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左心耳封堵术（LAAC）是长期口服抗凝药（OAC）的有效替代治疗，可预防非瓣膜性房颤相关的血栓栓塞事件，但LAAC术后需进行抗栓治疗，以预防器械相关血栓（DRT）的发生。然而，LAAC术后的最佳抗栓治疗方案目前仍不清楚。LAAC目前应用已超过10年，在抗栓治疗方面积累了大量的研究证据，但多数仅基于观察性研究得出。
近期，Circulation: Cardiovascular Interventions杂志发表了一篇综述，分析了LAAC术后抗栓治疗方案的临床证据并形成了抗栓治疗选择策略以供临床实践参考。一起来看看吧。
LAAC术后抗栓治疗的基本原理
左心耳封堵术(LAAC)是长期口服抗凝剂(OAC)的有效替代方案，可预防非瓣膜性房颤(AF)相关的栓塞事件，主要用于缺血和出血风险均较高的患者。然而，器械相关血栓(DRT)的发生限制了LAAC的临床应用，同时，LAAC术后的出血事件也不容小觑，尤其是在预防DRT的强化抗栓治疗阶段。因此，选择合适的抗栓治疗方案对预防DRT和出血事件都至关重要。
目前认为DRT是器械内皮化不全的结果，但对这一过程的认识目前仍然较少。我们可以粗略的把器械植入后的愈合过程分为三个阶段：第一阶段是急性血栓前状态，由器械直接暴露于血液循环所引发；第二阶段是内皮化过程；第三阶段是新内皮覆盖器械的稳定阶段。
针对急性血栓前状态，目前有多项研究表明与凝血激活增强有关。一项纳入43名患者的研究表明，凝血酶的形成在术后7天内即被激活，在术后30天才能部分恢复至基线水平，但血小板的活化水平并未明显增加。ADRIFT研究结果显示，在LAAC术后早期（10天）应用利伐沙班可显著降低凝血激活水平。另有一项纳入78例患者（48例患者抗血小板治疗，30例患者抗凝治疗）的研究也显示出类似结果。上述研究结果提示LAAC术后的凝血激活增强可能是导致早期DRT形成的重要原因。
针对内皮化过程，动物实验结果显示，LAAC术后第三天可在器械表面发现纤维蛋白，这可能是器械内皮化的第一步。在动物模型中，LAAC术后28-45天即可完成内皮化：心内膜平滑肌细胞在蛋白聚糖-胶原基质中向内生长，取代纤维蛋白沉积并有效地密封了器械。在人体中也发现了类似的过程，但时间却延长至术后130天。尽管形成机制较为类似，但在年龄、合并症和房颤等因素的影响下，人体内皮化的速度较慢，可能会导致内皮功能障碍。
器械植入后血管愈合过程的最后阶段通常被认为不太活跃，主要包括闭合心耳中血栓的演变及新生组织生长。但针对晚期DRT的研究结果表明，即使在术后5年，仍然有可能因为器械未被心内膜完全覆盖或新生组织受损而重新激活血栓前状态。Simard等人的研究结果显示有36.3%和20.3%的DRT出现在术后6个月或1年。另外，尽管多数患者在术后45天内都接受了强化抗栓治疗，仍然有四分之一的DRT发生在这一时期，同时抗栓治疗方案与DRT发生之间并没有统计学关联。这表明早期DRT可能不仅与凝血或血小板激活有关，因此无法通过药物治疗完全抑制DRT的发生，这也对LAAC术后长期抗栓治疗的有效性提出了挑战。目前，有几个因素被确定为DRT的危险因素，特别是左心室收缩功能障碍、既往缺血事件、左心耳尺寸较大和器械植入位置较深(距离肺嵴> 10mm)等。在制定LAAC术后抗栓治疗策略时，需着重考虑上述危险因素。
LAAC术后抗栓治疗方案
华法林(VKA)联合阿司匹林
PROTECT-AF和PREVAIL研究设计于直接口服抗凝药物(DOACs)时代之前，主要用于评估LAAC在无抗凝禁忌的患者中对于缺血事件的预防效果。患者植入WATCHMAN封堵器后，将进行阿司匹林+华法林联合治疗45d，随后转为阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗（DAPT）直至6个月，最终维持阿司匹林长期治疗。基于上述研究结果，该种抗栓治疗方案被美国FDA批准用于WATCHMAN封堵器植入术后的患者。后续的分析结果显示，在1739名植入WATCHMAN封堵器的患者中，共有65名患者（3.74%）发生了74例DRT，其中14例发生在术后45天之内，15例发生在术后45天-6个月，32例发生在术后6-12个月，13例发生在术后12个月之后。DRT的发生与卒中或系统性栓塞发生风险升高有关（RR 3.55[95% CI, 2.18–5.79], P<0.001），但仍有86.6%的缺血事件发生于未诊断为DRT的患者中。安全性方面，PROTECT-AF和PREVAIL的汇总分析结果提示，与单独使用VKA相比，LAAC组未能降低严重出血的发生率，这可能与手术并发症和术后早期强化抗栓治疗有关，当排除手术并发症后，LAAC组在华法林和阿司匹林联合用药期间出血事件仍然较多，当患者改为单药阿司匹林抗栓治疗后出血事件才逐渐减少。考虑到LAAC术后早期与VKA治疗相关的高出血风险，以及不可靠的药物动力学和常规实验室检测，在当前临床实践中，更倾向于使用DOAC或其他抗栓治疗方案。目前FDA已将新的WATCHMAN FLX装置和PINNACLE FLX研究中所使用的抗栓治疗方案（由DOAC代替VKA）一起进行了批准。
直接口服抗凝药物（DOAC）
在接受LAAC的患者中，DOAC可能是适合短期抗凝治疗患者的有效替代方案。关于LAAC术后DOAC抗栓治疗疗效和安全性数据很少，且主要来自于非随机对照试验。EWOLUTION研究显示，10.9%的患者在LAAC术后接受了DOAC治疗，尽管栓塞事件发生率在不同抗栓治疗组别间没有差异，但双联抗血小板治疗（DAPT）组DRT发生率最高(3.1%)，而DOAC组仅有1例(1.3%)。安全性方面，DOAC组的出血事件发生率为最低（1.9%, DAPT: 3.8%；VKA: 4.6%)。最近发表的PINNACLE FLX研究（使用第二代WATCHMAN FLX封堵器）要求在LAAC术后的前45天内进行DOAC联合小剂量阿司匹林抗栓治疗，在1年随访期内，应用DOAC期间没有观察到DRT的发生。Faroux等的研究（285例患者，多中心回顾性研究）比较了LAAC术后DAPT与DOAC治疗的有效性及安全性，结果显示，在3个月随访期间，两组临床结局未见明显差异，但与DOAC相比，DAPT组患者有较高的早期死亡率(3.7% vs. 1.1%)、重大出血事件发生率(7.4% vs. 3.2%)和SAE发生率(11.1% vs. 5.3%)。此外，DAPT组有4名患者（2.6%）出现了DRT，而DOAC组中没有(P = 0.162)。其他单中心回顾性研究结果也提示LAAC术后应用DOAC作为抗栓治疗方案可以达到良好效果。
但目前DOAC的最佳剂量仍有待确定。一项纳入555名患者的观察性研究对比了长期半剂量DOAC与45天的全剂量DOAC联合阿司匹林（随后6个月DAPT和终生阿司匹林）的临床效果，随访18个月共发生12例DRT，其中长期半剂量DOAC组未出现DRT且与较低的大出血发生率相关。长期半剂量DOAC可能可以成为LAAC术后预防缺血和出血事件的潜在抗栓治疗方案，但现有证据主要基于小样本、非随机对照临床研究，具有潜在的选择偏倚和混杂因素，仍然需要进行随机对照临床试验来评估LAAC术后最合适的抗栓治疗策略，ANDES研究和ADALA研究是目前正在开展的两项临床研究，用于对比LAAC术后DOAC与DAPT的抗栓治疗效果，在未来可能会提供更多有价值的信息。
双联抗血小板（DAPT）
DAPT是LAAC术后广泛使用的抗栓治疗方案。欧洲将3个月的DAPT作为LAAC术后的主要抗栓治疗策略，美国FDA也批准将45天DAPT抗栓治疗作为WATCHMAN FLX封堵器植入术后OAC联合阿司匹林的替代治疗方案。然而，迄今为止，尚无随机对照试验评估LAAC术后DAPT的临床疗效。与OAC相比，DAPT主要用于降低LAAC术后的出血风险，多数应用于HAS-BLED评分较高、有严重出血事件既往史的患者中。然而，DAPT是否可降低潜在出血风险尚不清楚。在非LAAC患者中，有研究表明DAPT的出血风险较VKA更高。Amulet研究结果显示，DAPT组患者严重出血事件的发生率是单独使用OAC患者组的两倍(8.4% vs. 4.1%)，此外，一些研究结果显示DAPT组患者DRT的发生率更高。一项纳入随机对照试验和大型注册研究的倾向性匹配研究中，与OAC组相比，抗血小板治疗组中DRT的发生率更高 (1.4% vs. 3.1%；P = 0.014)。其他研究结果显示DAPT和OAC治疗在DRT、缺血性事件和出血性事件发生率方面均没有明显差异，但都是基于观察性研究的结果，可能存在一定的偏倚。目前正在进行的FADE-DRT研究纳入有OAC禁忌症并接受LAAC的患者，分别比较DAPT、基于基因检测结果的抗血栓治疗和低剂量DOACs三种抗栓治疗方案的疗效及安全性。
其他方案:单药抗血小板（SAPT）/无抗栓治疗
严重出血事件是心脏介入手术后患者死亡的独立危险因素，在LAAC术后第一年内发生的严重出血并不少见(5% - 10%)。具有高出血风险的患者，可能可以通过LAAC预防卒中的发生，但其无法耐受LAAC术后DAPT或短期OAC的抗栓治疗方案。在这种极端情况下，SAPT或者不进行抗栓治疗可能更为合适。在已有的临床研究中，此类患者约占5%至10%。
目前关于LAAC术后SAPT或不进行抗栓治疗的相关证据多来自于单中心、观察性研究，且研究结果并不一致。因此，鉴于可用的证据不足，LAAC术后采用SAPT或不进行抗栓治疗应仅适用于由专家小组选择的患者，同时应仔细权衡发生DRT与严重出血的个体风险。
长期抗栓治疗
目前针对LAAC术后长期抗栓治疗策略的相关研究仍然较少，基于其他心内科植入器械的临床经验，目前多数研究将单药阿司匹林作为长期抗栓治疗的选择。但需要注意到，对于LAAC术后的患者而言，三分之一的DRT发生在LAAC术后6个月以内，而长期SAPT治疗则会大大增加出血风险。长期SAPT治疗在预防非瓣膜病性房颤患者发生缺血事件方面获益不大，同时增加了出血风险，这可能与LAAC术后类似，尤其是考虑到尚无证据表明SPAT在预防DRT方面的疗效。因此，出血风险较高且无其他SAPT适应症的患者可能可以在LAAC术后早期停用抗栓治疗。在一项全球多中心注册研究中，15%的患者在LAAC术后6个月内停用了所有抗栓治疗药物，研究结果显示停止抗栓治疗与DRT和缺血事件的风险增加无关，但可显著降低严重出血事件的发生率。目前正在进行的ASPIRIN-LAAO研究将评估LAAC术后6个月停用阿司匹林的安全性。
未来展望：LAAC术后抗栓治疗选择策略
目前尚无LAAC术后预防DRT和缺血事件发生的最佳抗栓治疗方案，出血风险的个体化评估应是LAAC术后选择抗栓治疗方案时的一个重要问题。在既往研究结果的基础上，我们提出了LAAC术后抗栓治疗选择策略（图1），根据患者的出血风险及抗栓治疗耐受性，可将其分为三类：第一类为没有OAC应用禁忌的患者（即在LAAC手前已应用OAC的患者），术后可短期应用OAC抗栓治疗；第二类为不能耐受短期OAC治疗的患者，主要是因为近期出血或高出血风险(即在LAAC术前未应用OAC的患者，尽管有房颤相关卒中的风险)，术后可接受短期DAPT或低剂量DOAC治疗；第三类为具有极高出血风险或活动性出血的患者，无法耐受短期DAPT或低剂量DOAC治疗，在谨慎评估预期风险及获益的情况下，可采用SAPT或不进行抗栓治疗。
图1 左心耳封堵术（LAAC）术后抗栓治疗选择策略
不能耐受短期口服抗凝剂（OAC）治疗的患者：有近期出血或有不可控的高出血风险的患者(即，在手术前未接受OAC治疗的患者)。
具有极高出血风险的患者：指由于活动性出血或不可控出血复发风险而无法耐受双联抗血小板治疗(DAPT)或低剂量OAC治疗的患者。
对于长期抗栓治疗，SAPT仍然是最常见的方案，长期低剂量DOAC可作为高DRT风险患者的替代方案。对于没有其他抗栓治疗指征的高出血风险患者，可以考虑停用所有抗栓治疗。
结论
LAAC术后抗栓治疗的药物选择和治疗周期目前仍不清楚。目前相关的临床研究中纳入的患者类型不同(出血风险从低到高)导致了抗栓治疗选择的不确定性。尽管机制研究表明OAC可能是LAAC术后早期抗栓的最优选择，但关于不同抗栓治疗策略在预防LAAC术后DRT和缺血事件发生方面的疗效仍存在争议。因此，在考虑DRT发生风险的同时，如何避免严重出血的发生可能是LAAC术后抗栓治疗策略选择的关键。
来源：Antithrombotic Management After Left Atrial Appendage Closure: Current Evidence and Future Perspectives. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16(5):e012812. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.122.012812.
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