李明霞 王占稳 翻译 徐道妙 校对
目的:旨在提供重型创伤性脑损伤(TBI)颅外并发症的病理生理学和治疗方面的最新进展。
最新发现：颅外并发症很常见且影响TBI预后。通过提高预防或逆转非神经系统并发症如肺炎、心力衰竭和肾衰等的能力，大部分患者的预后可能会得到显著改善。因此，及时识别和治疗全身并发症是监护TBI患者的基础。然而，颅外病理在预后评估中的作用往往被低估，因为大多数临床医生主要关注颅内的病变和损伤，而忽略了TBI导致的全身影响。
总结：关于TBI颅外并发症的病理生理学和治疗尚缺乏有力的依据。因此有必要进行进一步研究以便准确理解和管理TBI后机体的多系统反应。
关键词：心功能不全；肾功能衰竭；结局；呼吸衰竭；全身并发症；创伤性脑损伤
引言
创伤性脑损伤(TBI)是一个重要的公共卫生问题，其发病率为200/10万，具有高死亡率和发病率，并导致患者丧失劳动力。颅外病变包括呼吸、心脏、肾脏和肝脏损伤等，通常在多发性创伤时出现TBI后入院时发生，或是患者在ICU住院期间的全身并发症导致的结果。欧洲多中心协同TBI疗效研究(CENTER-TBI) 在TBI研究（一项欧洲大型多中心观察性队列研究）的最新数据显示，55% 入住ICU的TBI患者和28%入住普通病房的患者出现了严重的颅外损伤[简明损伤评分(AIS)≥ 3]，其中主要是胸部损伤。但由于临床医生主要关注颅内的病变和损伤，而忽略了TBI的全身影响，所以这些损伤虽然常见，但其在患者预后中的作用往往被低估。本综述旨在提供有关TBI后颅外并发症的病理生理学、早期发现和治疗的最新信息。
病理生理学
颅脑外伤是一种急性生物力学事件，其特征是随时间而发展的多种病理生理过程。TBI患者具有“多重病变”，其主要特征包括脑白质退化、神经元丢失、神经递质系统改变、蛋白质错误折叠和持续性神经炎症。随着时间的推移，对脑组织的直接机械损伤也会引起的继发性脑损伤，这是由于脑血管自身调节失调和血脑屏障破坏引起的。这些不同的过程会导致脑水肿、颅内压升高和脑灌注受损(图1)。
脑损伤后调节障碍可能会导致颅外器官功能障碍。儿茶酚胺风暴是TBI后影响免疫系统的一种常见现象。细胞因子网络、全身炎症反应综合征和免疫反应之间存在密切关系，而促炎因子(如IL-1)可以增加交感神经活动。体外研究表明，肾上腺素或去甲肾上腺素上调抗炎因子IL-10（IL-10是由内毒素诱导的人外周血单核细胞释放），但下调TNF-α。这一现象可能在TBI患者早期免疫抑制中发挥重要作用。
TBI的炎症反应包括脑局部细胞因子和趋化因子的产生、内皮细胞的激活、小胶质细胞的激活以及全身中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞向脑损伤部位的迁移。在实验性TBI中，小胶质细胞易被激活，并在损伤后至少1年内仍保持激活。此外，小胶质细胞从损伤部位扩散到远处脑区。神经病理学和炎症之间的密切关联已有记录。实验研究还表明，对炎症反应的特异性抑制可能会在损伤后早期保护受损组织，但在慢性的阶段会损害大脑。因此，治疗策略应旨在对炎症反应的调节而非抑制 (图2)。
呼吸和通气
缺氧是TBI后常见的继发性损伤。例如，来自IMPAT合作项目的数据表明，早期缺氧使预后不良的可能性增加了两倍。同时有缺氧和低血压的患者比单独缺氧/低血压的患者预后更差。最近，在一个大型的TBI队列中对这一观念进行了动态研究，观察继发性损伤的演变，以探索其在TBI早期阶段(包括院前环境)的影响。院前缺氧未得到解决与预后不良和死亡率之间显著相关。持续性缺氧(和低血压)通常与多发创伤患者伴发的颅外损伤有关。
气道保护旨在避免误吸和改善氧合。CENTER-TBI队列中气管插管发生率为34%，包括院前22%和院内13%。在年龄越小、AIS评分越高、GCS评分越低、瞳孔无反应的情况下气管插管的可能性越高。在16个国家45个中心之间存在显著差异，部分是由于创伤系统的特点所致。
ICU中呼吸衰竭是最常见的非神经系统并发症，与TBI后神经功能恶化和ICU住院时长(LOS)增加独立相关。急性低氧性呼吸衰竭的主要原因包括神经源性肺水肿、吸入性肺炎、下呼吸道感染、全身炎症反应/脓毒症合并急性窘迫综合征(ARDS)和呼吸机诱导性肺损伤。呼吸机相关性肺炎(VAP)是TBI入院的重症监护患者中的常见并发症，其发病率高达61%。最近的一篇meta分析显示VAP的发病率为36%。VAP可增加机械通气时间和ICU/医院的住院时长，但似乎不会增加死亡率。Steyerberget等人评估了CENTER-TBI中VAP的发生率。在962例机械通气时间>48h和ICU住院时长>72h的患者中，20.4%的患者在插管后平均5d的发生VAP。VAP的危险因素包括：年龄较小，酗酒和滥用药物，胸部创伤和预防性抗生素使用较少。然而，CENTER-TBI的数据也表明，VAP与死亡率增加或不良预后无关，而与ICU住院时长增加有关。
TBI后呼吸系统并发症的处理具有挑战性的。脑创伤基金会指南建议TBI患者应避免出现缺氧和脑低灌注。然而，尚未提出二氧化碳(CO2)或呼吸机管理和策略的具体目标。CO2合理治疗范围被认为是PaCO2在35-45 mmHg，或ETCO2在30-35 mmHg。然而，这可能取决于患者颅内压和发病前的肺部情况，如是否患有慢性阻塞性肺疾病。
建议在无论有无ARDS的患者中使用低潮气量(Vt)和呼气末正压(PEEP)的肺保护性通气。然而，关于肺保护性通气的主要试验没有包括急性脑损伤患者，因为安全性考虑高二氧化碳和/或PEEP会播散至脑室并导致颅内压增加或脑血流量减低。因此，高潮气量通常应用于脑损伤患者，尽管强有力的临床证据表明，高潮气量机械通气会增加ICP。部分(但非全部)研究发现，高潮气量是急性脑损伤患者发生ARDS的危险因素。最近的PReVENT试验表明，在机械通气的非ARDS患者中，严格的低通气策略与中等通气策略(8-10ml/PBW)的效果相似。肺相关结局（如无呼吸机天数）和不良事件的发生（如ARDS、肺炎或严重肺不张）在低潮气量组和中等潮气量组中是相似的。但在低潮气量组，高碳酸血症、酸中毒和谵妄的发生率较高。这表明，在非ARDS患者中，更大的潮气量策略可能更合适。
PEEP的增加对ICP的影响是复杂的，其取决于许多因素，包括颅内和胸廓顺应性、脑自动调节状态、血管内容量状态、通气对心输出量、动脉压、PaO2和PaCO2的影响。正如Masciaet等人证明，当PEEP与肺泡复张增加相关时(如ARDS)，与ICP无关。然而，当PEEP导致肺泡过度膨胀，PaCO2水平升高时，ICP也升高。推荐TBI患者使用最低PEEP水平(通常为5-8cmH2O)以维持充足氧合和防止呼气末肺泡塌陷。高达15cmH2O的高水平PEEP可用于顽固性低氧血症和严重ARDS的患者。
心脏功能
重型TBI患者的脑-心交互作用是血流动力学、电生理和心肌功能障碍的重要因素这一观点得到了广泛认同。血流动力学不稳定、心电图改变、心内膜下缺血、心肌功能障碍、传导异常、自主神经功能障碍是最常见的临床特征。此外，TBI导致的心功能不全可能会增加发病率和死亡率。TBI后心功能不全在不同研究中其发生率在0-50%之间不等。这种差异可能与研究设计、样本量、心功能障碍的定义以及评估左室收缩功能的方法的异质性有关。
低血压是一种常见的继发性损伤。低血压通常定义为：SBP低于90 mmHg，尽管院前损伤监护研究的早期结果表明，该定义可能过于简单化，可能存在患者个体性和患者特异性的相关阈值。在IMPACT队列中，低血压与不良预后密切相关。当持续低血压时，低血压是与死亡率相关的更重要参数之一。Volpiet等人在一项包括967名TBI患者的单中心回顾性观察性研究中，在控制了年龄、性别、GCS、计算机断层扫描结果(Marshall评分)、蛛网膜下腔出血和任何颅外病变等变量后，低血压（特别是持续低血压）随时间的演变与不良预后相关。因此国际指南强调，血压正常化是重型TBI的一个重要治疗目标。
液体负平衡对TBI预后有不利影响。此外，过度补液（如高容量血症）也可能会预后不良，部分是由于加重了肺功能。因此液体疗法对病人治疗至关重要。通常液体平衡是有针对性的。理想情况下，液体管理和血管活性药物的选择应根据心功能选择。推荐使用连续心电图、心脏生物标志物和床旁即时超声心动图。液体的选择仍存在争议：首选等渗晶体，而应避免使用低渗晶体溶液（如林格氏乳酸盐），以减少液体进入受损脑组织。不推荐胶体为首选，使用胶体似乎没有益处。实际上在一项比较白蛋白和盐水给药的随机对照试验SAFE中对TBI患者的分析显示，接受白蛋白治疗的患者死亡率增加。推测死亡率的增加与颅内压的增高有关，这可能是由于白蛋白(4%)的相对低渗性和可能通过受损的血脑屏障渗出所致。
分析成人TBI患者血管加压素使用情况的随机临床试验和观察性研究的质量非常低。因此，血管加压素的选择、剂量和给药时机仍有待阐明。此外，疗效可能取决于血脑屏障的完整性。去甲肾上腺素似乎是最可推算的升压药，其对脑血管阻力几乎没有影响，而多巴胺的使用可能与脑水肿有关，关于苯肾上腺素和肾上腺素在TBI中的作用于脑的数据有限。因为输液速度过快或如果左室功能已经受损，血管加压素可能会使心脏后负荷激增，因此应该评估心脏功能。
肾脏
据报告创伤致急性肾损伤的发病率很高，在0.098%-17.3%之间。Harroiset等人最近对从多中心创伤登记处收集的前瞻性数据进行了回顾性分析，其中包括3111名患者，其中13%观察到AKI。AKI起病早(入院后5天内96%)且与死亡率独立相关。创伤和出血的严重程度使AKI的风险增加了几倍。与AKI相关的其他因素包括：低血压、心率、血乳酸水平和横纹肌溶解。特别是失血性休克使AKI的风险几乎增加一倍。在TBI中，AKI更多见于男性、重度的TBI患者而非中度TBI。此外，低温治疗增加了AKI风险，这可能是因为低温诱导血管收缩使肾血流量减少。另一方面，通过脑血管压力反应性指数(PRx)评估脑自我调节功能的保留，其与肾脏清除率的增加和TBI预后的改善相关。
创伤AKI相关的危险因素多发生在院前阶段或患者病程早期。因此，可以对这些高危患者进行AKI预防性治疗。尽管有令人信服的动物实验证据，来自EPO-TBI研究的数据表明，EPO并不能预防TBI后AKI。建议适当补充足够液体、预防低血压、避免使用造影剂和肾毒性药物可以保护肾功能。肾脏替代疗法(RRT)在治疗肾衰竭患者中发挥着重要作用。RRT可通过纠正氮质血症来改善脑病。然而，血尿素氮迅速下降可能会加重或引发脑水肿。间歇性血透更有可能出现这种情况，而持续性RRT似乎更安全，心血管稳定性更好，对ICP的影响更小。尽管有研究表明，在尿量低于500ml/天之前，早期RRT更可取，但是TBI后AKI患者的最佳RRT时机尚不清楚。RRT是否改变预后尚不清楚，因为部分(但非所有)研究表明RRT与TBI后死亡率有关。另一方面，无论GCS如何，AKI都会使死亡风险增加数倍。
目前尚缺乏对肝脏并发TBI的发生率和预后影响的详细研究。然而，有肝硬化或肝功能不全的病史会使TBI的预后不良。特别是，合并肝硬化的TBI患者有更多的机械通气天数，更多的并发症，更大的再出血风险和两倍的死亡风险。根据Child-Pugh评分和终末期肝病模型评分系统，其并发症、再出血和死亡的风险均逐步增加。这些风险在接受简单手术（如慢性硬膜下血肿进钻孔治疗）的患者中也会增加。
正常肝脏在脂质合成中起主要作用，而脂质合成用于大脑功能和修复。TBI后，肝脏中的葡萄糖代谢以及胰岛素和生长激素(GH)的信号蛋白发生改变。反过来，这会影响脂质的合成。TBI诱导的肝损伤和肝细胞功能障碍与代谢紊乱、肝转录因子减少、机体免疫功能受损、蛋白质合成和活化凝血因子的清除有关。在某种程度上，这些变化也是由下丘脑-垂体轴的改变所介导的。例如，胆汁酸受体和转运体在TBI后数小时内发生改变，这种改变与下丘脑-胆汁酸转运体表达神经元的改变有关。治疗包括液体复苏(血容量正常)、纠正凝血障碍(如维生素K，rFVIIa)、去氨加压素、新鲜冷冻血浆和血小板，当肝功能因为扑热氨酚/扑热息痛等药物而恶化时使用N-乙酰半胱氨酸。如果适当容量复苏后，低血压仍存在，可能需要加用血管活性药物。当颅内压升高时，高渗盐水可能比甘露醇更可取，类固醇似乎没有作用。肝功能障碍本身可导致脑病或颅内压升高， 氨在其病理过程中起着至关重要的作用。在一些患者中，低温诱导治疗可能有用。肝功能障碍相关的凝血功能障碍可能限制ICP监测仪的使用，尽管有促进这一点的方案可用。相反，必要时进行连续脑电图或计算视神经鞘直径可能会有所帮助。持续RRT、血浆置换和体外白蛋白透析技术等治疗策略仍处于实验阶段。
下丘脑-垂体-肾上腺轴
TBI后常出现下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍。TBI后垂体功能障碍的潜在病理生理机制仍有待阐明，提出的机制包括对下丘脑或脑垂体的直接损伤、血管损伤和自身免疫反应。危险因素包括更严重的TBI、低血压、缺氧、颅内压增高、更长的ICU住院时长和药物作用，短期和长期预后都会受到不利影响。1/3的重型TBI患者可能会出现早期垂体功能减退，在部分患者中它会恢复，但在15%-20%的患者中慢性垂体功能障碍可能会持续存在。慢性垂体功能减退症常被忽视，部分原因是其非特异性的症状，对如何最好地筛查这种疾病仍缺乏共识。然而，这些患者经常出现疲劳、抑郁和认知改变等影响其生活质量的症状。性腺机能减退和生长激素缺乏是这方面最常见的缺陷。GH替代治疗可以观察到大脑结构的变化。
在急性期，垂体后叶功能障碍会导致抗利尿激素(ADH)分泌的改变。需考虑如下情况，首先，抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)会导致水潴留，伴有低渗血、高渗尿和典型的全血性低钠血症。治疗方案包括限液、高渗盐水输注和氢化可的松/氟可的松。最近研发的抗利尿激素受体2（VPR2）拮抗剂类药物是一种前景较好的治疗方法，但需对TBI患者进行更多的研究。其次，中枢性尿崩症(CDI)与损伤严重程度和颅内压升高有关。CDI与垂体后叶ADH分泌受损和尿液不能浓缩有关，从而导致多尿、血流动力学不稳定和严重的高钠血症。通常在创伤后的几天内即可明确诊断，包括：低渗性多尿、脱水和高钠血症。尿崩症与高死亡率有关(尿崩症可能是损伤严重和预后不良的征象)。这需要仔细监测液体平衡和激素替代疗法。第三，脑性耗盐综合征是TBI中常见的钠代谢紊乱，与SIADH相反，它表现为低血容量低钠血症。在大多数患者中生理盐水大量输注治疗的效果更好。
多达1/3的重型TBI患者在急性期可能会出现垂体前叶功能障碍。最常见的缺乏是生长激素，其次是促性腺激素、皮质醇和甲状腺分泌的激素。大多数患者可自然康复，在TBI急性期，应考虑皮质醇评估，因为未发现的皮质醇缺乏症可能会危及生命。在这类患者中激素补充的益处有待评估。然而，继发性肾上腺功能减退症、甲状腺功能减退症和中枢性尿崩症应及时治疗，但疾病初期可观察到生长激素和促性腺激素的缺乏。
感染
ICU中至少有1/3 TBI患者发生感染，尽管一些研究表明包括脓毒症在内的发病率可能更高。感染也是初次住院出院后再次住院的常见原因。大多数感染(50%-60%)发生在下呼吸道，这包括早发性呼吸机相关性肺炎(EOVAP)和医院获得性肺炎(HAP)。EOVAP和HAP的危险因素包括更严重的TBI、低体温、严重的胸部损伤和误吸等。肺炎会对大脑新陈代谢和预后产生不良的影响，并增加了气管切开可能性和ICU住院时长。在5-15%TBI患者中发生颅内感染或手术部位感染，危险因素包括两次以上的颅脑手术、脑脊液(CSF)渗漏、并发其他感染（如呼吸机相关性肺炎(VAP)或尿路感染）以及脑室造口术或腰椎引流术。预防性抗生素在预防脑脊液漏感染时作用有限。部分(但非全部)研究表明，任何类型的感染都会恶化结局。然而，感染会增加LOS和医院资源利用率。因此，预防感染是TBI重症监护的一个重要方面，其成本效益高但可能改善部分TBI患者的远期预后。
凝血
TBI后常见凝血功能障碍 (10-90%)。然而TBI后凝血功能障碍的真实发生率很难确定，因为凝血功能障碍的定义或诊断在不同的研究中不尽相同，这可能与损伤介导的局部组织因子释放有关。凝血障碍的危险因素包括：更严重的TBI、脑水肿、穿透性颅脑损伤和低灌注，其患者预后更差。因此，所有ICU的TBI患者都应进行常规凝血功能的检查。
结论
颅外并发症在TBI后常见 (图3)，其对患者的预后可能有不利影响。实际上在创伤中，器官衰竭是继出血和脑损伤之后的第三大死亡原因。目前对于TBI患者颅外病变的最佳治疗手段仍缺乏指南和统一共识。相反，治疗在很大程度上是基于对患者病理生理学的理解，以及在一般重症监护中如何管理这些疾病。仍需进一步研究以更好地明确病理生理学目标、了解机体对TBI的反应和探索TBI后颅外并发症的最佳治疗手段。
中南大学湘雅医院
重症医学科
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