来自文献：Alexander
BD , Lamoth F , Heussel CP,et al. Guidance
on Imaging for Invasive Pulmonary Aspergillosis and Mucormycosis: From the
Imaging Working Group for the Revision and Update of the Consensus Definitions
of Fungal Disease from the EORTC/MSGERC. Clin Infect Dis . 2021 Mar 12;72(Suppl
2):S79-S88.
马志明编译
背景：侵袭性真菌病 (IFD) 疑似的临床影像学在疾病的早期发现中具有重要作用，有助于指导进一步的检测和治疗。最近发表了EORTC/MSGERC中IFD的修订定义，并明确了成像在IFD定义中影像学的作用。在这里，我们提供证据支持这些修订的诊断指南。
方法：我们综述了用于描述IFDs的影像模式和技术数据。
结果：容积高分辨率计算机断层扫描 (CT) 是肺成像的首选方法。尽管CT影像学表现不是IFD的病理特征，但在适当的临床背景下，晕轮征（halo sign）高度提示侵袭性肺曲霉菌病 (IPA)，并与疾病的特定阶段相关。ACS不是IFD的特异性表现，发生在感染的后期。相反，反晕征和低密度征是典型的肺毛霉菌病表现，但较少发生。在非癌症人群中，侵袭性肺曲霉菌病和毛霉菌病都与 “非典型” 非结节性表现相关，包括实变和磨玻璃影。
结论：IFD的统一定义可以提高临床研究质量，并有助于在临床实践中鉴诊IFD与其他病理学表现。肺的放射学评估是IFD诊断性病情检查和管理的重要组成部分。定期复习IFD患者影像学特征性表现的研究将为将来的诊断指南提供依据。
关键词：侵袭性真菌病; 影像学; 放射学; 曲霉菌病; 毛霉菌病
侵袭性真菌病 (IFD) 仍然是高发病率和高死亡率的重要原因。IFD的统一定义将促进临床研究质量的提高，并有助于将IFD与临床实践中所遇到的其他疾病相鉴诊。最近发表了EORTC/MSGERC中IFD的修订定义，并明确了IFD定义的影像学作用 [1] (表1)。
IFD疑似的临床影像学表现有助于早期发现，并有助于指导进一步的检查。虽然特异性病变的存在可能增加IFD的可能性，但通过临床影像学诊断IFD缺乏特异性。IFD典型的影像学表现包括结节、肿块、节段性或亚节段性实变、肺不张、磨玻璃影、树芽型、空洞，或胸腔积液 [2] (表2)。然而，这些影像学表现可在其他肺部感染或炎症过程中遇到。在特定的临床背景下，晕征 (HS) 、反晕征、低密度征 (HDS) 和空气新月征 (ACS)等表现可更好的区别霉菌感染和非真菌性肺炎。由于放射学和其他诊断技术以及治疗和预后评估在过去20年发生了显著的变化，因此临床研究往往无法进行比较，妨碍了确定各种放射学病变表现对IFD的实际特异性。此外，关于IFD的影像学表现的结论是根据IFD拟诊（possible）或临床诊断（probable）而得出，IFD不一定真实 [1]。虽然影像学仍然是IFD诊断的基石，但选择最佳检测和有价值的结果以确保可靠和精确诊断仍然存在争议。本综述的目的是评估影像学在成人肺IFD诊断和治疗中的作用，重点是侵袭性肺曲霉菌病 (IPA) 和肺毛霉菌病 (PM)。
多种成像技术有助于诊断和评估胸部疾病，包括胸部x线 (CXR) 、计算机断层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI)和正电子发射断层扫描 (PET)。这些程序的原理、获益和潜在的危害将在下面讨论。
免疫受损宿主的CXR由于其敏感性低，尤其是在肺炎的早期检测中，目前应用较少。与低剂量和超低剂量CT技术相比，低辐射的益处有所下降，而CT的可用性有所提高。数字x线照片的后处理，包括限制见到重叠肋骨影技术，增加了局灶性阴影的能见度。然而，与CT相比，这些技术不能弥补CXR的整体对比度分辨率较低。许多病变，尤其是小结节 (<10 mm)，将难以与其他实质病变区分; 因此，对于机会性肺部感染的可靠性诊断方面，CXR的有效性受到限制[3，4]。
容积薄层 (高分辨率) CT，层厚约1 mm是肺成像的首选方法。可能使用以碘为基础的造影剂; 潜在的不良事件包括过敏反应和造影剂肾病 [5，6]。 如果发现典型的血管相关病变，需要对比增强的CT血管造影可以显示血管侵袭性病变。由于肺组织固有的较高对比度，通常不需要静脉对比增强来评估IFD [7-9]。
辐射剂量是拟行CT检查患者的重要考虑因素。胸部CT所需的辐射剂量高度依赖于扫描仪和采集技术。标准的胸部CT放射剂量(2-4 mSv)大约比常规的CXR (0.1 ~ 0.2 mSv)高10-40倍，其使用先进的基于降低噪音程序的先进模型具有更现代的采集技术，允许低剂量采集，仅比CXR剂量高5倍(<1 msv)。因为许多疑似IFD的患者存在潜在的恶性肿瘤，并且接受了化疗或放疗 (与诊断性CT扫描相比，放疗剂量高5000-60000倍)。诊断性辐射的可能和晚期负性副作用的影响似乎不太相关 [10-12]。
在免疫功能低下患者中，CT影像对于IFD的诊断可以提高IPA的早期诊断和治疗 [1-3，13-15]。薄层CT成像可以在感染早期发现明显的病变，而常规CXR成像不能发现或不能发现特征性的病变[13-15]。横断面技术，如CT和MRI是唯一能发现IPA典型病变的成像模式，如HS或ACS [14，16]。此外，CT在IFD的随访中可以监测病变大小，确定潜在的并发症，如血管侵袭或支气管受压，并发现感染后期的典型影像学表现，这可能与治疗效果和预后相关 [17-19]。
与CT相比，MRI的主要优点是没有电离辐射且实体器官分辨率高[20，21]。然而，也有一些明显的缺点。首先，由90% 空气组成的肺部质子相对缺乏，这意味着实际上信噪比很低。其次，与肺部气体-组织界面相关的磁敏感性伪影导致MR信号迅速减少; 心脏/呼吸运动对图像质量产生影响。最常见的禁忌症是植入装置 (例如，起搏器、某些颅内动脉瘤夹或血流动力学支持装置) 以及幽闭恐怖症[22, 23]。
具有短回波时间的高速梯度系统和序列增加了MRI在IFD诊断中的作用，作为一种替代选择，其敏感性和特异性与CT相当 [16，24-29]。MRI可以在早期阶段发现与出血相对应的高信号T1-加权图像的结节 [30，31]。在晚期 (通常在症状出现后 ≥ 10天)，其靶向征象定义为T1-加权图像上钆增强的高信号边缘区域，T2-加权图像的反向靶征象强烈提示IPA [25-27，30，31]。尽管如此，获得高质量的MR图像需要一个精细的技术优化，要求患者能够充分合作，在20-30分钟的项目表时间内屏住呼吸20-50次10-20秒。
PET显像中临床上最常用的放射性核素是18-氟-2-脱氧葡萄糖 (FDG)，其被转运到细胞内并积聚。单独PET成像的一个缺点是图像本身分辨率较差; 然而，随着PET/CT装置的发展，已经被克服这种局限性。FDG-PET成像的主要作用是许多肿瘤细胞具有较高的代谢活性 (与正常组织比较)，反过来，这需要表面葡萄糖转运蛋白的表达增加 [32]。FDG摄取的亲和力被计算并报告为标准化摄取值 (SUV)。SUV超过2.5会增加恶性疾病的可能性 [33,34]。FDG也在脑、心肌和活化的粒细胞及巨噬细胞中蓄积 [35]。活化的粒细胞和巨噬细胞的聚集为PET寻找炎症性疾病的焦点提供了可能性作用 [36]。
炎性细胞募集的感染性病变 (类似癌细胞，也有很高的代谢率) 也可能显示出FDG亲和力升高，导致PET/CT扫描误诊为癌症的假阳性[37-40]。在某些情况下，这种假定的癌症病变最终归因于IPA [41,42]。已经评估了FDG-PET在补充CT影像的IFD初步诊断和随访方面中的作用 [43-47]。
IPA的CT特征与免疫缺陷的类型或程度以及潜在的宿主疾病相关。不应低估免疫抑制程度对影像学表现的影响，因为检测到的病变是免疫系统对感染的反应。在严重的免疫抑制期 (如中性粒细胞减少期)，免疫反应可能非常受限。在免疫恢复/重建过程中，反应会增加，病变可能会扩大，这并不一定意味着治疗失败。
边界清楚的病灶 (结节) 是IPA的主要影像学表现 [48,49]。结节可能具有某些辅助体征，如周围的磨玻璃衰减晕征 (HS)，更提示IPA，代表疾病的某些阶段 [18，19，48-52]。IPA的非特异性和不太常见的表现包括实变、空洞病变、胸腔积液、磨玻璃影、树状征芽病变和肺不张 [48，49，53，54] (表2)。
结节定义为圆形阴影，至少具有中等程度的边缘，最大直径不超过30mm [55] (图1)。在血液系统恶性肿瘤患者中，结节是CT上最常见的病变，与细菌或病毒感染相比，在IFD中更常见 [48，50，56]。然而，结节对IPA无特异性，也可见于肺部恶性肿瘤、淋巴瘤、继发性恶性肿瘤和细菌感染。在最初出现时，小结节也很常见 [49，55] (散在的、圆形的、局灶性混浊，至少呈软组织衰减，其直径不大于3mm)。 在多个肺叶中呈广泛分布的孤立性或少数结节影更提示真菌感染，而在免疫功能低下的患者中呈局灶性节段性的多发性、簇集性、小叶中心小结节，更提示细菌性或病毒性肺炎 [57,58]。
图1.患者为原位肝移植受者并发侵袭性曲霉菌病，其胸部CT显示双侧结节影。
IPA是实体器官移植受者肺结节的常见原因 [59-61]。在肝移植受者中发现结节 (直径10-30毫米) 很普遍，提示IFD
[59-64]。在肺移植受者中，孤立性大结节 (通常无病灶周围晕征) 可能代表IPA或其他原因，如肺癌或移植后淋巴增生性疾病 [59-61]。可能存在小叶中心的树芽结节影，提示小气道炎症性疾病 [60,61]。使用连续CT监测结节性病变的演变已被证明可用于IPA随访和评估恶性血液病患者的预后 [18，50，65]。
“晕征” 一词是指在胸部CT上被磨玻璃晕轮包围的肺结节或肿块，其相当于肺泡出血包围的肺梗死区 [14，66] (图2A，2B)。晕轮不一定具有一个完整的360 ° 边缘，其可能受到胸膜、裂间隙或邻近亚节段肺不张的限制。在235例临床诊断的IPA病例的大型队列中，大多数为恶性血液病，患病率为61% [48]。HS对IPA的敏感性数值不一，与宿主的免疫抑制程度和感染分期相关，但特异性有限 [67]。 一般来说，在血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少的患者中，> 70% 的IPA病例在基线CT (症状开始时) 出现HS [49-51，68]。在此人群中，HS的发生率随着时间的推移而迅速下降 (7天后 <40%，14天后 <20%) [50,51]。 据报道，在其他较少发生严重中性粒细胞减少的人群中，HS的敏感性较低，如造血干细胞移植受者的移植物抗宿主病、实体器官移植受者或重症监护病房患者 [53，54，56，59，62-64，68，69]。在儿科人群中，HS的发生率较低 [70，71]。
在一些研究中，据报道HS对IPA的诊断其特异性 >90% 和阳性预测价值 >60%[16、56、62、68]。 然而，在其他研究中，包括2例仅经活检证实的IPA，据报道其特异性较低，且与真菌性肺炎缺乏关联 [57，72-74]。在对61例患者的研究中，HS提示49 例(80%) 经证实由曲霉菌属或粘液科引起的肺炎[75]。 在隐球菌病、结核和念珠菌病中，CT上可见结节伴出血导致HS的报道 [66，73，76-79]。已经评估了HS的预后意义，其存在与生存率的提高有关，可能与早期发现提示早期开始抗真菌治疗有关 [48,49]。
图2.
A，急性白血病伴侵袭性肺曲霉菌病患者，其CT图像显示右肺下叶2.5cm结节伴磨玻璃影晕征和空气支气管征。B，中性粒细胞减少症患者，出现发热，临床诊断为侵袭性肺曲霉菌病，其CT表现显示左上叶见圆形实变，伴磨玻璃影晕征。
反晕征 (RHS)为一个磨玻璃样阴影的区域，其周围存在一个实变环，最初描述见于隐源性机化性肺炎(COP)患者 [80] (图3，4A)。在血管侵袭性真菌病的组织病理学检查中，RHS对应于梗死肺组织周围的周围出血 [66]。这种CT征也称为 “环礁征”，可见于多种疾病，包括肺梗死 (继发于血栓栓塞) 、结节病和结核
[81-85]。最近的一项研究表明，它在肺毛霉菌病（PM）患者中比IPA更常见 (54% 对比 6%; P
< .001) [86]。
图3.急性白血病伴肺毛霉菌病 (根霉属)， CT显示左下叶见4.5 × 4cm的实变病灶，其中央出现磨玻璃影 (反晕征)，部分延伸至胸膜。
空气新月形征（ACS）是将空洞壁与内部团块隔开的外周新月形空气集聚 (图4B)。在IPA患者中，当结节内坏死组织吸收时，可在CT上见到ACS [17]。与HS比较，在IPA的后期阶段可以观察到ACS，在IPA最初诊断后2周出现其CT典型影像表现，通常在出现完整的空洞之前出现ACS [50-52]。在IPA的随访影像中，可观察到多达一半到3分之2的病例，但在最初表现时通常不存在;
因此，其诊断价值有限 [50-52]。此外，在非血液病患者或儿科人群中很少观察到ACS [54，63，69-71]。在其他真菌感染 (特别是PM) 、细菌感染和非感染性疾病中也有报道出现ACS [77，87-89]。一般来说，ACS和空洞的发生通常与中性粒细胞的恢复有关 [51，54，90]。
图4.
急性髓细胞白血病伴侵袭性曲霉菌病患者，其胸部CT显示右下叶3.5
cm团块伴反晕征。A，9天后，中央坏死缩小，进展成一个较小的真菌球，而周围的薄壁变得可见。B，来自滋养的支气管，空气流入空洞区，通过周围炎性活性肺组织的空洞和较小的中央坏死球之间的空气形状可见到空气新月形征。
非增强CT上显示的低密度征（HDS）是一个低衰减的散在中心区域，可见于实变病灶或肿块内中心 [19] (图5)。这一发现对应于血管侵袭性真菌 (如曲霉菌或毛霉) 引起的梗死区，并先于空洞 [19]。HDS的可见性在软组织重建克诺值（soft reconstruction kernels）和窗口水平上进行了优化，增加了小衰减差异的可见度。与此对照，RHS的中心磨玻璃成分特征最常见于肺窗。中心坏死可能与充满空气的支气管突然停止 (支气管截断) 有关，表明潜在的实质性扭曲。在一个系列研究中发现30% 的IPA病例中出现HDS，而在免疫抑制的非真菌性肺炎患者的对照组中则没有未发现HDS [19]。另一项研究报道，在肝移植受者中，25例(68%)并发IPA中有17例出现HDS [61]。在非中性粒细胞减少和非免疫抑制人群中，这种征象的发生率可能更高
[91]。HDS出现于初次发现结节后1周和ACS发生前1周。可能代表IPA的中间放射学分期，有助于IPA的辅助诊断 [19]。
图5.CT显示右上叶有一个三角形状的7cm团块影，伴1.5 cm大小的低密度区，提示中心坏死。A，为了发现可能的血管侵袭，5天后行对比增强CT检查。B，增强CT显示中心坏死，显影好于初始的平扫CT。
IPA患者并发肺部感染和非感染性肺病相对常见，可能影响影像学表现。文献已报道，在20%-50% 的IPA病例中已发现团块、实变区或磨玻璃影，这可能代表实体器官移植的主要模式 [48，49，59，61，63，92] (图6)。CT所显示的与树芽征相关的支气管壁增厚是肺移植受者并发气道侵袭性曲霉菌病的常见表现，但在IPA中少见 [59，60] (图7)。这些发现可能是肺移植受者IPA的唯一影像学征象，因为可能没有典型的大结节病变 [54，59，63]。在骨髓再生障碍恢复的患者中，其晚期观察到出现空洞的频率很高 (50%-75% 例)，但在早期未见到空洞，而不能预测并发IPA [52，54，90]。脓胸 (感染性胸腔积液) 不常见，但预后不良 [53,93-95]。最近观察到重症监护病房重症流感患者IPA发病率的增加也提出了诊断上的挑战，因为肺部病变缺乏特异性，其胸部CT表现与细菌性肺炎相似 [96]。
图6.中性粒细胞减少症继发Myocladus属的确诊侵袭性毛霉菌病患者胸部CT图像。值得注意的是在左上叶和右上、下叶非依赖性区域见双侧广泛性阴影，包括致密实变和磨玻璃样阴影。
图7:
中性粒细胞减少合并临床诊断的侵袭性肺曲霉病患者，其左下叶背段见弥漫性树芽征伴多灶性实变影。
很少有研究专门研究PM的放射学特征 [77，97，98]。在一项血液系统恶性肿瘤患者研究中，比较了PM和IPA的 CT表现，PM患者更可能存在多发结节 (≥ 10) 和胸腔积液 [77]。然而，PM和IPA患者的HS发生率没有显著差异 (分别为25% 和21%; P = .93)。在最近的一项研究中，与IPA患者相比，PM患者的RHS出现频率增加 (54%与6%; P < .001) [86]。事实上，另一项研究表明，在疾病发生的第一周内，> 90% 的白血病合并PM的患者存在RHS [98]。另一项研究，包括37%的恶性血液病患者和63%的糖尿病和/或实体器官移植
(SOT)患者，发现实变是PM最常见的表现 (65% )，其次为空洞 (40%) 和团块 (25% ); 结节仅占16% [97]。经常观察到胸腔积液和肺外放射学表现。RHS似乎对血液系统恶性肿瘤患者并发PM早期阶段更具特异性 [98，99]。
免疫重建和抗真菌治疗影响IPA和PM的影像学表现和病程。当临床疑似IFD时，应进行胸部薄层CT检查 [1]。由于CXR敏感性低，当出现中性粒细胞减少性发热或出现肺部感染体征时，CXR显示不明显时，应做CT检查。CT表现可能不明显和呈非特异性。表3总结了IPA和PM的典型CT表现。两项研究评估了血液肿瘤患者并IPA的发病率和影像学征象出现的时间，得出了相似的结论 [50,51]。在感染的第0、3、7和14天，HS发生率呈下降趋势，分别为88%-96% 、63%-68% 、22%-37%
和18%-19%。与此对照，ACS发生率显示升高趋势，分别为0% (第0天) 增加到5%-8% (第3天)、10%-28% (第7天)、25%-63% 天 (第14天)。HDS被认为是一个中间阶段，IPA病程开始到出现HDS时的时间中位数为1周 [19]。在IPA患者中，尽管给予有效的抗真菌治疗，但在第一周内肺部浸润的范围仍可增加 [18]。然而，这一发现并不能说明治疗失败。晕征的减少和ACS的发展通常显示疗效良好 [18]。
非血液病患者的放射学检查时间尚不明了[54，97]。在IPA和PM患者中，实变、肿块和磨玻璃影更为常见，而在疾病晚期诊断的患者中，很多患者出现空洞 [54，97]。如果没有明显的临床改变，应7天后给予胸部CT随访[100]。
肺的放射学评估是IFD诊断和管理的重要组成部分，推荐CT影像检查 [1]。 发现HS (在适当的临床背景下)，高度提示IPA并与疾病的特定阶段有关。ACS不是IFD的特异性征象，其发生在感染的后期。RHS与HDS进行比较，虽然二者发生的频率均较低，但RHS和HDS似乎更是PM的典型表现。在其他人群中，IPA和PM更常与 “非典型” 非结节性表现相关，伴有实变、磨玻璃样阴影或与支气管壁增厚相关树芽征模式。随着免疫抑制患者范围的扩大，非典型IFD模式可能更常见，尤其是非血液学 (非中性粒细胞减少) 患者中。该小组承认这一点，并在更新的定义中扩大了IFD的放射学表现标准，包括楔形病变和节段性或大叶实变作为IPA的第四个标准和RHS作为PM的标准，除了先前定义的3个标准 (致密边界清楚的病变伴或不伴HS、ACS和 空洞)外[1, 101]。虽然在临床试验中，IFD的标准可以局限于定义IFD的放射学表现特征，但上述的CT肺异常 (如树芽征、弥漫性磨玻璃影、脓胸) 可能提示IFD，应在适当的宿主风险背景下进行诠释，以指导治疗决策。在不同的高危人群中持续监测IFD的放射学表现特征很有必要，这为将来的指南提供了依据。
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