遗传性疾病：遗传学概述

遗传学概述

重点难点

掌握

21-三体综合征的临床特征、诊断原则

苯丙酮尿症的临床特征、诊断原则

熟悉

遗传性疾病的分类

遗传性疾病的主要检查方法，及应用原则

了解

遗传性疾病的预防

遗传咨询的主要原则

遗传学概述

前言

Ø  由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病

Ø    特点

·       先天性

·       终身性

·       家族性

Ø  遗传和环境的共同作用

Ø  遗传性疾病种类繁多，目前已超过2万种

·       临床表型和致病基因都明确的遗传疾病有5167种

	常染色体	X连锁	Y连锁	线粒体	总数
基因描述	14  989	728	49	35	15  801
基因表型 相结合	75	0	0	2	77
致病基因明确 的表型	4  808	324	4	31	5  167
分子机制 尚不明确	1  461	124	5	0	1  590
其他	1  663	106	2	0	1  771
总数	22  996	1  282	60	68	24  406

遗传性疾病的临床分类

Ø  染色体病

Ø  单基因疾病

Ø  线粒体疾病

Ø  基因组印记

Ø  复杂遗传病 

（一）染色体病

Ø    染色体的数目和结构的畸变

·       数目异常

-       缺失

-       增加

·       结构异常

-       缺失

-       易位

-       倒位

-       环形染色体

-       微缺失/微重复

Ø  常染色体疾病和性染色体疾病

类型	常染色体疾病	性染色体疾病	染色体微缺失/重复综合征
病因	由常染色体数目或结构异常引起	性染色体X或Y发生数目或者结构异常所引起	几十万到几百万碱基对缺失或重复引起
概况	约占染色体病的2/3，三体综合征、单体综合征、部分三体综合症和嵌合体	约占染色体病的1/3，新生儿中性染色体异常的总发病率为1/500，其中男性发病率为1/400，女性发病率为1/650	其症状受多基因影响
表现	一般均有较严重或者明显的先天多发畸形、智力和生长发育落后，常伴有特殊肤纹，即所谓的“三联征”	表型与性染色体有关，除了Turner综合征及个别患儿外，大多在婴儿期无明显临床表现，要到青春期因第二性征发育障碍或异常才就诊	综合征有特定的临床表现
举例	常见唐氏综合征，18三体综合征，偶见13三体及5p-综合征	Klinefelter综合症、Tuner综合症、XYY综合症	22q11.2缺失引起的DiGeorge综合征

（二）单基因疾病

Ø    病因

·       单个基因突变所致

Ø    发病率低

Ø    种类超过5000种

Ø    遗传模式

·       显性遗传

·       隐性遗传

类型	常染色体显性遗传	常染色体隐形遗传	X连锁显性遗传	X连锁隐性遗传	Y连锁遗传
病因	致病基因在常染色体上，亲代只要有1个显性致病基因传递给子代，子代就会表现性状	致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的个体不发病，为致病变异携带者，只有携带纯合致病变异或复合杂合致病变异才致病	致病基因定位于X染色体上，为显性遗传基因	致病基因定位于X染色体上，为隐性遗传基因	致病基因位于Y染色体上
遗传特点	父母有一方有病，子女患病的几率是50%；若父母双方有病，子女患病的几率是75%；男女发病机会均等	父母均为携带者，患者纯合或复合杂合，同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者	男性患儿后代中女性都是患儿，男性都正常；女性患儿后代中，50%为患儿	男性患儿与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性均是携带者；女性携带者与正常男性婚配，子女中男性50%为患儿，女性50%为携带者	只有男性出现症状，由父传子
举例	结节性硬化症、亨廷顿舞蹈病、多指（趾）	苯丙酮尿症、白化病、先天耳聋	抗维生素D佝偻病、遗传性慢性肝炎	血友病、杜式肌营养不良、Rett综合征、重症联合免疫缺陷	性别决定基因（SRY基因）突变所致的性反转

（三）线粒体疾病

Ø    线粒体是真核细胞中具有自主DNA的细胞器

Ø    线粒体DNA是独立于细胞核染色体之外的一组基因组

Ø    线粒体突变或异常会导致人体几乎所有组织器官发生疾病

·       线粒体肌病

·       线粒体脑病（脑肌病）

·       视神经疾病

·       耳聋

·       ……

Ø    线粒体功能缺陷导致的疾病非常复杂

·       遗传方式复杂

Ø 常染色体显性或隐性遗传

Ø 母系遗传

·       疾病表现复杂

Ø 累及多系统器官

Ø 相同突变在不同个体的临床表现具有差异性

·       环境因素和遗传背景对疾病的发生发展有复杂影响

Ø    线粒体疾病分类

·       线粒体基因组突变引起的疾病

·       缺陷基因位于核基因组的疾病

·       核基因组与线粒体DNA信息交流缺陷引起的疾病

·       线粒体DNA获得性突变造成的疾病

Ø    遗传特征

·       母系遗传

·       半自主复制和异质性

·       高突变率

·       累积效应

（四）基因组印记

Ø    同一基因改变，但来源不同亲代，在子女产生不同表型的现象

Ø    不遵循孟德尔遗传定律

Ø    可能是生殖细胞分化过程中等位基因受到不同修饰（DNA甲基化等）

Ø    两条等位基因的表达取决于它们的亲代来源

·       父系印记基因：来源母本的等位基因表达而来源父本的等位基因不表达的基因

·       母系印记基因：来源父本的等位基因表达而来源母本的等位基因不表达的基因

  Prader-Willi综合征和Angelman综合征

疾病	Prader-Willi综合征	Angelman综合征
别称	肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征	快乐木偶综合症、天使人综合症
遗传机制	15q11~13染色体片段的基因组印记父源性基因不表达； 15q11~13染色体片段父源性缺失； 15号染色体母源性单亲二倍体	15q11~13染色体片段的基因组印记母源性基因不表达； 15q11~13染色体片段母源性缺失； 15号染色体父源性单亲二倍体； UBE3A基因突变
发病率	1/10  000~1/20 000，多为散发，男性多见	1/50  000~1/24 000，多为散发，女性多见
临床表现	以影响中枢神经系统为主，临床特征性表现为肌张力减退、轻到中度智力低下、性腺机能减退、肥胖、杏仁眼等	小头畸形、无意识发笑、智力和语言障碍、失调步态、好动症、癫痫发作等

（五）复杂遗传病

Ø    多基因疾病又称复杂遗传病

Ø    病因

·       由多个基因与环境因素共同作用引起的

·       单个基因的作用是很小的，贡献率较低（微效基因）

·       多个基因共同作用形成累积效应，一旦超过阈值就会导致疾病发生

·       这些微效基因的总和加上环境因素的影响，决定了个体的疾病性状

Ø    遗传方式不符合孟德尔遗传定律，常表现为家族倾向，又有性别和种族差异

Ø    特点

·       家族聚集，但无明显遗传方式

·       发病率与亲缘关系远近有关：一级亲属与患儿有相同的发病率，随亲属级别降低，患病风险逐渐下降

·       亲属再患病风险与亲属受累人数有关：家族患患儿数越多，亲属再发风险越高

·       疾病或畸形越严重，亲属再患病风险越高

·       存在性别差异的多基因遗传病，亲属再发病风险与性别有关

Ø    常见的先天性出生缺陷，以及高血压、糖尿病、肿瘤、精神疾病等慢性病等

遗传性疾病的诊断

·    病史的采集

·    体格检查

·    遗传性疾病的实验室诊断技术及对应疾病

（一）病史的采集

Ø    家系调查和家谱分析

·       对有先天性畸形、特殊面容、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传性疾病家族史者

Ø    记录母亲妊娠史

Ø    详细询问母亲孕期用药史及病史

Ø    详细询问不良物理、化学或生物环境因素暴露史

（二）体格检查

Ø    头面部、肢体、脏器、神经系统

Ø    对结构性出生缺陷的诊断具有重要临床意义

·       重大异常

-       患儿有内科、外科严重畸形的后果

-       脑结构性异常、智力低下、生长迟缓、唇腭裂、先天性心脏缺陷、二次性发育异常、泌尿生殖系统缺陷、骨骼发育不良以及严重的肢体异常

·       轻微异常

-       患儿没有内科、外科严重畸形的后果

-       耳朵或眼睛性状异常、乳头内翻、胎记、手和足的结构异常以及异常的皮肤褶皱或折痕

（三）遗传性疾病的实验室诊断技术及对应疾病

遗传咨询

Ø  遗传咨询的过程是以个人、夫妻或家庭分享信息的方式开展

Ø  它包括从患儿或临床医生获得既往史及家庭史，获得并查阅患儿及家属的病程记录，了解患儿对病情发展或复发的看法，告诉患儿基因检测的优缺点，协助选择最合适的遗传试验，并确定遗传检测结果的提示和可减少风险的干预措施，整个过程需紧密围绕着患儿与其家庭的相关价值体系

（一）定义

     根据美国国家遗传咨询师协会（National Society of GeneticCounseling，NSGC） 2006年：遗传咨询是帮助患儿理解和适应遗传疾病对医学、心理和家庭影响的过程

Ø  收集患儿详细的家族史；用病史解释家族史以评估疾病发生或复发的可能性

Ø   为患儿及家属提供遗传、检测、家庭管理、风险降低、可用资源和相关情况研究等方面的教育

Ø   促进知情选择和适当干预的咨询

（二）遗传咨询应遵循的原则

（三）遗传咨询的心理支持

Ø  在检测结果处理和决策中，支持患儿是遗传咨询的基本组成部分

Ø  在儿科领域保持患儿与家庭的自主性是至关重要的，这是遗传咨询的中心原则

Ø  让家庭了解检测结果所带来的负面或意外消息的潜在可能，能够富有成效的应对，对于未来长期接受遗传信息和健康管理尤为重要

Ø  心理支持可采取多种形式，视患儿及家庭的需要而定，其中在移情环境中提供准确和适当的信息对咨询很有帮助

Ø  许多咨询师已获得了遗传性疾病对家庭心理社会方面影响的经验，特别是在患儿护理或早期死亡的发生

Ø  也可考虑加入其他心理干预专业人士，如营养师、社会工作者、护士和科研人员，提供额外支持；团体支持也可影响个人和家庭

遗传性疾病的治疗及预防

·    治疗

·    避免诱发因素

·    外科干预

·    纠正代谢失衡

·    预防

·    对出生缺陷的防治

（一）治疗

Ø  遗传治疗的基本策略

·       针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善

·       针对突变基因转录的基因表达调控

·       蛋白质功能的改善

·       在代谢水平上对代谢底物或产物的控制

·       临床水平的内、外科治疗以及心理治疗

Ø  依据不同类型的遗传性疾病的发病基础和机制不同，采用的治疗方法不同

·       单基因疾病的治疗根据去其所余和补其所缺的原则进行

·       多基因疾病因往往累及多系统，且有环境因素参与，故需要多学科团队协同治疗并注重环境条件的改善

·       染色体疾病往往无法根治，且症状较重，治疗困难

·       对于尚未出现临床表现的杂合子、症状前患儿依据实际情况实施预防性的治疗措施

Ø    基因治疗和干细胞治疗技术

（二）预防

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。