随着免疫抑制剂治疗进入2.0时代,越来越多的肿瘤患者寄希望于PD-1/PD-L1抑制剂。究竟哪些患者可以受益于免疫检查点抑制剂,同时什么样的患者可能对检查点免疫抑制治疗无效,从而避免不必要的毒性?
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PDL1表达率
T淋巴细胞的PD1和肿瘤细胞的PDL1结合是导致肿瘤细胞逃脱机体免疫清除的恶性开端,因此打断二者的结合成就了目前免疫检查点治疗的理论基础。实际的临床试验也直接证实了PDL1的预测价值(见图1),PDL1也成为唯一获得FDA批准的预测指标。
图1.非小细胞肺癌中PD-L1表达与ORR的关系
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肿瘤突变负荷(TMB)
随着NGS的发展,从基因层面指导临床治疗成为精准治疗的重要核心理念。机理也很简单:肿瘤基因突变越多,即TMB值越高,突变基因指导合成的异型蛋白就会越多,由此被机体免疫细胞识别的概率自然会增加,也引发了后续的免疫逃逸导致的肿瘤耐药及免疫治疗的潜在可能。下图中各癌种TMB数值与免疫有效率的散点图展现出明确的正相关属性。
图2:27个癌种中肿瘤突变负荷TMB与PD1/PDL1单抗治疗疗效相关性
而目前TMB检测存在的一个现实问题就是如何科学地进行从全基因组到NGS大panel的转化。TMB是指全外显子中排除同义突变外的体系突变的总数量,而WES的庞大检测量无论技术还是费用都无法在临床应用中普及,因而后续延伸出采用大panel取代WES的现象,例如illumina平台FoundationOne包含315基因配对的检测panel就达到很好的一致性而成功取代。
图3:FoundationOne panel与WES TMB测算结果的相关性分析
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基于血液指标的LIPI评分系统
LIPI肺癌免疫评分系统最早在2017年的ASCO被提出,研究者通过回顾性分析接受免疫治疗肺癌患者前30天内的血液中各指标对免疫总生存时间的潜在预测价值,发现dNLR值>3及LDH值高于正常值是免疫治疗OS的独立预后因素。LDH是在生化肝肾功中常见一个指标,往往能反应机体内的肿瘤负荷及炎症情况。dNLR在这里代表了中性粒的比值,即中性粒细胞数/(白细胞数-中性粒细胞数),是反映机体炎症情况的指标。LIPI评分系统基于这两个指标进行定义划分,分为高、中、低三档,三档定义如下:
高=dNLR<3及LDH<ULN
中= dNLR>3或LDH>ULN
低= dNLR>3及LDH>ULN
最终,他们对441例肺癌患者生存分析显示,不同LIPI评分档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都展现出明确的阶梯效应,预测价值明显。OS方面,高中低档分别为16.5个月:10个月:4.8个月(P<0.001);PFS方面,三组分别为:6.3个月:3.7个月:2.0个月(P<0.001)。而反向验证即采用LIPI系统去分析接受化疗的肺癌患者则呈现出阴性的结果,也再次证明了基于dNLR和LDH的LIPI评分系统是预测肺癌免疫治疗的良好预测指标,小图奉上。
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