肢端肥大症和巨人症

重点难点

掌握

肢端肥大症的临床表现及诊断

熟悉

肢端肥大症的治疗

了解

肢端肥大症的病因及发病机制

肢端肥大症和巨人症的定义及病因

þ  肢端肥大症和巨人症：由于生长激素（GH）持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因为垂体GH瘤或垂体GH细胞增生。好发年龄30～50岁

þ  发生于青春期前、骨骺未融合者表现为巨人症，较少见；发生在青春期后、骨骺已融合者表现为肢端肥大症，其发展慢，以骨骼、软组织、内脏增生肥大为主要特征，较多见

þ  肢端肥大症的患病率国外报道大致为（0.3～0.8）/万不等，年发病率约为0.03/万，我国尚无准确的流行病学调查资料

þ  垂体性：占95%～98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%～30%），GH瘤70%～80%为大腺瘤

þ  垂体外：异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等）

þ  其他疾病：偶尔，垂体GH细胞增生或GH瘤可见于多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney综合征或McCune-Albright综合征

肢端肥大症和巨人症的临床表现

þ  GH过度分泌的表现

þ  GH瘤压迫的表现

GH过度分泌的表现

þ  巨人症（骨骺融合前）

身高均明显长于同龄儿童，持续长高直至青春期发育完全、骨骺闭合，达到1.8m（女性）及2.0m（男性）或以上，软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大。若垂体瘤持续发展可导致腺垂体功能减退，精神不振、全身无力、毛发脱落、性欲减退等。过多GH可导致糖耐量异常或糖尿病，并可继发多种心血管并发症

þ  肢端肥大症（骨骺融合后）

Ø  骨骼和关节

Ø  皮肤及软组织

Ø  糖代谢异常

Ø  钙磷代谢

Ø  心血管系统

Ø  呼吸系统

Ø  生殖系统

Ø  致肿瘤作用

垂体生长激素瘤肢端肥大症病人

病人鼻唇肥厚、眉弓及颧骨高突、齿间隙增宽伴咬合困难、皮肤色素沉着

GH瘤压迫的表现

þ  大的GH瘤可压迫正常垂体组织，引起头痛、视物模糊、视力障碍、垂体功能减退、下丘脑功能障碍甚至是垂体卒中等

肢端肥大症和巨人症的诊断

þ  早期发现

þ  当病人没有明显的肢大特征性表现，而出现2个或以上的下述症状时，需考虑肢大的可能并进行筛查，包括：

• 新发糖尿病
• 多发关节疼痛
• 新发或难以控制的高血压
• 心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病
• 乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出
• 定性诊断（确定GH过度分泌）
• 定位诊断
• 并发症诊断

定性诊断（确定GH过度分泌）

þ  空腹或随机血清GH水平 ＜2.51μg/L时可判断为GH正常

þ  若≥2.51μg/L 时须行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确诊

• 通常使用口服75g葡萄糖进行OGTT
• 分别在服葡萄糖前30分钟，服葡萄糖后30、60、90及120分钟分别取血测定血糖及GH 水平，如果OGTT试验中GH谷值水平＜1μg/L，判断为被正常抑制
• 已确诊糖尿病的病人可用75g馒头餐替代葡萄糖
• 血IGF-1是反映慢性GH过度分泌的最优指标，能反映测定前24小时分泌的GH的生物作用；故 IGF-1可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标
• 若病人临床上有肢端肥大，但血IGF-1正常，应怀疑有IGF-1结合蛋白缺乏、GH分泌瘤栓塞、病情处于非活动期或为类肢端肥大症等

定位诊断（确定GH来源）

þ  垂体MRI：MRI不但能发现垂体腺瘤，更能显示与周围组织的关系，常作为首选的影像学检查手段

þ  垂体CT：垂体CT对评价蝶鞍骨质破坏情况、发现病变内或周边的钙化灶较敏感，但在显示微腺瘤方面敏感性较差

þ  胸部和腹部CT：主要用于诊断或排除垂体外肿瘤

þ  其他影像学检查：必要时可用核素标记的奥曲肽显像，或正电子断层扫描（PET）等协助诊断和观察疗效

并发症诊断

þ  肢大定性、定位诊断后应该进行的检测

• 血压
• 血脂、血糖
• 心电图、心脏彩超
• 呼吸睡眠功能等
• 根据临床表现可以选择的检测
• 甲状腺超声
• 肠镜等

非典型病例应与下列病例鉴别

þ  非垂体GH瘤所致的肢端肥大症/巨人症

þ  体质性巨人和身材过长

þ  单纯性凸颌症：常被怀疑为早期肢端肥大症，血GH和IGF-1正常

þ  皮肤骨膜肥厚

þ  妊娠面容   

肢端肥大症和巨人症的治疗

þ  肢端肥大症的治疗目标

Ø  血清GH水平控制在随机GH<2.51μg/L，OGTT：GH谷值<1μg/L

Ø  血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内

Ø  消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发

Ø  消除或减轻临床症状及合并症，并对合并症进行有效监控

Ø  尽可能的保留垂体内分泌功能

治疗方法

ž  手术治疗（首选）

ž  药物治疗

ž  放射治疗

手术治疗的优势和适用人群

þ  手术切除肿瘤是垂体GH腺瘤病人的首选治疗方法

þ  对于微腺瘤病人，以及局灶生长、具有潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤病人，推荐将手术作为一线治疗方案

þ  有严重急性肿瘤压迫症状（如视功能进行性下降或复视）及垂体功能减退的病人，应及早接受手术

þ  对于手术不能治愈且有局部压迫症状的大腺瘤病人，可以进行部分切除手术，以改善其对后续药物治疗或者放疗的反应

药物治疗适应症

þ  手术后不能持续改善症状的病人

þ  在某些有不可接受的麻醉危险、有心血管或肺部并发症，以及没有视交叉压迫的大腺瘤病人

þ  病人有明显中重度生长激素过量分泌的症状和体征，但没有发现固定的肿块者

þ  手术或放疗效果不佳或复发者

þ  不能或不愿接受手术或放疗病人的辅助治疗

þ  肢端肥大症的药物治疗：包括口服多巴胺受体激动剂、生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素类似物、GH 受体拮抗剂

放射治疗适应症

þ  手术无法完全切除肿瘤的病人或肿瘤部分切除的病人

þ  药物治疗不能控制肿瘤生长的病人

þ  药物或手术治疗不能使激素水平恢复正常的病人

放射治疗的最大疗效往往要到放疗后10～15年才出现，在此期间通常需用生长抑素类似物治疗

þ  部分病人：预期手术无法完全切除的大腺瘤（如侵袭海绵窦）且无肿瘤压迫症状的病人，不适合接受手术的病人或不愿意手术的病人

þ  RT：放疗。术后有残留病灶的病人，药物治疗是首选；若选择放疗，则应考虑病人的年龄、生育状态、垂体功能、接受长期药物治疗的意愿等因素

肢端肥大症推进治疗流程

中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会，中国垂体腺瘤协助组.中国肢端肥大症诊治指南.中国实用内科杂志，2013, 33（7）：519-524

肢端肥大症和巨人症的治疗

肢端肥大症和巨人症疗效评价及处理措施

	标准	处理措施
病情控制	最低血GH<1ug/L；血IGF-1正常；没有临床活动期症状	检测GH/IGF-1轴；评估垂体功能；定期查头部MRI；维持治疗方案不变
病情控制不完全	最低血GH浓度>1ug/L；血IGF-1高于正常；无临床活动期症状	检测GH/IGF-1轴；评估垂体功能；定期查头部MRI；评估心血管、代谢和肿瘤的共同发病率；寻找新的治疗方法
病情未控制	最低血GH浓度>1ug/L；血IGF-1高于正常；有临床活动期症状	检测GH/IGF-1轴；定期查头部MRI；积极治疗或改变治疗方法

廖二元. 内分泌代谢病学. 第3版. 北京：人民卫生出版社，2012

肢大术后不同时间的随访项目
	临床评估	OGTT或随机GH ^1^）	血IGF-1	垂体 MRI ^2^）	并发症评估
3~6 个月	√	√	√	√	√
1年	√	√	√	√	√
2年	√	√	√	√	√
3年	√	√	√	√	√
4年	√	√	√	√	√
5年	√	√	√	√	√
终身随诊 ^3）	√	√	√	√	√
注：1） 有条件的医院需进行OGTT  GH测定，否则至少也要进行随机GH测定； 2）处于活动期的病人，可按需进行MRI检查；3） 术后5年以后，适当延长随访间隔时间，应终身随诊

中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会，中国垂体腺瘤协助组.中国肢端肥大症诊治指南.中国实用内科杂志，2013, 33（7）：519-524

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。