CCS的“新”与“不新”

“知识有两种，其一是我们精通的问题；其二是我们知道从哪里找到关于某问题的知识。”

各位康宝们大家好呀，首先呢康康要感谢各位康宝们积极参与之前的CCS调研活动，其次呢是来分享一个好消息的，咱们的第一届CCS讨论会取得了圆满的成功！康康梳理了一些关于会议的记录和后续发展跟大家分享，大家可以跟着康康的思路一起往下看。

2023.08.12日下午，筹备已久的CCS讨论会终于拉开了序幕。

首先，开场嘉宾黄维代表康衡对各位高质量制药同行的到来表示欢迎，然后阐述了本次活动发起的原因既意图“好奇心是推动进步的源泉，发现问题是解决问题的第一步”，引出今天讨论的主要目的：CCS起草相关问题探讨。

随后刘鸿飞带大家一起简单回顾了下CCS的历程，介绍了目前行业中关于CCS搭建的几种策略案例，并抛出了几个问题供大家参考：

1、CCS与PQS体系之间的关系应该怎么进行考量？

2、污染控制策略的控制措施要做到什么程度？

3、如何能确保目前的污染控制策略是健全的？没有缺失的？

4、CCS中各模块或要素之间相关的重复控制措施应该如何去处理？

5、怎么开展CCS工作，才能让企业高效（效率 质量）的完成本公司的CCS呢？

6、CCS文件建立完成后，未来应该如何进行更新以及管理呢？

接下来呢就进入到了分组讨论的环节，各个组的成员先思考并将自己的问题记录在便签纸上，然后贴到组内的看板上。将小组成员提出的问题进行分类汇总并。讨论完成选取报告人代表本组发言。

1.首先大家关心的问题是CCS的目的，防止污染就是GMP诞生的源头，贯穿整个GMP，为什么监管机构要单独又提出来撰写一个新的文件，这个文件的目的决定了这个文件撰写方式，参与的部门，维护的方式。通过嘉宾的讨论，提出以下的可能目的：

· 防止污染需要一个总体纲领性的文件用于让公司管理层、监管机构更加迅速高效了解公司防止污染的能力和水平。

· 公司各个部门、GMP各个模块单独防止污染的控制措施符合要求，但是在各个部门模块间的协同部分存在遗漏或各个防止污染的单项措施缺乏协同，通常各个模块的单项检查很难发现，需要一个整体的文件或流程去发现这这些问题。

· 通过CCS文件撰写对公司防污染的控制措施与最新的法规和行业实践进行对标，从而对整个公司的污染控制水平进行提升。

无论以上哪个目的，监管机构已通过CCS这个概念，将整个行业“搅动”起来，让防止污染成为热点，将对制药行业防止污染从概念到技术都将起到一个巨大推动作用，亦如当年数据完整性这个热点的作用。

对此参会嘉宾还留下了以下问题：

· CCS对公司各层级的收益是什么？对最高管理层，中层和基层员工是负担还是进步？

· 从性价比的角度是否只需要按照ECA附件3的方式，对现有程序文件进行引用即可。

· 如何将CCS转化为提升无菌保证水平的一个有力的工具？

2．第二个问题核心是CCS的范围，欧盟附录1明确是对微生物、内毒素/热原和微粒的控制措施，ECA的第2版模板中增加了对病毒的防控。PDATR90中的范围新出PHSS指南中增加了对溶出物、VHP残留、消毒剂残留、润滑油污染的控制，污染物的范围在扩大。针对这个问题讨论的嘉宾还是认为CCS针对外来异物，不应该将工艺相关的杂质列入CCS，但是针对生物制品公司病毒防控应该作为一个重点。还有就是针对需要进行污染控制但不需要无菌控制的非无菌制剂是否需要制定CCS？

PDA摘引

1.2 Scope

This document focuses on contamination control practices against microbial and other adventitious agents, pyrogens such as endotoxin, and foreign particulate matter foreign particulate matter in the manufacture of sterile drugs , low bioburden drug substances, and nonsterile drugs that are vulnerable to contamination. Yet, the principles presented in this technical report can be applied more widely to any drug manufacturing or compounding process.

本文件的重点是针对微生物和其他外来污染物的污染控制措施制剂、热原等内毒素，以及外来颗粒物中的外来颗粒物无菌药品、低生物负荷原料药和易损非无菌药品的生产污染。然而，本技术报告中提出的原则可以更广泛地应用于任何药物制造或配制过程。

  Secondaryand tertiary packaging considerations, chemical contaminantsincluding product cross contamination,and inherent particulate matter are out of the scope of this technical report. 

外包装的考虑，化学污染物包括产品交叉污染和内源性固有颗粒物不在本技术报告的范围之内。

PHSS提出的污染物质应根据各个公司的情况进行考虑，但不应作为一个强制项目。PHSS指南集中的范围见下图：

ECA如何制定和记录污染控制策略(2022)

  前言摘引： 

  Slightly different from the impression conveyed by the title, Annex 1 not only targets the status of 'sterile'products. It also gives guidance to products that are not intended to be sterile: 'However, some of the principles and guidance, such as contamination control strategy,design of premises, cleanroom classification, qualification, monitoring and personnel gowning, may beused to support the manufacture of other products that are notintended to be sterile such as certain liquids, creams, ointments, and low bioburden biological intermediates but where thecontrol and reduction of microbial, particulate and pyrogen contamination is considered important.

与标题所传达的印象略有不同，附录1不仅仅针对“无菌”产品。它还为非无菌产品提供指导：“然而，一些原则和指导，例如污染控制策略、厂房设计、洁净室分级、确认、验证、监测和人员更衣，可用于支持其它有必要控制和减少微生物、颗粒物和毒素/热原污染的非无菌产品（例如某些液体、乳膏、软膏和低生物负荷的生物中间体）的生产。”

3.第三个问题核心是CCS的结构，如何高效撰写CCS，CCS既新又不新。新的是要求有CCS文件的这个要求，而不新的是CCS中的具体内容，早已存在于各个SOP中。CCS难写的是“S”，而不是“CC”，“CC”大家都知道的。

从迎检的角度来说，文件要便于呈现，且需要让审计官满意，最好的方式就是不要少模块要素。套用ECA列出的模块是一个方式，但是欧盟附录1用的是“should应”而非“shall应该”，是否意味着模块可以有不一样，另外一个思考就是它列出来的就是全的吗？有公司已经做到20个以上的模块了。最终CCS还是应该根据各个公司的产品和工艺来分模块。

4.第四个问题核心是CCS的维护，各位嘉宾提出以下讨论：

CCS文件完成后放发到哪些部门，是否认为CCS如同卫生安全、GMP基础知识一样需要全员培训、全公司放发，还是如同SMF文件一样仅需要在高层使用。

CCS如果应易于维护需要与SMF文件一样，控制在30-50页，但是现在各个公司动辄CCS文件200-300页，将大量细节写到CCS文件中，给后期文件的维护造成很大的负担，同时不应将引用文件版本号写入CCS中，防止频繁更新。

欧盟附录1明确提出需要进行周期性review，怎么review，到什么程度？此处有个信息化的思考：人脑是单线程的，而CCS里面有很多多维度多线程的，人脑是不够应付的，所以需要信息化系统，以QRM和KM作为基础。将以往的知识管理起来，以风险登记号的方式进行管理和更新。

备注：企业面临的实际案例不便于公开分享仅作会中交流讨论。

通过此次CCS的讨论会，大家提出很多新的观点和意见，同时也有很多问题需要进一步深入讨论，我们将就以下问题继续开展深入的讨论,每期（1-2月开展一次）讨论的具体话题大家可以扫描下方的二维码进行投票，投票数最高的前三个话题将作为下期专项讨论的核心话题。

再次感谢来跟我们一起进行知识分享的各位伙伴，让我们收获满满的干货！也欢迎更多的新伙伴来参与我们的讨论，集百家之所长，融百家之所思，共同推进苏州制药行业的进步！