随着免疫抑制剂治疗进入2.0时代，越来越多的肿瘤患者寄希望于PD-1/PD-L1抑制剂。究竟哪些患者可以受益于免疫检查点抑制剂，同时什么样的患者可能对检查点免疫抑制治疗无效，从而避免不必要的毒性？
1
PDL1表达率
T淋巴细胞的PD1和肿瘤细胞的PDL1结合是导致肿瘤细胞逃脱机体免疫清除的恶性开端，因此打断二者的结合成就了目前免疫检查点治疗的理论基础。实际的临床试验也直接证实了PDL1的预测价值（见图1），PDL1也成为唯一获得FDA批准的预测指标。
图1.非小细胞肺癌中PD-L1表达与ORR的关系
2
肿瘤突变负荷（TMB）
随着NGS的发展，从基因层面指导临床治疗成为精准治疗的重要核心理念。机理也很简单：肿瘤基因突变越多，即TMB值越高，突变基因指导合成的异型蛋白就会越多，由此被机体免疫细胞识别的概率自然会增加，也引发了后续的免疫逃逸导致的肿瘤耐药及免疫治疗的潜在可能。下图中各癌种TMB数值与免疫有效率的散点图展现出明确的正相关属性。
图2：27个癌种中肿瘤突变负荷TMB与PD1/PDL1单抗治疗疗效相关性
而目前TMB检测存在的一个现实问题就是如何科学地进行从全基因组到NGS大panel的转化。TMB是指全外显子中排除同义突变外的体系突变的总数量，而WES的庞大检测量无论技术还是费用都无法在临床应用中普及，因而后续延伸出采用大panel取代WES的现象，例如illumina平台FoundationOne包含315基因配对的检测panel就达到很好的一致性而成功取代。
图3：FoundationOne panel与WES TMB测算结果的相关性分析
3
基于血液指标的LIPI评分系统
LIPI肺癌免疫评分系统最早在2017年的ASCO被提出，研究者通过回顾性分析接受免疫治疗肺癌患者前30天内的血液中各指标对免疫总生存时间的潜在预测价值，发现dNLR值＞3及LDH值高于正常值是免疫治疗OS的独立预后因素。LDH是在生化肝肾功中常见一个指标，往往能反应机体内的肿瘤负荷及炎症情况。dNLR在这里代表了中性粒的比值，即中性粒细胞数/（白细胞数-中性粒细胞数），是反映机体炎症情况的指标。LIPI评分系统基于这两个指标进行定义划分，分为高、中、低三档，三档定义如下：
高=dNLR＜3及LDH＜ULN
中= dNLR＞3或LDH＞ULN
低= dNLR＞3及LDH＞ULN
最终，他们对441例肺癌患者生存分析显示，不同LIPI评分档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都展现出明确的阶梯效应，预测价值明显。OS方面，高中低档分别为16.5个月：10个月：4.8个月（P＜0.001）；PFS方面，三组分别为：6.3个月：3.7个月：2.0个月（P＜0.001）。而反向验证即采用LIPI系统去分析接受化疗的肺癌患者则呈现出阴性的结果，也再次证明了基于dNLR和LDH的LIPI评分系统是预测肺癌免疫治疗的良好预测指标，小图奉上。
联系客服
