肺念珠菌病

广州市胸科医院

马志明

概    论

肺念珠菌病( pulmonary candidiasis)是一 种由念珠菌属引起的急性、亚急性或慢性肺部感染性疾病, 主要包括支气管、肺的念珠菌感染所致的相关病变, 如支气管炎、支气管肺炎、肺炎、肺脓肿, 以及过敏性肺病变等, 但不包括真菌定植。

念珠菌病的危险因素：多发生于抗细菌药物使用所致多部位、高强度念珠菌定植，并伴有生理屏障（解剖屏障、功能屏障和微生物屏障）破坏，或伴有严重基础疾病等机体免疫功能低下的患者。

念珠菌分类

肺部念珠菌病临床表现

肺部念珠菌病的临床症状：症状较轻，咳嗽，咳少量白粘痰或脓痰。

肺炎型：临床症状取决于发病过程(原发性或继发性)、宿主状态和肺炎的范围等，多呈急性肺炎或伴脓毒症表现，咳嗽，痰少而粘稠或呈粘液胶质样或痰中带血，不易咳出，伴呼吸困难、胸痛等呼吸道症状；全身症状有畏寒、发热、心动过速，甚至出现低血压、休克和呼吸衰竭等。

过敏型：类似过敏性鼻炎或哮喘。出现频发流涕、 喷嚏、 胸闷、 气喘等。

肺念珠菌病影像学表现

支气管炎型：肺纹理增粗而模糊，可以伴肺门淋巴结增大；

肺炎型：两肺中及下部斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变阴影，肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积液，可以伴肺门淋巴结增大；

继发性念珠菌肺炎：胸部X线检查可以阴性，特别是使用免疫抑制剂的患者；

少数患者表现为肺间质病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于融合，CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。

病原学诊断手段

直接镜检：念珠菌是上呼吸道最常见的定植菌之一，通常咳痰标本分离到念珠菌不能作为肺部念珠菌感染的诊断依据。应强调必须是深部咳出的合格痰标本(显微镜细胞学筛选鳞状上皮细胞>10个/低倍视野或白细胞>25个/低倍视野)。

真菌培养与鉴定：同时做血液真菌培养和呼吸道标本真菌培养。血培养分离出念珠菌,且与呼吸道分泌物（合格痰或BALF）培养结果相一致,有助于念珠菌血症继发肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血症的诊断。呼吸道分泌物念珠菌培养结果要结合临床综合评价。

培养阳性分离菌株可采用念珠菌显色琼脂、手工或全自动微生物鉴定试剂盒进行菌种鉴定，对特定DNA片段进行测序是菌种鉴定的金标准，同时还可以发现少见菌和新菌种。

念珠菌体外药敏试验：念珠菌属抗真菌药物体外药敏试验的标准参考方法为肉汤稀释法，且应使用人工合成的培养基（如RPMI 1640）。临床折点（clinical breakpoints）是结合微生物学特征、药代动力学/药 效 学（pharmacokinetics/pharmac odyna mics，PK/PD）参数和临床预后数据共同确定。

血清学检测方法: ①血清1, 3-β-D葡聚糖（G试验）：感染早期即可呈阳性，且阴性预测值较高（中等级，中等推荐）。该方法主要用于检测空腹血清，也用于检测支气管肺泡灌洗液、脑脊液标本。但真菌G试验不是念珠菌病的特异性诊断方法，曲霉、肺孢子菌等真菌感染也可为阳性，其他含有葡聚糖因素（如血液滤过、腹膜透析、手术纱布），溶血、黄疸，使用丙种球蛋白，甚至某些细菌感染也会导致其假阳性。同样也存在假阴性，尤其是近平滑念珠菌病的假阴性率较高。②念珠菌甘露聚糖抗原/抗体：血浆中的甘露聚糖抗原只与侵袭性念珠菌感染高度相关,可以作为念珠菌感染的特异性诊断指标。

分子生物学检测方法：病原体宏基因组学检测技术（mNGS），该技术不需要培养即可直接检测临床标本，尤其是对一些病因不明的感染或已使用抗感染药物治疗后，仍有一定检测阳性率，为疑难、少见感染病的病原学诊断提供依据，然其结果解释和诊断价值评估需结合临床谨慎进行。

组织病理检查：诊断肺念珠菌病的金标准。经皮肺穿刺活检或经支气管镜黏膜活检和肺活检。标本应分别送病原学检查（新鲜组织标本送临床微生物室，行病原学培养和/或mNGS）和病理学检查（送病理科常规HE染色和过碘酸希夫、六胺银染色）。若组织病理切片中查见念珠菌芽孢和假菌丝或真菌丝，且有组织侵袭证据即可确诊（ 高等级，强推荐），若活检组织培养阳性则对病原学诊断和药敏试验意义重大（中等级，强推荐）。

肺部念珠菌病的诊断判定

• 根据分级诊断标准，具有发病危险因素及相应的临床表现、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分离到同一种念珠菌，且镜检同时见到多量假菌丝和孢子作为可接受的临床诊断标准。

• G试验阳性则更加支持诊断。

支气管念珠菌病的诊断

• 确诊：确诊患者并不常见。

• 临床诊断：必备标准：典型的含小块状物的胶冻状痰；抗生素治疗无效；痰液用10％氢氧化钾或生理盐水制成浮载片镜检示大量菌丝，经培养鉴定为念珠菌，且检测阳性≥2次；

• 参考标准：伴慢性鼻窦炎。

原发性肺部念珠菌病诊断

• 临床诊断需要具备高危因素、临床(包括影像学特点)和真菌学证据(涂片、培养、抗原)三方面证据。

• 高危因素：意识障碍、头颈部肿瘤接受化放疗者(口咽部易有念珠菌重度定植和吸入)、危重患者、机械通气治疗等，不同于播散性念珠菌感染经典的危险因素。

• 真菌学证据：血清G试验阳性，BALF或经支气管吸引物涂片见到大量菌丝且培养鉴定为丝念珠菌，而其他病原体均为阴性。

继发性肺部念珠菌病诊断

• 确诊：血培养证明的念珠菌血症患者肺部浸润，同时呼吸道分泌物≥2次或BALF≥1次分离到与血液标本所分离菌株相同的念珠菌，可确诊继发性肺念珠菌病。

• 临床诊断：具有念珠菌血症典型的宿主危险因素如中性粒细胞缺乏或严重减少、长期接受免疫抑制剂或激素治疗、前期抗生素治疗、静脉高营养、糖尿病、血管内装置留置等，临床具有念珠菌血症或严重脓毒血症表现，同时肺内浸润性病变抗生素治疗无效，血清G试验阳性或呼吸道分泌物标本1次检测到念珠菌且涂片见到大量菌丝。

• 拟诊：具有上述宿主因素和相应的临床表现，但无真菌学任何证据。

念珠菌病治疗原则

• 确诊肺念珠菌病的患者应尽快进行抗真菌治疗。

• 存在肺念珠菌病危险因素,临床有不明原因发热和肺部出现新的浸润阴影的重症患者,无论有无病原学依据, 应考虑经验性抗真菌治疗,特别是合并血流动力学不稳定者更应采取积极的抗真菌治疗。

• 侵袭性念珠菌病患者应选择静脉给药，必要时可联合用药，有指征时需进行外科手术治疗。

念珠菌病治疗

经验性治疗：是指有念珠菌病高危因素患者，已出现感染临床特征而采取的抗真菌治疗。推荐选用棘白菌素类药物或伏立康唑或两性霉素B脂质体（ 中等级，强推荐）。

诊断驱动治疗（ 又称抢先治疗）：是指有念珠菌病高危因素患者出现感染的临床特征，并有病原学非确诊检查阳性结果时给予的抗真菌治疗（中等级，强推荐）。　

①对于有念珠菌病高危因素，病情危重患者推荐棘白菌素类药物治疗（中等级，强推荐）；病情相对稳定、近期未使用过唑类药物或已知氟康唑敏感菌株，可予以足量氟康唑治疗（中等级，强推荐）；

②如为耐药菌株，可选用伏立康唑或两性霉素B治疗（中等级，强推荐）；抗真菌治疗5 d左右应进行初步疗效评估（低等级，强推荐）。

目标治疗：侵袭性念珠菌病一旦确诊，可根据感染部位、药敏试验结果和经验性或诊断驱动治疗的效果选用抗真菌药物。推荐首选棘白菌素类药物（高等级，强推荐）。

支气管-肺念珠菌病治疗

重症念珠菌下呼吸道感染推荐棘白菌素类药物治疗（低等级，中等推荐），轻症者根据药敏试验结果也可选用氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑治疗（低等级，中等推荐）。

血行播散性念珠菌肺炎治疗首选棘白菌素类药物单用或联合氟胞嘧啶（低等级，强推荐），亦可选择两性霉素B或其脂质体。

肺脓肿或胸腔积液培养出念珠菌等特殊临床类型念珠菌病治疗：

①获得药敏试验结果前，首选棘白菌素类抗真菌药物（高等级，强推荐），对于病情相对较轻、无唑类抗真菌药物暴露史，且对其耐药可能性较小的患者，可选用氟康唑（高等级，强推荐）。两性霉素B适用于可能为唑类或棘白菌素类耐药者（低等级，强推荐），伏立康唑适用于粒细胞缺乏并需要额外覆盖曲霉感染者（高等级，强推荐）。

②获得菌种鉴定和药敏试验结果后，应根据药敏试验结果调整用药 ；敏感菌株推荐首选棘白菌素类药物，尤其是光滑念珠菌感染，次选氟康唑或伏立康唑（高等级，强推荐）。

③两性霉素B更多用于唑类或棘白菌素类耐药菌株感染者，并须监测其不良反应（低等级，强推荐）。