引用本文:张楠,王智娜.支气管镜技术诊断肺外周结节的进展和挑战[J].国际呼吸杂志,2023,43(3):280-287.DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20221020-00928.
支气管镜技术诊断肺外周结节的进展和挑战
张楠 王智娜
应急总医院呼吸与危重症医学2科，北京 100028
通信作者：张楠，Email:zhangnan20191217@sina.
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【摘要】由于低剂量胸部CT在肺癌筛查中的广泛应用，意外发现肺结节的情况明显增加。非手术活检肺结节，可通过经气道（支气管镜技术）或经胸（经胸壁穿刺活检）的方法。常规支气管镜技术不能满足肺外周结节诊断，于是各种影像学引导下的支气管镜技术应运而生，包括虚拟导航、电磁导航、锥形束CT导航、机器人支气管镜等。目前许多研究证实集合导引技术、确认工具、取样工具、快速现场评价可以取得更高的病理诊断阳性率。本文介绍了各种技术的进展和局限。
【关键词】多发性肺结节；支气管镜检查;螺旋锥束计算机体层摄影术;共聚焦激光显微内镜;影像引导活检
基金项目：国家重点研发计划（2021YFC3002204）；应急总医院医学科研发展基金（K202110）
肺癌是全球发病率和病死率最高的肿瘤。早期肺癌如IA期存活率可达90%，而约20%的肺癌发现时已是中晚期［1］。所以，肺癌的早诊早治是减少其病死率和降低医疗负担的重要措施。早期肺癌多见于低剂量胸部CT筛查，病变在CT上可表现为实性结节、混合型结节和纯磨玻璃结节，此类病变一般难以通过常规支气管镜取到活检样本。
目前肺外周结节经支气管镜活检技术诊断率为44%～88%，通常与病变大小、位置、使用的器械及有无支气管征有关。近年来，影像学引导下的支气管镜技术包括虚拟导航、电磁导航、锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）导航、机器人支气管镜等发展迅速。选择各类技术组合主要取决于病变大小、位置、有无肺气肿、疑似诊断，以及医疗机构具备的专业技术。一般影像学引导的支气管镜技术在中度镇静下开展，也可采取深度镇静/全身麻醉，特别是预计操作较复杂和长时间手术的患者，以便患者能够更好地耐受。影像学引导的支气管镜检查并发症的发生率与常规支气管镜相似，总发生率为0%～8%，常见种类如气胸和出血（操作相关）与低血压（镇静相关）［2］。
影像学引导下的肺外周结节支气管镜活检技术，一般分3个阶段。(1)路径规划与导引阶段。路径规划是指以专门的CT方案采集CT扫描图像并传输至计算机工作站，后者利用特定软件规划到达目标的虚拟路径。该步骤通常在计划活检操作当日或数日前完成。软件会提供最佳路径供操作者选择，操作者也可选择与导航建议不相同的路径。各种虚拟导航规划，电磁导航以及机器人导航的规划阶段，都基于上述原理。术中导引是指不同种类的内镜包括超细支气管镜、机器人支气管镜可作为到达目标的器械载体。在到达目标的过程中，其方向、角度等可基于不同的导引方式进行实时调整，包括电磁导航、支气管内透视导航、形状感应和触觉反馈的机器人技术、基于透视和CT三维成像的导引技术，不同导引方式和导航的特点见表1。(2)目标确认阶段。到达目标病变后，可通过径向探头支气管内超声(radial probe endobroncheal ultrasonography,RP-EBUS)、细/超细支气管镜、共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)、拉曼光谱、透视及CBCT等技术确认。(3)活检阶段。活检过程中通过内镜和（或）留置鞘管可使取样工具到达病变取样。在确认病变后，RP-EBUS必须移除探头才能插入取样工具。实时确定取样器械可通过超细支气管镜直接可视或者借助透视，目前各种导航技术正在整合取样器械的实时示踪功能。
一、规划与导引
（一）虚拟导航
虚拟导航支气管镜（virtual navigation bronchoscopic，VNB）起源于CT成像的三维重建和计算机软件的图像渲染技术，通过提取气道中心线，指引内镜医师的操作方向和路径，是目前各种导航系统的基石。一项荟萃分析显示，VNB联合RP-EBUS进行肺外周病变活检，优于单独使用RP-EBUS［3］。VNB可以缩短检查时间，对于直径≤20 mm的肺外周病变可提高诊断率［4］。VNB基于术前CT的重建图像来规划路径，是一种规划工具，不能对术中实时路径进行匹配和调整。此外，虚拟导航成像系统在3 mm以下的支气管提取和计算方面有其局限性。CT测量算法误差、气道结构变化和痰液阻塞等因素通常会导致导航系统中计划路径与实际操作时的偏差。
（二）电磁导航
电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）首先从CT扫描数据中规划到达病变的路径，同时患者位于电磁板上，通过电磁板产生的磁场，确认导管末端的电磁传感器在支气管内的实时位置，如美敦力SuperDimensionTM电磁导航系统和Veran 4D电磁导航系统。其优势为通过鞘管前端的电磁传感器，可实时对呼吸运动的方向进行计算跟踪，从而提高诊断阳性率［5］（图1）。目前ENB已广泛应用于临床诊断，联合多种确认方式如RP-EBUS和CBCT，其诊断阳性率可达70%～90%［6］。一项荟萃分析显示，ENB的敏感度为77%，特异度为100%，合并气胸的风险为2.0%。电磁导航具有虚拟导航的一些共性问题如CT测量算法误差、气道结构变化等，故临床研究发现与虚拟导航相比，电磁导航提升了诊断的特异度，但敏感度相差不大［7］。目前电磁导航系统对既往的缺点进行了优化，如Veran导航需吸气呼气双向CT进行规划，使用呼吸门控技术进行实时校正。电磁导航的活检工具进行了改良便于更好地到达病变部位，如美敦力电磁导航有不同角度的预弯鞘管，可到达上叶等不易到达的位置。目前电磁导航的局限性在于实时导航受呼吸、心跳、大血管搏动等生理运动的影响，导致探头位置在导航图像上漂移，尤其在气道分叉处；此外交换活检工具时可能发生目标病变的飘移。电磁导航到达病变部位依赖于虚拟图像，实际位置需联合其他影像方法确认。
（三）支气管内透视图像导航
LungVisionTM是一种虚拟支气管内透视图像的导航系统，病变的引导路径会投射在支气管镜实时图像上，将操作者引导至目标位置。该系统具有内镜跟踪和融合图像的功能，形成实时气道导引线，无需电磁传感器和透视（图2）。软件可以通过人工智能调整呼吸运动和校正术前CT到实际操作过程的差异［8］。LungVisionTM 2.0系统可以基于C臂的断层扫描成像，通过强大的人工智能算法，使用图像配准技术，实时确认病变内的取样工具。据报道，LungVision增强透视的定位成功率和诊断率分别为96.1%和78.4%，直径≤2 cm病变的诊断率为70.6%［9］。另一项前瞻性单中心研究表明，使用LungVision系统对于所有病变（中位直径25 mm，直径范围18～28 mm）和＜20 mm病灶的总体诊断率和诊断率分别为81.8%和72.2%［10］，诊断率优于VNB和ENB导航系统［11］。
（四）机器人支气管镜
机器人辅助技术是支气管镜路径到达的极致体现。机器人平台的最大优势是易于操控、直观及毫米级的精度。目前美国食品药品监督管理局批准的支气管镜机器人主要是Monarch机器人和Ion机器人。Monarch机器人集成于电磁导航系统，由支气管镜和外鞘（直径分别为4.2 mm和6.0 mm）组成，支气管镜包括镜头、光源和2.1 mm工作孔道。通过手持控制器从4个方向推进机器人，一旦达到最佳位置，可以锁定支气管镜的位置进行活检。Ion机器人基于形状感应技术，辅以虚拟导航，支气管镜的外径3.5 mm，工作通道2.0 mm，可弯曲近180°。嵌入在导管壁上的形状传感器可以监测导管的形状，并在导航和活检过程中提供位置信息，尖端可保持稳定，活检时需取下视觉探头换为活检工具，在虚拟导航下完成活检（图3）。这两种系统都对镜身远端的尖端进行完全的机器化控制，可以保持其形状，同时作为采样工具的出口也可持续保持形状，这样克服了常规支气管镜及预弯鞘管都无法保证的活检工具插入后造成的角度偏差，这是迄今为止机器人支气管镜的独特优势。体内研究表明，机器人支气管镜一经使用，诊断率已经非常高，可达69%～82%［12-15］。与其他技术一样，机器人支气管镜检查的诊断率（81.7%）低于导航成功率（98.7%）［15］，RP-EBUS无法显示的结节以及支气管与病变的位置关系仍是影响其诊断阳性率的主要因素。
二、确认到达
术前CT与手术当日患者情况、痰液潴留、呼吸门控、麻醉、肺不张等问题都可以造成CT静态图像与支气管镜检查过程中身体动态呼吸的差异。各种导航系统与最终确认方式的联合应用，均为了克服肺外周病变的实际位置偏倚，提高诊断阳性率。一类是支气管腔内存在病变，可通过内镜集成技术，如超声和光纤技术，确认到达病变。一类是无支气管征的管腔外病变，可以通过透视和CBCT等其他定位技术联合使用确认到达目标。
（一）超细支气管镜
超细支气管镜是可弯曲支气管镜近年来重要的进展之一。相对于细支气管镜（外径4 mm），它直径更小（外径3 mm），并具有1.7 mm的工作通道。其优势是具有内镜的灵活性，便于进入角度更大的上叶以及肺野外1/3的支气管，甚至可到达7级以下支气管。一项回顾性研究显示，使用超细支气管镜联合RP-EBUS比常规支气管镜联合RP-EBUS和鞘管，具有更高的诊断率（74.5%比59.1%），在下叶病变和直径为10～20 mm的病变中差异更明显［16］。一项随机前瞻性多中心研究比较了超细支气管镜（直径3.0 mm）和细支气管镜（直径4.0 mm）对＜3 cm的肺外周结节的诊断，2组均允许采用透视、虚拟导航和（或）超声。尽管直径相差1 mm，但超细支气管镜检查的诊断阳性率优于细支气管镜：恶性病变（81%比70%），良性病变（42%比36%）［17］。据报道，无论是否联合透视，使用超细支气管镜都可以提高活检诊断阳性率［18-19］。虽然其工作孔道无法通过常规活检工具，但是它能够距离病变更近。
（二）RP-EBUS
RP-EBUS通过转子探头可以提供超声转子平面内360°的超声视图，是外周病变确认方式的重要工具，它可以实时定位管腔内病变及毗邻管腔的病变，大大提升了肺外周病变活检的诊断阳性率。一项荟萃分析显示使用RP-EBUS诊断肺外周结节总体诊断率70.6%，并发症率2.8%［20］。影响RP-EBUS诊断率的主要因素是：病变的大小（≥20 mm），病变的位置（近端病变诊断阳性率更高），以及支气管征（同心87%、偏心42%）［21］。此项技术的局限性是对于分支多的远端病变或者角度大时，其定位成功率下降。另外，超声图像的识别非常重要，磨玻璃密度肺结节的暴风雪样改变图像有时难以通过人工识别，已有研究利用软件分析超声灰度图像数据进行判读［22］。超声图像无法区分肺不张与肺外周病变，卧位时低垂部位如背段和外后基底段需格外注意，因为在全身麻醉后上述区域肺不张可达50%～80%［23］，肺不张后从超声图像上无法判断病变位置。临床操作过程中，全身麻醉气管插管后可采用肺复张的通气策略［24］，防止上述情况的发生。
（三）CLE
经典光学显微镜的局限性是焦点外的组织折射会导致成像模糊，CLE克服了这一缺点，实时显示远端肺实质，实现了细胞级别的高分辨率成像效果。结合荧光成像技术，由激光源发出波长为488 nm的激光束，激光激发后组织中的荧光素发射荧光，经探头接收后数字信号被整合成图像（图4）。基底膜带的弹性蛋白受激发后可自发荧光，显示出气道上皮下层弹性蛋白纤维的网状结构［25］。使用外源性荧光造影剂，如10%荧光素钠以及0.05%盐酸吖啶黄，可以增加共聚焦图像的对比度，更好地区分良恶性病变。系统可整合于可弯曲支气管镜前端，也可整合为一根细长探头经支气管镜工作通道探查。常用于诊断周围型肺癌的是探头型CLE，其半柔性光纤直径1.4 mm，包含约30 000根光纤，横向分辨率0.91 μm，观察深度50 μm，视野范围600 μm×600 μm，扫描速度高达12帧/s。研究显示恶性肿瘤检出的敏感度为91.3%，特异度为76.9%［26］。针型CLE可用于中央型病变、淋巴结活检，结合在引导鞘管和电磁导航系统上对于肺外周结节进行成像［27］，也有结合Monarch机器人支气管镜平台的针型CLE评估周围型肺结节的病例报道［28］。CLE的局限性在于：（1）因激光的特定波长导致扫描深度有限，显示范围局限于上皮层，对深部组织成分观察有限，不能代替组织病理；（2）探头与组织表面的接触贴合是否良好，会影响成像质量；（3）CLE目前尚未在呼吸系统的各类疾病中建立标准图谱，人工解读相对困难。
（四）拉曼光谱
拉曼光谱是一种基于光的非弹性散射的无标记光学技术，它包含有关分子振动和旋转能量跃迁的信息，从而产生生物样品分子组成的独特光学指纹。它也是一种有前途的体内肺癌检测技术，能够检测与恶性肿瘤相关的生化变化，例如更高的代谢活性以及脂质和蛋白质水平的变化［29］。已有研究证实其在检测早期肺部恶性肿瘤方面具有很高的敏感度（90%），可以区分正常、良性和恶性组织［30］。目前基于拉曼光谱的探头和多平台模式正在开发，其临床转化的局限性在于只有很小一部分光子是非弹性散射，拉曼散射相对弱，需要高强度照明和较长的采集时间，人工识别困难。
（五）CBCT
CBCT基本功能包括普通实时透视、增强现实（可将不可视的目标病变通过虚拟技术成像在实际的透视图像上），以及三维成像（快速地生成横断面、矢状面、冠状面和可旋转的立体图像，给术者提供360°的观察角度）。对于透视无法显示的肺外周结节，CBCT不可或缺。使用CBCT时，支气管征与诊断阳性率之间没有独立的相关性［31］。研究报道联合CBCT，使用超细支气管镜、虚拟或电磁导航、机器人支气管镜均可以大大提高诊断率，达90%以上［32-34］。CBCT的优点在于：（1）透视功能与增强现实功能，均可在术中实时透视成像，确定活检工具和病变之间的位置关系，辅助导航、定位，随时调整；（2）三维重建后可以识别不可视病变，如对于识别纯磨玻璃密度结节有巨大的优势；（3）可以识别肺不张、气胸等病理情况，便于术中改变通气策略以及处理并发症；（4）治疗方面可以保证消融探头的位置，确定消融靶区和消融范围。局限性在于CBCT对操作者及患者会造成辐射，需要能够屏蔽辐射的手术室。随着使用熟练度的增加，导航准确率增加，总辐射剂量可大大降低［35］。
三、取样工具
获得病理组织的取样方式包括支气管肺泡灌洗、刷检、针吸活检、钳取活检、冷冻活检等。常用经支气管肺活检，使用杯状或齿状钳钳取肺实质，应至少进行5次活检，额外再行2～5次冷冻活检可使组织体积最大化［36］。与其他组织取样方法相比，经支气管冷冻肺活检可提高诊断率以及肿瘤的分子检出率，1.1 mm探头更具优势［37］。一项荟萃分析显示，与活检相比，冷冻肺活检并发症气胸的发生率未见差异，但出血风险更高［38］。在证实到达后，影响诊断阳性率的取样因素有以下几点：（1）活检工具的弯曲度过大会使肺实质扭曲，导致相对位置改变；（2）活检工具伸出后，其方向偏离病变的角度小则诊断阳性率高；（3）对于角度大的分支如上叶，也可以考虑使用刮匙或者预弯鞘管等到达病变。临床决策中主要根据取样工具与病变及其邻近结构（例如胸膜、血管）的相对定位来选择。与其他工具相比，钳子对血管的破坏性相对小并且可以重复活检，使用频率最高。国外一项回顾性研究比较了CBCT引导下不同活检工具的准确率：钳子70.6%，其次是1.1 mm冷冻探头68.4%，针吸活检46.7%，1.9 mm冷冻探头41.2%，刷子30.3%和灌洗23.7%［39］。目前没有单一的工具或方法可以做到无所不能，各种工具综合使用可以提高诊断阳性率。研究发现CBCT引导下使用活检钳联合针吸活检的诊断阳性率可达91.7%，且在第一次活检结果阴性的14个病例中，再活检使用冷冻活检，1.1 mm冷冻探头取得了2例阳性结果，而1.9 mm冷冻探头取得了8例阳性结果［39］。此外有研究在离体猪肺中，将不同粗细的针头（19 G、21 G）和不同预弯角度的鞘管纳入规划软件，指导选择最小偏离角度的最佳工具组合［40］。
四、快速现场评估(rapid onsite evaluation，ROSE)
ROSE在2022年美国国立综合癌症网络指南中被推荐用于非小细胞肺癌的辅助诊断，以确保样本足够以进行分子检测。它主要包括在支气管镜室或手术室进行快速染色，并由细胞病理学家或经培训的医师进行评估，目的为确认肿瘤细胞的存在并估计肿瘤细胞含量，除了提供初步诊断，可以避免进一步采样以减少手术时间和活检次数。ROSE确保样本的充分性和足够的细胞含量，用于确定癌症亚型和分子检测［41］。比较ROSE结果和最终的细胞学诊断时，90%以上可一致。ROSE和最终细胞学诊断对肉芽肿性炎症的敏感度为72.5%，肺癌的敏感度为89.2%［42］。ROSE对孤立性肺结节诊断敏感度为90.7%,特异度为87.0%,阳性预测值为86.7%，阴性预测值为90.9%，准确度为88.8%［43］。ROSE可以与远程细胞学诊断或者人工智能相结合，以减少其成本。其局限性在于耗时且需要细胞病理学专业知识培训，当然也有研究认为经过培训的肺脏病学专家或者医技辅助人员可以胜任ROSE的诊断［44］。另外，其报告需规范化［45］。
近年来，各种支气管镜新技术层出不穷，大量新技术的出现可能造成选择困难。每项新技术都有其局限性，临床实践中，每种技术不会单独使用，而是彼此辅助、相互补充，综合应用可提高诊断率及操作的安全性，例如机器人支气管镜、电磁导航和RP-EBUS的成功结合可以提高诊断率。此外不同发展水平的医院设备耗材不同，要求临床医师了解掌握不同技术的优点与局限性、安全性，仔细评估每种技术的增量价值与成本，为满足患者需求选择更加经济有效的技术组合。
参考文献略
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