急性ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗后微血管功能障碍再认识
Coronary Microvascular Dysfunction in Patients with Acute ST Segment Elevation Myocardial Infarction After Primary Percutaneous Coronary Intervention
作者单位：100730 北心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院
通信作者：张慧平，电子信箱：huipingzhang73@163.com
文章来源
李明,张慧平.急性ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗后微血管功能障碍再认识.心血管病学进展,2023,44(03):5-9.
DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.03.000
【摘要】直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）是急性ST段抬高心肌梗死的首选再灌注治疗策略。研究表明，急性ST段抬高心肌梗死患者在行PPCI后可能会出现冠状动脉微血管功能障碍，导致冠状动脉慢血流或无复流，与不良预后相关。现对急性ST段抬高心肌梗死患者接受PPCI后发生冠状动脉微血管功能障碍的病理生理机制、微血管功能状态评估及治疗策略进行综述。
【关键词】 冠状动脉；急性ST段抬高心肌梗死；直接经皮冠状动脉介入治疗；微血管功能障碍
【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.03.000
直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention, PPCI）是急性ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者的主要再灌注手段，90%以上的患者通过PPCI能恢复心外膜梗死相关动脉（infarct-related artery, IRA）的灌注[1]。但IRA恢复前向血流后，有30%～50%的STEMI患者PPCI后在IRA的供血区域会出现冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMVD），有1%～3%的患者在冠状动脉造影时表现为慢血流或无复流，可导致主要不良心血管事件的发生率明显增加[2,3]。CMVD的病理生理机制复杂且存在个体差异，目前仍存在争议，多数研究认为再灌注本身带来的损伤是导致CMVD的重要原因之一。尽管之前的研究作出了许多努力，但在临床实践中仍缺乏CMVD的统一诊断标准及有效的防治措施。认识STEMI患者PPCI后CMVD发生的机制，并评估其冠状动脉的微血管功能，有助于选择针对性的治疗策略，改善其预后。现就CMVD的机制、评估方法及治疗策略做一综述。
1 从STEMI患者PPCI后慢血流或无复流到CMVD
开展急诊介入治疗的早期阶段就有人观察到，STEMI患者PPCI后可能会出现慢血流或无复流，即开通IRA后残余狭窄＜25%，不伴血栓、夹层或痉挛等，前向血流低于心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）血流3级[4]。后来发现，再灌注治疗后慢血流或无复流不仅出现在梗死心肌的核心区域，还会逐渐累及梗死核心外的缺血心肌[5]。与PPCI后冠状动脉正常血流的患者相比，慢血流或无复流患者的住院死亡率增加，再梗死、心源性休克和心力衰竭等主要不良心血管事件的发生均明显增加[1,5]。在一项纳入2 017例STEMI患者的研究中发现，PPCI后出现慢血流或无复流的患者4年死亡率较正常血流患者明显升高（30.2% vs 18.3%，P＜0.001）[6]。
实际上，慢血流或无复流仅是一种影像学表现，间接反映了心肌存在持续和严重的缺血，但这一概念不能反映更多的病理生理内涵，如微血管阻塞、微血管损伤和心肌内出血等。目前多用“CMVD”这一名称涵盖STEMI患者PPCI后发生的再灌注损伤及一系列病理生理改变。根据CMVD发生机制的不同，可分为不可逆的微血管结构破坏和可逆性微血管功能障碍。临床防治重点在于减少不可逆性损伤，逆转可逆性功能障碍。
2 STEMI患者PPCI后CMVD的病理生理机制
2.1 远端微血管阻塞
远端微血管阻塞（microvascular obstruction,MVO）最初被认为是CMVD的主要原因，PPCI过程中可能会引起动脉粥样硬化斑块或附壁血栓脱落，跟随再通的血流到达冠状动脉微血管远端阻塞管腔，形成局部微梗死灶[7]。微血栓的成分包括血小板、纤维蛋白以及粥样斑块碎片，这些微血栓阻碍冠状动脉再灌注血流，与心肌微梗死灶的形成直接相关[7,8]。研究发现，存在斑块侵蚀比发生斑块破裂更容易出现MVO[9]，这提示针对斑块侵蚀的治疗可能会有益。MVO通过阻碍心肌灌注和诱导炎症介质释放，加重局部炎症反应，导致心肌细胞缺血及坏死，曾被认为是CMVD的直接原因。但有研究[10]表明，当阻塞50%以上的心肌微血管时，整体心肌灌注才会显著下降，由MVO所致的坏死心肌细胞通常少于5%，这样少量的心肌细胞坏死尚不足以影响心肌收缩功能。
2.2 缺血再灌注损伤
缺血再灌注损伤是导致CMVD的重要原因，而缺血时间是影响心肌梗死面积大小的关键因素。在动物模型中，冠状动脉微血管损伤随缺血时间的延长而逐渐加重[9]。随着缺血时间延长，心肌内产生大量炎性介质和生物活性物质的积累阻碍腺苷三磷酸的合成，随后细胞膜和肌质网的离子泵丧失功能，引起细胞内钙超载和细胞内外渗透压失衡，最终导致细胞肿胀及坏死[5]。除引起细胞坏死和管腔阻塞，缺血再灌注会继发心肌内出血、血管痉挛和氧化应激等多种病理生理改变[11]。缺血再灌注损伤动物模型的超微结构包括：广泛的血管内皮肿胀、细胞内胞饮囊泡消失、血管内皮基底层的断裂和内皮突起形成等，这些微观改变均会影响微血管的功能[1]。
目前认为心肌内出血是再灌注损伤的严重表现，代表不可逆的微血管损伤，其形成与微血管的通透性增加有关。在缺氧状态下，血管内皮细胞及细胞间连接受损，内皮屏障的完整性被破坏，血管通透性增加，再灌注治疗后血流恢复使微血管内的流体静水压骤然升高，红细胞随之渗漏入细胞间质中，同时凝血因子大量消耗也会加重心肌内出血[12,13]。在急性期时，外渗的红细胞聚集在心肌间质，压迫毛细血管床；其后会出现巨噬细胞聚集，产生活性氧自由基，促进炎症反应和心肌纤维化，进一步影响微血管功能[14]。
缺血再灌注后无氧代谢产物蓄积使细胞外间质渗透压升高，同时细胞内钙超载导致内皮细胞过度收缩和内皮间隙扩大，这些因素均加重了心肌细胞和间质水肿[15]。此外，Garcia等[16]研究表明，心肌损伤后血管内皮生长因子-A表达增加，会激活类固醇受体共激活因子信号通路，从而破坏内皮细胞间连接，加重间质水肿。缺血再灌注还会刺激线粒体产生氧自由基，使线粒体膜通透性转换孔开放，引发线粒体肿胀和细胞破裂[9]。
缺血再灌注后，斑块碎片和血小板聚合物释放5-羟色胺和血栓素A2等缩血管物质，诱发血管痉挛[15,17]。周细胞是位于微血管系统内皮细胞基底膜侧的一种血管壁细胞，O'Farrell 等[18]发现缺血可引起心肌内周细胞主动收缩，加重微血管痉挛，使微血管灌注减少。另有研究显示，在冠状动脉灌注压降低时，G蛋白耦联受体39介导的周细胞收缩会促使毛细血管收缩[19]，缺血再灌注后氧化应激会降低一氧化氮的生物利用率，加重CMVD[9]。
2.3 循环血细胞聚集及血小板活化
血细胞聚集和血小板活化对CMVD的出现具有重要作用。中性粒细胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)是由活化的中性粒细胞胞核释放解聚的染色质和胞质中的抗菌蛋白共同形成的一种网状结构[20,21]。在动物模型中观察到再灌注后白细胞与微血管内皮快速黏附[4]，大量红细胞、白细胞与血小板在NETs形成聚合体直接阻碍微血管血流，并释放促炎症因子加重内皮细胞损伤[20]。中性粒细胞还释放氧自由基和蛋白水解酶，加重细胞损伤[22]。
活化的血小板除了在微血管腔内聚集形成微血栓阻碍血流外，还会释放微泡和凋亡小体，促使炎症细胞向再灌注区域浸润，加剧再灌注心肌局部的炎症反应[17]。Shavadia等[23]的研究发现，PPCI术前血小板活化蛋白水平升高提示术后发生微循环灌注受损风险增加，血小板活化蛋白主要包括P选择素、血管源性血友病因子和血小板源性生长因子A。有研究[24]发现，平均血小板体积和淋巴细胞计数比值高（≥4.87）的STEMI患者PPCI后CMVD的发生和短期死亡风险增加。
2.4 炎症反应
前已述及炎症反应对STEMI患者PPCI后CMVD发生的影响。实际上，炎症反应贯穿于缺血再灌注过程的始终，缺血坏死心肌可直接引发强烈的炎症反应，C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等多种炎症介质及激活的补体系统均参与其中[10,25]。炎症反应的目的是清除坏死细胞碎片，但过强的炎症反应却导致了心肌细胞和间质严重水肿，使微血管功能进一步恶化[26]。有研究[12]表明，PPCI后发生CMVD的患者血中C反应蛋白和中性粒细胞计数均有不同程度升高。炎症反应对微血管功能的不利影响可能是血栓抽吸或远端保护等机械除栓装置效果不佳的原因之一。检测炎症指标能反映血运重建后微循环的恢复状况，对术后抗炎治疗策略的选择也有一定的指导意义。
2.5 既存的微血管功能障碍及个体差异
具有心血管危险因素的患者多有内皮细胞功能紊乱和血管反应减弱，并有血栓易形成的倾向，是CMVD的高风险人群[9]。研究发现，高龄、高血压、糖尿病和血脂代谢异常等因素均可引起微血管的结构和功能改变，使冠状动脉血流储备受损[5]，原因可能与一氧化氮的生成和利用障碍以及氧自由基生成增加等因素有关[1]。此外，这类患者的微血管结构和密度存在个体差异，对CMVD的易感性也不同，可能和某些特定的基因变异有关。如血管内皮生长因子-A和CDKN2B-AS1基因变异已被证实与CMVD的发生有关，肌球蛋白重链15、血管内皮生长因子-A和胞外5-核苷酸酶与性别连锁的等位基因变异可能与男性患CMVD的风险增加有关[9]。术前既存的微血管功能障碍及个体差异不易被发现，在CMVD的防治中值得关注。
3 STEMI患者PPCI后的微血管功能评估
目前评估微血管功能的方法分为侵入性和非侵入性两类[1]。侵入性方法又分为血管造影和非血管造影。血管造影的方法有：TIMI血流分级、校正TIMI帧数和心肌显影密度分级等；非血管造影的方法有：冠状动脉血流储备、微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance,IMR）、最大充血微循环阻力和阻力储备率等。非侵入性方法则主要依靠心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance,CMR）或心脏超声检查来进行评估。
TIMI血流分级、校正TIMI帧数和心肌显影密度分级作为半定量指标，在临床上无法准确地反映冠状动脉微血管功能状况，但其操作便捷，目前仍是最常用的评价方法。IMR、最大充血微循环阻力和阻力储备率借助特殊设备，通过测量冠状动脉内的血流速度和压力来定量评估微血管功能，是判断微血管功能更准确的指标。尤其是IMR≥25被认为是诊断微血管功能障碍的“金标准”[27]，基于此衍生出无需借助压力导丝的测量方法，即基于流体力学测量的IMR，具有与IMR相似的临床预测价值。CMR是评估和诊断CMVD的经典方法，具有无创和可重复的特点，是现有评估微血管功能最敏感的方法。
4 STEMI患者PPCI后CMVD的防治策略
根据干预时期的不同，CMVD的防治措施分为PPCI前、PPCI中和PPCI后三个阶段。
4.1 PPCI前的CMVD防治
血小板聚集抑制剂血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能抑制血小板聚集，降低MVO的发生，同时减少血管活性物质和炎症因子的释放，改善微血管功能[17]。有研究表明，术前给予阿昔单抗有助于减少CMVD的范围[9]，冠状动脉内应用替罗非班能降低患者PPCI后的IMR值[28]。冠状动脉内联合应用替罗非班和钙通道阻滞剂、腺苷、硝普钠等，能有效地改善患者PPCI后的冠状动脉血流量[29]。有研究[26]还发现PPCI后，正在服用他汀类药物的STEMI患者比未服用的患者CMVD的发生率要低，术前应用大剂量他汀类药物可能有助于微血管功能的改善。
心肌梗死动物实验模型研究[9,26]发现，再灌注治疗前静脉注射美托洛尔，可抑制梗死急性期的炎症反应以及中性粒细胞和血小板的聚集，有利于减少梗死心肌范围，预防CMVD的发生。此外，在敲除周细胞相关G蛋白耦联受体39基因和应用G蛋白耦联受体39特异性拮抗剂治疗后的动物模型中，慢血流或无复流发生率降低和心肌梗死面积缩小，这为CMVD的治疗提供了新方向[19]。
4.2 PPCI中的CMVD防治
血栓抽吸术能降低血栓负荷，减少PPCI中远端栓塞的发生，是一种简单及快速的辅助治疗手段，手动血栓抽吸是常用的手段[18]。但Meier等[30]发现，在接受PPCI的STEMI患者中，行手动血栓抽吸治疗患者的CMVD发生率较行非手动血栓抽吸治疗患者明显增加。血栓抽吸在临床研究的证据尚不充分，因此目前不推荐对STEMI患者常规进行血栓抽吸，主要用于血栓负荷高的患者[5]。
延迟支架植入术目前仍存在争议。既往研究发现[31]，对比即刻支架植入，延迟支架植入患者CMVD的发生率要更低，但DANAMI-3-DEFER研究[32]的结果表明，延迟支架植入术并未缩小梗死心肌的范围或降低CMVD的发生率。对特定的患者进行延迟支架植入也许是合理的，尤其对于血栓负荷重以及弥漫性病变和慢血流患者[33]。在IRA的远端置入机械保护装置以捕获斑块和血栓碎片能预防MVO，降低CMVD的发生，但临床研究尚未证实其临床获益，此类装置在PPCI中的使用价值有待进一步明确[5,7]。
压力控制的间歇性冠状窦阻塞利用球囊在冠状窦附近周期性地充气和放气，间断地增加冠状窦口压力，能促使血液在缺血心肌区域内再分配，促进微循环中的微栓塞物质以及其他有害物质的洗脱，还能诱导内皮细胞释放血管生长因子，加快侧支循环的形成以改善微循环灌注[34]。
此外，在PPCI中也可应用硝酸甘油、尼可地尔和维拉帕米等药物，能解除血管痉挛，改善心肌灌注，但这类药物对改善STEMI患者微血管功能的效果尚存在争议[5]。腺苷通过刺激血管上的A2受体直接扩张冠状动脉，还有对抗炎症、抑制血小板聚集、抗细胞凋亡和促进血管生成的作用[26]。在REOPEN-AMI试验[35]中，与安慰剂相比，冠状动脉内给予大剂量腺苷可降低患者CMVD的发生，术后1年主要不良心血管事件发生率下降18%。
4.3 PPCI后的CMVD防治
PPCI后继续静脉给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有助于改善冠状动脉微血管功能，但给药时间存在个体差异，部分人群延长给药时间可能有助于术后CMVD的改善[9]。白细胞介素-6受体拮抗剂——托珠单抗能减轻PPCI术中的炎症反应，改善患者的微血管功能，有望成为CMVD的一个治疗靶点，而其他的抗炎治疗并未取得预期效果[36]。脱氧核糖核酸酶I能水解NETs的染色质骨架，减轻NETs造成的管腔阻塞和炎症反应。有研究[20]证实，脱氧核糖核酸酶I联合重组组织型纤溶酶原激活剂治疗CMVD患者，能改善左心室重塑。
5 总结
在STEMI患者的PPCI再灌注治疗中，冠状动脉微血管的功能值得关注。应重视采用方法便捷、结果可靠、可操作性强以及重复性好的方法来评估这类患者的冠状动脉微血管功能。针对STEMI患者PPCI后发生CMVD的不同病理生理机制进行综合干预，有助于获得满意的再灌注治疗结果。目前CMVD的防治手段不断出现，但大多缺乏充足的证据，可靠和有效的综合防治措施尚有待进一步明确。
参考文献
[1].Konijnenberg LSF, Damman P, Duncker DJ, et al. Pathophysiology and diagnosis of coronary microvascular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction[J]. Cardiovasc Res. 2020;116(4):787-805.
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