明宪宗成化十年（1474年）出生在开封府仪封县（今河南省兰考县仪封乡）。
成化二十三年（1487年）补邑庠生。
明孝宗弘治八年（1495年）乡试中举。
弘治九年（1496），会试不第，回潞州展墓，居于城内胜园，会族姓诸亲己，聚友讲学，其居所称子衡读书处，一年后始还。
弘治十五年（1502年）中进士及第，被选入翰林院，为庶吉士。
弘治十七年（1504年）任兵部给事中，以丁忧去职。
明武宗正德元年（1506)，丧服期满回京，因得罪太监刘瑾，谪亳州判官，移调高淳知县。
正德四年（1509年）召回都察院，授御史，上书言兵事，其建议多被武宗采纳。任巡盐御使巡盐山东，巡监山东时，严惩了多名贪官、恶霸。
正德五年（1510年）巡按陕西，查抄刘瑾奸党曹雄家产，将庄田分给无地贫民承种。惩治太监寥堂。
正德六年（1511年）巡按山西，上疏提出对“筹策绝人，胆略出众”的下层人士予以提拔。
正德七年（1512年）巡视陕西各州县，清查“淹禁狱囚”事，查处司法官员在受理案件之后，对嫌疑人长期监禁而不判决，或已判决而不执行等贪赃枉法、以权谋私行为。（见葛荣晋《王廷相年谱》）
正德十二年（1517年）任四川按察司提学佥事，发布《督学四川条约》。
正德十四年（1519年）山东提学副使，提督学校，继续提倡文教。
正德十六年（1521年）任山东省按察司提学副使。
明世宗嘉靖二年（1523年）任湖广按察使。
嘉靖三年（1524年）春，任山东布政司右布政使。当年夏天，因母亲去世丁忧，归乡守制。
嘉靖六年（1527年）守孝结束，升任四川巡抚右副都御史，讨平芒部叛酋沙保。不久，召入都察院管理事务。
嘉靖七年（1528年）正月，任兵部右侍郎。十二月，任兵部左侍郎，提议推行“义仓之法”。
嘉靖九年（1530年）任南京兵部尚书，参赞机务。因进贡快船建言：以酌货物轻重定船数，改宣德以后传旨决定船数的办法。入为左都御史，疏言南京守备权太重，不应该令魏国公一人担任。被采纳。
嘉靖十二年（1533年）任都察院左都御史，呈《遵宪纲考察御史疏》，规定御史九项职责并颁行全国，遂使台政改观，朝野肃然。
嘉靖十三年（1534年）升兵部尚书，提督团营，仍理都察院事务。呈《请议南京外守备军权疏》，遂解除徐鹏举兵权。
嘉靖十五年（1536年）加太子少保。针对“团营废坠，兵制侵驰”之弊，呈《修养团营事宜疏》，提出改革措施。
嘉靖十八年（1539年）又加太子太保，其间，多次充任殿试读卷官。呈《天变自陈疏》，揭严嵩、张瓒等人专权误国之举和“奔竞之风”。
嘉靖十九年（1540年）明世宗沉迷方术，怠懈朝政，令太子监国，满朝惟廷相冒死相谏，使世宗收回成命。
嘉靖二十年（1541年）三月，兼任殿试读卷官。同年九月，郭勋案牵连，被免官还乡，著《归田稿》。
嘉靖二十三年（1544年）病逝，享年七十，葬于仪封城东二里许（即今仪封乡老君营村南），谥号“肃敏”。
