文/陈根
基因测序技术颠覆了传统生物学技术，基因测序技术的出现让我们可以读出一个人所有的遗传信息——人类基因组。不过，相比测出基因序列，更大的挑战是了解这些基因的生理功能。对于人类基因组中大多数基因的功能，我们依然知之甚少。
5月28日，顶尖学术期刊《自然》以“基因组聚集数据库（gnomAD）”为出场封面，与此同时，《自然》杂志上刊登了4篇相关论文，研究的深入让人类也往未知的基因领域迈出具有意义的一小步。
第一篇文章中，团队研究人类基因组中大多数基因的未知功能。基因组聚集数据库（gnomAD）项目，通过各种大型人群测序项目汇集数据，来鉴定各种功能丧失型变异体。
所谓功能丧失型（loss-of-function，LoF）变异体，即这些基因变异体，常常会让其编码产生的蛋白质失活。据悉，研究团队从中总共筛选出了443769个预测的功能丧失型（predicted LoF， pLoF）变异体，预测这些变异体会影响其编码蛋白的正常运作。分类变异体发现，从对生理机能几乎没影响到导致严重的健康问题。
第二篇文章里，研究人员们侧重于对一类特别的罕见基因变异体进行临床解读。
有些不能容忍有功能丧失型变异体的基因，却能够携带这些变异。研究表示，有些基因在转录表达时，由于RNA剪接方式的差异，同一个基因会形成不同的转录本亚型（isoform），而某些外显子的表达水平会非常有限。但另一些转录本亚型会导致特定疾病的出现。
为此，研究人员开发了一种新的指标来量化基因变异体的转录表达，由此建立的数据集，可以有助于罕见病的遗传诊断、分析多系统疾病中的罕见变异体负担。
同系列的第三篇论文探讨了如何利用人类功能丧失型变异体数据库识别候选药物靶点。
研究关键发现：首先，那些不能容忍有功能丧失型变异体的基因（也就是必需基因），依然可以作为可行的成功靶点，去设计抑制剂的开发。其次，大部分基因中功能丧失型变异体十分罕见，要收集更多的样本数据。第三，我们虽然可以对变异体进行自动的标注，但仍需人工检查，减小误差。
第四篇论文中，研究人员们分析了gnomAD数据库中的近1.5万个全基因组测序数据，创建了一个结构变异资源库。这个包含43.3万种SV的丰富资源库，在人群遗传学，疾病关联研究和诊断筛查中具有广泛的用途。
《自然》同期的一篇文章中，gnomeAD已经将大规模的基因组测序和分析工作产生的数据和工具公开，这将改变我们解读个体基因组的方式，为我们理解人类的生物学特征和疾病，评估罕见和常见遗传病，提供重要信息。
基因测序是一种新型基因检测技术，作为解锁人类生命奥秘的重要方式之一，极大地推动了生命科学和生物医学等领域的发展。
目前，我国基因测序技术的科学研究和技术研发已处于较为领先的水平，随着检测技术逐渐完善，设备成本不断降低，已经在基础研究，技术研发和临床实践中得到了广泛的应用。
不过，就当下而言，真正可以用于临床诊断和指导治疗的基因检测并不多。要想真正用基因来诊病，还需要时间。当然我们也相信，在未来，便捷的基因测序会走进千家万户，而人类终将走向更深的领域。
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