作者：苏楠，王佳佳，朱晔涵，雷伟单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科
25岁男性患者，发热10余天，咳嗽咳痰3 d，起病急，快速进展为ARDS、呼吸衰竭、心力衰竭、肝损伤、肾损伤，抢救过程惊心动魄，患者最终预后如何？诊治过程中有哪些问题应引起临床医生的重视和警惕？
恙虫病是由恙虫病东方体（orientia tsutsugamushi）引起，临床上以患者被叮咬部位焦痂或溃疡形成、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾大为主要特征，临床表现轻重不一，有部分恙虫病患者可出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾衰竭甚至因多器官功能衰竭而死亡，肺部受累比较常见。本文报道一例经明确诊治的恙虫病合并多脏器衰竭的病例，预后良好，但抢救过程十分惊险，此病例也反映了临床医生对恙虫病的认识不够深入，平时工作中容易漏诊、误诊，希望通过该病例的学习，能够加深临床医生对恙虫病诊治的认识。
临床资料
一般资料患者，男性，25岁，自由职业者，既往体健。因“发热10余天，咳嗽咳痰3 d”入院。
现病史
患者自诉10余天前于马来西亚旅游途中受凉后突发高热，体温波动于38～40℃，伴有畏寒、寒战，于当地医院就诊，多次查血常规示：白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、红细胞、血小板均正常，当地医院予阿莫西林、复方对乙酰氨基酚、氯雷他定等对症处理无明显好转，遂决定回国。3 d前出现阵发性咳嗽，少量白痰，伴胸闷、气促，于我院就诊，体温39℃，2016年10月28日胸部X线片示支气管炎改变（图1）。
图1 胸部X线片注：A为2016年10月28日支气管炎表现；B为10月31日两肺感染，两侧胸腔积液，心影增大（进展）；C为11月1日两肺感染，两侧胸腔积液，心影增大
查体：扁桃体轻度肿大，门诊予以替卡西林克拉维酸钾（3.2 g bid，静脉滴注）抗感染、地塞米松5 mg静脉滴注抗炎平喘，对乙酰氨基酚（泰诺林）退热，牛黄上清胶囊解毒等对症治疗，病情未好转，复查胸部CT（2016年10月30日）：双下肺炎症伴双侧少量胸腔积液，纵隔淋巴结未见明显肿大（图2），为求进一步治疗门诊拟“发热待查”收住入院（2016年10月30日）。病程中患者食欲减退，睡眠稍差，精神尚可，小便正常，入院前1天开始腹泻20余次，呈稀水样便，无黑便、血便。
图2 2016年10月30日胸部CT注：双下肺炎症伴双侧少量胸腔积液
入院查体T 39.8℃，P 90次/min，R 23次/min，BP 90/55 mmHg。神志清楚，精神可，右侧腋窝、双侧腹股沟可及数枚肿大淋巴结（直径为0.6～2.5 cm），活动度可。双眼结膜充血，扁桃体Ⅰ度肿大，唇无发绀。双肺呼吸音粗，未闻及明显干/湿啰音，心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，腹水征阴性。双下肢不肿。
入院当天（2016年10月30日）：
血常规：红细胞计数4.13×1012/L，血红蛋白124 g/L，中性粒细胞计数7.13×109/L，淋巴细胞计数3.66×109/L，血小板计数93×109/L，白细胞计数11.5×109/L，嗜酸性细胞计数0.01×109/L。
血沉19 mm/h；降钙素原9.26 ng/ml。
血凝七项：D-二聚体11.39 mg/L；C反应蛋白133 mg/L。
生化：白蛋白22.9 g/L，球蛋白31.2 g/L，丙氨酸转氨酶78.1 U/L，乳酸脱氢酶489 U/L，天冬氨酸转氨酶102.7 U/L，血肌酐55 μmol/L，血尿素4.3 mmol/L。
肥达试验及血疟原虫检查均为阴性。
N端前脑钠肽7670 pg/ml，肌钙蛋白0.05 ng/ml。
输血常规阴性，流感抗原及核酸阴性。
抗链球菌“O”溶菌素858 U/ml。
血气分析：pH 7.52，PaO2 50 mmHg，PaCO2 28 mmHg，K+ 3.3 mmol/L，Na+ 125 mmol/L，乳酸2.8 mmol/L。
初步诊断及治疗患者入院后初步考虑：发热待查——呼吸道感染？伤寒、副伤寒？败血症？疟疾？结缔组织病？恶性肿瘤？
入科后予“替卡西林克拉维酸钾+左氧氟沙星”抗感染，辅以吸氧、止咳化痰、营养支持等对症治疗，但效果不佳，仍反复寒战高热，体温39.5℃左右，伴呼吸窘迫及血压、脉氧下降，分别予以扩容、血管活性药、退热等积极处理，查胸部X线片（2016年10月31日）示：两肺感染，两侧胸腔积液，心影增大（进展）（图1），床旁心脏超声：左房、左室增大，左室收缩功能正常低值，极少量心包积液，收缩期二尖瓣轻微、三尖瓣轻度反流，三尖瓣最大反流压差为19 mmHg。腹部超声：脾大。胸腹部CT（2016年11月1日）示：两肺感染，双侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全；脾大（图3）。考虑患者病因不明，且进展较快，已经出现了休克、呼吸衰竭、心力衰竭等多脏器功能衰竭表现，不排除病毒性肺炎以及心肌炎可能，升级抗生素为“亚胺培南+左氧氟沙星+磷酸奥司他韦+膦甲酸钠氯化钠”联合抗感染治疗，甲强龙抗炎、丙种球蛋白冲击等对症处理，2016年11月1日因病情进一步恶化转入呼吸ICU（RICU）。
图3 2016年11月1日胸部CT注：两肺感染，双侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全；脾大
2016年11月2日18:30脉氧骤降至77%，血气分析提示pH 7.32，PaCO2 55 mmHg，PaO2 45 mmHg，立即予无创呼吸机辅助通气，指脉氧维持在92%～96%，复查胸部X线片：两肺感染加重，肺水肿待排，心影增大（图4）。11月3日患者心率＞120次/min，胸闷、气急明显，脉氧下降至80%左右，立即行气管插管接呼吸机辅助通气，复查床旁胸部X线片（11月3日）：两肺感染较前（11月2日）稍好转，肺水肿待排，心影增大（图4）。胸部CT（11月3日）：两肺感染，较前明显进展（图5）。床旁超声：左、右心房及右室增大，左室壁稍增厚，收缩功能正常低值，三尖瓣轻中度反流，少量心包积液。
图4 床旁胸部X线片
注：A为2016年11月2日两肺感染加重，肺水肿待排，心影增大；B为11月3日两肺感染较前（11月2日）稍好转，肺水肿待排，心影增大；C为11月5日两肺感染，心影增大
图5 2016年11月3日胸部CT注：两肺感染，较前明显进展
入院以来患者持续寒战高热，大汗淋漓，药物降温、降温毯、冰帽等措施降温效果均不理想。组织院内及院外专家会诊，考虑：①虫媒病：患者近期至东南亚地区，为虫媒病高发区域，患者左腕、右肘、右腹、左脚等多处表皮红肿，似蚊虫叮咬且患者有野外作业史，右肘、右腹、左脚背有3处似焦痂样，其中手臂最为典型（图6），患者左腋下淋巴结肿大，建议送检血寄生虫标本检查明确。②多脏器功能衰竭：患者长期居住于广西小岛上，周围有树林、海滩等，后又去马来西亚旅游，途中突发高热，不排除在广西时引起的高热。
治疗建议：①调整激素剂量，建议甲强龙40 mg bid。②左氧氟沙星可增加剂量，予0.75 g qd。③对症治疗，在维持生命体征平稳状态下利尿，控制液体入量，及时复查血常规、电解质、肝/肾功能及床旁胸部X线片、血气，必要时可行CRRT治疗。遵会诊意见执行，但患者仍持续寒战、高热，体温波动在38.5～41.0℃，全身毒血症状明显，已经出现呼吸衰竭、心力衰竭、肺水肿、肝损伤等全身多脏器衰竭情况。为减轻患者全身炎症反应导致的全身各脏器进一步损伤和衰竭，控制理想的体温，稳定出入量，经科内讨论与家属沟通后行床旁CRRT，体温稍有控制，但仍不理想。
图6 右手臂皮肤焦痂
2016年11月5日，再次请外院专家会诊，会诊后考虑：青年男性，既往体健，发病前有小岛丛林生活史和东南亚旅游史，并且有蚊虫叮咬史，查体左腕、右肘、右腹、左脚等处可见焦痂，首先考虑虫媒传播疾病，其中恙虫病可能性最大，该病诊断主要依靠流行病学、临床表现以及相关实验室检查，其中发现焦痂或特异性溃疡最具诊断价值，建议送检外斐反应检查。该病对氯霉素、四环素类敏感，青霉素、头孢类及氨基糖苷类抗生素无效，其中对多西环素（强力霉素）敏感，所以建议予多西环素0.1 g bid针对性抗感染治疗。建议停用替考拉宁、左氧氟沙星、磷酸奥司他韦、丙种球蛋白和激素，同时停用床旁CRRT，持续监测胸部X线片、氧合指数、C反应蛋白、血沉、降钙素原、血清铁蛋白、血常规、生化、痰培养、血培养等相关检查。
2016年11月6日患者体温开始逐渐恢复正常，复查胸部X线片较前无明显变化，11月8日胸部X线片较11月6日吸收（图7），逐步下调呼吸机参数，复查血气分析：pH 7.39，PaCO2 47 mmHg，PaO2 93 mmHg。降钙素原0.22 ng/ml；血沉39 mm/h。血常规：中性粒细胞计数15.68×109/L，血小板计数295×109/L，血红蛋白119 g/L，白细胞计数21.9×109/L。生化：天冬氨酸转氨酶153 U/L，乳酸脱氢酶389 U/L，Na+ 134.8 mmol/L，丙氨酸转氨酶289.7 U/L，肌酐40 μmol/L；11月9日胸部X线片：两肺感染较11月8日吸收（图8），外斐反应阳性（OXk≥1:160），恙虫病诊断明确。综合评估后于11月10日顺利脱机，出院后至门诊多次随访见图8，病情稳定。
图7 床旁胸部X线片注：A为11月6日两肺感染，心影增大；B为11月8日两肺感染（较前吸收），心影增大；C为11月9日两肺感染
图8 胸部CT注：A为2016年11月1日，两肺感染；B为2016年11月21日，两肺感染较2016年11月1日明显吸收；C为2017年1月4日，两肺感染较2016年11月21日吸收；D为2017年10月29日，两肺未见明显异常
恙虫病可导致多脏器功能受累，肺部是常见受累器官之一，该病早期易误诊，部分老年患者因得不到及时救治导致多脏器功能不全，甚至死亡。因此，如何才能早期发现以改善患者预后是临床医生需要思考的问题。另外，足量的左氧氟沙星抗感染治疗对恙虫病有效，但该患者并未获得相应的疗效，原因究竟为何？
恙虫病是由恙虫病东方体所致的急性自然疫源性疾病[1,2]。在我国东南沿海及西南地区发病率较高。临床表现为发热、焦痂或溃疡、局部淋巴结肿大及皮疹，可导致多脏器功能受累，肺部是常见受累器官之一，但并发呼吸衰竭较少见。早期易误诊，部分老年患者因得不到及时救治导致多脏器功能不全，甚至死亡[3]。
恙虫病诊断标准[4]：在流行季节，有草地树林等野外活动史；临床表现为持续高热，特异性焦痂及溃疡；出现皮疹，肝、脾及淋巴结增大；外裴试验OXk≥1:160或早晚期双份血清效价呈4倍以上增长；采用阿奇霉素、多西环素等药物诊断性治疗48 h有效者。具备上述3项及以上者即可诊断恙虫病。
根据以上诊断标准，理论上，恙虫病应是一种较易诊断的疾病，但实际上恙虫病误诊误治频繁，有关恙虫病以“误诊、误治”为主题的文章约占40%[5,6]。分析误诊可能与以下原因有关[7]：①临床医务人员，尤其不是恙虫病疫区的医务人员以及疫区县级及以下单位医务人员对恙虫病的认知不足；②医务人员对急性发热患者发热特征、发热伴随症状、户外个人史等问诊不仔细；③医务人员体检不仔细，而只要仔细体检，恙虫病有提示意义的“焦痂、皮疹”还是易被发现而确诊；④恙虫病确诊的实验室检测方法阳性率低，特异性差，对临床确诊恙虫病的帮助不大。根据诊断标准，该患者最终明确诊断：恙虫病并发多器官功能衰竭，如不及时对症处理和明确诊断，后果不堪设想。就该患者来说，虽未漏诊误诊，却延迟了诊断，贻误了最佳治疗时机，无形中增加了患者的死亡风险及住院费用，延长了住院天数，分析其原因主要为医务人员对该病认识不足、询问病史及查体不够仔细、本院缺乏相应的实验室检查方法、并发症过于凶猛而掩盖了实际病情等。
针对恙虫病的治疗包括病原治疗、对症和支持治疗以及并发症治疗[8]。氯霉素治疗该病有特效，服药后体温大多于1～2 d降至正常，使用剂量为成人2 g/d，儿童25～40 mg/（kg·d），分4次口服，热退后剂量减半，再服用7～10 d，严重者可静脉滴注。四环素类药物中以多西环素（强力霉素）疗效最好，成人剂量为0.2 g/d，连服5～7 d。罗红霉素和氟喹诺酮类药物疗效亦较好，青霉素、头孢类及氨基糖苷类抗生素往往无效。
该患者因发热10 d入院，起初据经验先后给予青霉素、亚胺培南、替考拉宁、奥司他韦、膦甲酸钠氯化钠等治疗，以及激素和丙种球蛋白冲击治疗，均未取得任何疗效，甚至床旁CRRT也只是短暂维持体温，给予多西环素后患者体温即逐渐下降，其他各项指标亦逐渐好转，说明四环素类抗生素在恙虫病的治疗中确实有特效。另外，该患者在治疗方面尚存在一些困惑，恙虫病诊疗指南及临床经验表明，氟喹诺酮类药物亦有较好的疗效，但该患者入院即给予了足量的左氧氟沙星抗感染治疗，却未收到任何疗效，考虑可能与耐药性有关，但笔者通过检索文献却未发现恙虫病耐氟喹诺酮类的相关报道。
专家点评
朱晔涵（苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）
恙虫病又名丛林斑疹伤寒，是由恙虫病东方体引起的急性自然疫源性传染病，临床表现以发热、焦痂或溃疡、局部淋巴结肿大及皮疹为主，可导致多脏器功能受累，肺部是常见的受累器官之一。该报道一例经临床和理化明确诊断的恙虫病合并多器官功能衰竭患者，起病急，快速进展为ARDS、呼吸衰竭、心力衰竭、肝损伤、肾损伤，抢救过程惊心动魄，最终患者转危为安，皆大欢喜。但整个治疗过程也存在不足之处，比如一些医务人员对恙虫病认识不足、询问病史及查体不够仔细、缺乏相应的特异性的实验室检查方法。通过该病例的学习，希望广大医务工作者引以为戒，加强对恙虫病的认识，进而提高对恙虫病的诊疗水平。另外，该患者起始治疗时即给予了足量的左氧氟沙星抗感染治疗，该类药物对恙虫病是有效的，但该患者并没有收到相应的疗效，是否与耐药有关？目前尚不得而知，笔者通过文献检索尚未发现关于恙虫病耐氟喹诺酮类的报道，有感兴趣的同道，可以进一步开展此方面的研究。
参考文献
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