妊娠滋养细胞疾病：葡萄胎

葡萄胎

重点难点

掌握

掌握妊娠滋养细胞疾病的概念及分类；

掌握葡萄胎的临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗及随访；

掌握妊娠滋养细胞肿瘤的诊断及治疗原则。

熟悉

熟悉葡萄胎发病相关因素、病理和自然转归；

熟悉妊娠滋养细胞疾病的病理与临床表现。

了解

了解妊娠滋养细胞的分期及随访；

了解胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床特点。

葡萄胎

概述

·     一种良性妊娠滋养细胞疾病

·     典型症状是停经后阴道流血

·     一旦诊断应及时清宫，定期随访测定hCG水平

·     大多数葡萄胎可经清宫治愈

妊娠滋养细疾胞疾病

组织学分类

 葡萄胎

葡萄胎

定义：也称水泡状胎块

Ø  因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄得名

分类：

Ø  完全性葡萄胎

Ø  部分性葡萄胎

完全性葡萄胎

部分性葡萄胎

相关因素

• 完全性葡萄胎
• 地域差异（种族因素）
• 营养状况与社会经济因素
• 年龄
• 既往葡萄胎史
• 部分性葡萄胎
• 尚不完全清楚

完全性葡萄胎

部分性葡萄胎

完全性和部分性葡萄胎核型和病理特征比较

临床表现

由于诊断技术的进步，典型症状的葡萄胎越来越少见

典型症状

·      停经后阴道流血

·       子宫异常增大、变软

·       妊娠呕吐

·       子痫前期征象

·       卵巢黄素化囊肿

·       腹痛

·       甲状腺功能亢进

自然转归

葡萄胎排空后hCG的消退规律

• 首次降至阴性的平均时间大约为9周
• 最长不超过14周
• 葡萄胎排空后hCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤
• 高危因素有
• hCG>100 000 U/L
• 子宫明显大于相应孕周
• 卵巢黄素化囊肿直径>6cm

诊断

• 症状：停经后阴道流血 
• 体征：子宫异常增大
• 辅助检查
• 超声检查
• 人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定
• 根据hCG动态变化或结合超声作出诊断

葡萄胎B型超声图像

完全性葡萄胎

部分性葡萄胎

• 流式细胞测定
• 确定二倍体或三倍体
• 其他
• 胸部X线摄片、血常规、出凝血时间、血型及肝肾功能等
• 组织学诊断是葡萄胎的确诊方法

处理

清宫

• 一经确诊，应及时清宫
• 有严重并发症或合并症时先对症处理，稳定病情
• 首选吸刮术，在手术室内由有经验的医生操作，避免穿孔
• 在充分扩张宫颈管和开始吸宫后使用缩宫素
• 每次刮出物，必须送组织学检查

卵巢黄素化囊肿

·        一般不作处理

预防性化疗

·       不作常规推荐

·       仅适用于有高危因素且随访困难者

子宫切除术

·       适用于年龄较大、无生育要求者

·       不能预防子宫外转移和替代随访

随访

• 对早期发现滋养细胞肿瘤有重要意义
• 随访内容
• hCG定期、定量测定
• 葡萄胎清宫后每周一次，直至连续3次阴性，然后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6个月，自第一次阴性后共计一年
• 询问病史：注意有无异常阴道流血等症状
• 妇科检查
• 定期或必要时作B型超声、胸部X线摄片或CT

避孕

• 随访期间应严格避孕
• 时间6个月
• 方法：阴茎套或口服避孕药

 

葡萄胎

葡萄胎（hydatidiform mole）是一种比较少见的妊娠并发症异常妊娠，因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞异常增生、间质水肿，形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄，因而俗称“葡萄胎”，也称水泡状胎块。葡萄胎典型的临床症状是停经后阴道流血。

流行病学

从流行病学来看，葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000次妊娠；欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠。

根据我国的一次全国性调查，平均每1000次妊娠0.78，其中浙江省最高为1.39，山西省最低为0.29，完全性葡萄胎偶尔发生于双胎妊娠，其合并的另一胎为正常活胎，发生率约为22000～100000次妊娠1次。

葡萄胎发生率可能与地域有关，如北非和东方国家居住的的犹太人后裔葡萄胎发生率是其西方国家同胞的2倍。近年来，亚洲部分国家葡萄胎的发生率有所下降，可能是社会经济、饮食改善以及生育率下降所致。

疾病类型

根据肉眼及显微镜下组织病理学特点、染色体核型及临床表现，葡萄胎可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两种类型。

完全性葡萄胎

大体检查水泡状物大小不一，直径至数毫米至数厘米不等，其间有纤细的纤维素相连，常混有血块蜕膜碎片。水泡状物占满整个宫腔，胎儿及其附属物缺如。

镜下可见：

·        胚胎或胎儿组织缺失；

·        绒毛水肿；

·        弥漫性滋养细胞增生；

·        种植部位滋养细胞呈弥漫、显著的异型性。

部分性葡萄胎

仅部分绒毛呈水泡状，合并胚胎或胎儿组织，胎儿多已死亡，且常伴发育迟缓或多发性畸形，合并足月儿极少。

镜下可见：

·        胚胎或胎儿组织存在；

·        局限性滋养细胞增生；

·        绒毛大小及其水肿程度明显不一；

·        绒毛呈显著的扇贝样轮廓、间质内可见滋养细胞包涵体；

·        种植部位滋养细胞呈局限和轻度的异型性。

病因

葡萄胎是由于异常受精卵发育而形成的。正常情况下，人类体细胞通常包含23对（46条）染色体，每对染色体中的一条来自父亲，另一条来自母亲。

·        完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，全部染色体来自父方。

·        部分性葡萄胎的染色体核型为三倍体，多余一组染色体也来自父方。

营养状况、社会经济因素、既往葡萄胎史、年龄、流产史和不孕史等是葡萄胎的高危因素。

基本病因

完全性葡萄胎

受精卵的23对染色体均来自父亲，但其线粒体DNA仍为母系来源。

·        由一个细胞核缺失或是失活的空卵与1个单倍体精子（23，X）受精，经过自身复制后成为二倍体（46，XX），有23对染色体的异常受精卵。

·        还有一种情况是由于一个空卵与2个精子（23，X和23，Y）同时受精成为具有23对染色体的异常受精卵。

部分性葡萄胎

受精卵中主要存在69条染色体，其中46条来源于父亲，23条来源于母亲。

·        由一个看似正常的单倍体卵子和2个单倍体精子受精而成。

·        或者一个看似正常的卵子和1个减数分裂缺陷的双倍体精子受精而成，所以多余的染色体也来自父方。

诱发因素

葡萄胎的高危因素包括以下几个方面。

完全性葡萄胎

饮食

饮食中缺乏维生素A和动物脂肪者发生葡萄胎的概率较大。

年龄

大于35岁和40岁妇女的葡萄胎发生率分别是年轻妇女的2倍和7.5倍，大于50岁的妇女怀孕时约1/3可能发生葡萄胎。小于20岁妇女的葡萄胎发生率也显著升高。

既往史

葡萄胎史、流产史和不孕史。

其他

种族、地域、营养状况和社会经济因素也是完全性葡萄胎发生的高危因素。

部分性葡萄胎

·        月经不规则；

·        前次活胎妊娠为男性；

·        口服避孕药；

·        与饮食因素及母亲年龄无关。

症状

葡萄胎初期的临床表现可能与正常妊娠类似，随后患者可出现特异性的症状及体征，主要表现为停经后阴道出血。

典型症状

完全性葡萄胎

停经后阴道流血

停经后阴道流血为最常见症状。一般在停经8~12周左右开始出现不规则阴道出血，量多少不定。若大血管破裂，可造成大出血和休克，甚至死亡。

子宫异常增大、变软

因葡萄胎迅速增长及宫腔内积血导致子宫大于停经月份，质地变软，并伴hCG水平异常升高。

妊娠呕吐

患者可出现严重的呕吐，比正常妊娠出现的时间早，且持续时间长。呕吐严重者如果没有及时纠正，可导致水电解质平衡紊乱。

子痫前期征象

多发生于子宫异常增大者，可出现高血压、蛋白尿和水肿等症状，比正常妊娠出现时间更早（妊娠24周前）、更严重。但子痫罕见。

甲状腺功能亢进

少数患者可出现心动过速、皮肤潮湿和震颤等甲状腺功能亢进表现，突眼少见。

腹痛

表现为阵发性下腹痛，一般不剧烈，能忍受，常发生于阴道流血之前。如果发生卵巢黄素化囊肿扭转或破裂，可出现急腹痛。

卵巢黄素化

常为双侧，但也可单侧，大小不等，囊肿表面光滑，活动度好，切面多为多房，囊壁薄，囊液清亮或琥珀色，一般无症状，妇科检查较难发现，一般通过超声检查作出诊断，在葡萄胎清宫后2～4个月自行消退。

部分性葡萄胎

常表现为停经后阴道流血，其他症状相对完全性葡萄胎来说较少，程度相对较轻。

就医

葡萄胎对母体的危害较大，因此出现下列情况需要及时就医：

·        怀孕期间，子宫迅速增大；

·        怀孕20周后出现子痫前期症状，如高血压，常规尿液检查发现蛋白质含量升高；

·        阴道有少量出血，且恶心、呕吐严重；

·        出现甲状腺机能亢进相关症状。

当阴道出现大量出血、腹痛剧烈难以忍受时，需要紧急就医。就医时，医生可能会问如下问题：

·        最后一次月经来潮的时间；

·        第一次出现症状的时间；

·        症状是持续存在还是间断出现；

·        是否有阴道流血，与平时月经量最多的时候相比，出血量是增多了、减少了还是差不多；

·        是否伴有下腹部疼痛；

·        是否有头晕；

·        是否有水泡样组织从阴道排出；

·        既往是否有过葡萄胎；

·        是否还存在其他疾病；

·        将来是否有怀孕的计划。

医生根据患者的病史及临床表现（停经后阴道出血、子宫大于停经月份等）一般可初步诊断。

如果在妊娠早期出现严重的呕吐、子痫前期或者甲亢的症状、双侧卵巢囊肿及阴道排出物中见到水泡状组织等可支持诊断。同时为了进一步明确诊断，医生可能建议患者做超声检查、人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定等。

相关检查

医生查体

医生给患者消毒外阴后行妇科检查，检查子宫大小与停经周数是否相符、子宫的硬度。半数以上葡萄胎患者的子宫大于停经月份，质地变软。

实验室检查

人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定

血清hCG测定是诊断葡萄胎的一项重要辅助检查。葡萄胎时，血清hCG明显高于正常孕周的相应值，而且在停经8～10周以后继续持续上升。约45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于100000U/L，最高可达240万U/L。

甲状腺激素测定

葡萄胎伴有甲亢者，血清游离T3、T4水平升高。

其他检查

如血细胞和血小板计数、肝肾功能检查。

影像学检查

超声检查

超声检查是一项常用的辅助检查，医生可能多采用经阴道彩色多普勒超声。

·        完全性葡萄胎表现为子宫大于相应孕周，无妊娠囊或胎心搏动，宫腔内充满“落雪状”或“蜂窝状”图像。

·        部分性葡萄胎可在胎盘局部出现异常征象，有时还可见胎儿或羊膜囊，但通常畸形。此外，还可测到双侧或一侧卵巢囊肿。

MRI检查

MRI具有无创、软组织对比度好及多断面成像等优点。葡萄胎的MRI表现为子宫增大，宫腔内有“蜂窝状”或“葡萄状”图像，病变包膜完整，宫腔及肌层未见明显增粗、迂曲的血管等。

X线检查

X 线主要用于肺部检查，是发现葡萄胎肺转移首选的检查方法。

CT检查

CT检查对肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的诊断价值。

病理学检查

病理学检查是葡萄胎的确诊方法，清宫术完成后医生会将标本送往病理科进行组织学检查，以明确其性质。

特殊检查

DNA倍体分析

流式细胞计数是最常用的倍体分析方法。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，部分性葡萄胎为三倍体。

印迹基因检测

部分性葡萄胎拥有双亲染色体，所以表达父源印迹、母源表达的印迹基因，而完全性葡萄胎无母源染色体，故不表达该类基因，所以印迹基因免疫组化染色可区别完全性和部分性葡萄胎。

鉴别诊断

葡萄胎会和流产、剖宫产瘢痕部位妊娠、双胎妊娠等有相似之处，医生将从多个方面进行详细检查进行判断。

流产

葡萄胎的病史与先兆流产类似，容易混淆。尤其部分性葡萄胎与流产的鉴别有时较为困难，先兆流产有停经、阴道流血和腹痛等症状，妊娠试验阳性，超声可见妊娠囊和胎心搏动。

而葡萄胎时多数患者的子宫大于相应孕周，人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平持续升高，超声显示葡萄胎特点。

剖宫产瘢痕部位妊娠

剖宫产瘢痕部位妊娠是剖宫产术后的一种并发症，胚囊在前次子宫切口瘢痕部位定居并生长、发育，表现为停经后阴道流血，容易与葡萄胎相混淆，超声检查有助于二者的鉴别。

双胎妊娠

子宫大于相应孕周的正常单胎妊娠，人绒毛促性腺激素（hCG）水平也比正常略高，与葡萄胎相似，但是双胎妊娠没有阴道流血现象，超声检查可以确诊。

治疗

葡萄胎一经确诊，医生在评估患者身体条件合适的情况下，会尽早进行清宫治疗，一般选用吸刮术。

·        对于年龄接近绝经、无生育要求者可行全子宫切除术，但并不是常规处理方法；

·        对于有高危因素和随访困难的完全性葡萄胎患者，可给予预防性化疗，但是不常规推荐；

·        有卵巢黄素化囊肿的患者，囊肿在清宫后会自行消退，一般不需处理；

·        发生急性蒂扭转时，医生会在超声引导或腹腔镜下进行穿刺抽吸，囊肿也多能自然复位。如果扭转时间较长发生坏死，则需作患侧附件切除术。

急性期治疗

急诊阴道大量出血者，可能需要子宫动脉介入栓塞、输血，病情严重者甚至需全子宫切除。

化疗

对于有高危因素和随访困难的完全性葡萄胎患者，可给予预防性化疗，但不作为常规推荐。

给药时机

医生会在葡萄胎排空前或排空时给予化疗药物。

常用药物及停药时机

一般选用甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-FU）、放线菌素-D或更生霉素等单一药物，采用多疗程治疗直到人绒毛膜促性腺激素（hCG）达到阴性。

手术治疗

清宫

葡萄胎一经确诊，医生会尽早施行清宫，一般选用吸刮术。其具有手术时间短、出血少、不易发生子宫穿孔等优点。

术前准备

·        清宫前医生会进行术前检查，包括有无休克、子痫前期、甲状腺功能亢进及贫血等合并症，出现时医生会先对症处理，稳定病情后再予以清宫；

·        清宫需由有经验的妇产科医师操作；

·        停经16周的葡萄胎清宫术应一般在超声引导下进行；

·        清宫应一般在手术室内进行，术前需输液、备血；

·        医生会进行阴拭子培养，以便发生感染时，可以有针对性地使用抗生素。

术后处理

·        医生会将清宫的标本送病理科进行检查，以了解胎盘绒毛滋养细胞增生程度。

·        观察术后阴道流血情况。

子宫切除术

年龄接近绝经、无生育要求者可行全子宫切除术，保留两侧卵巢。但并不是常规处理方法。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

预后

大多数葡萄胎可经清宫治愈，治愈的可能性取决于葡萄胎是否转移及其他因素。

大约15%～20%的完全性葡萄胎和5%的部分性葡萄胎可发展为妊娠滋养细胞肿瘤。发生妊娠滋养细胞肿瘤的标志是人绒毛膜促性腺激素（hCG）不降低或进一步升高。

葡萄胎治疗后很多女性仍可正常生育。部分女性治愈后可能再次发生葡萄胎。约1%的女性会再次发生葡萄胎。

并发症

贫血、感染

如果患者反复阴道流血但是没有及时治疗，可发生贫血和感染。

卵巢黄素化囊肿

大量hCG刺激卵巢卵泡的内膜细胞发生黄素化而造成，通常表现为双侧，也可为单侧，囊肿大小不等，最小仅在光镜下可见，最大可在直径20cm以上。囊肿表面光滑，活动度好，切面为多房，囊壁薄，囊液清亮或呈琥珀色。

日常

该病的日常生活管理重在治疗后定期复查，以便医生了解治疗效果和恢复情况。

日常病情监测

定期人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定。

·        接受清宫后每周到医院进行一次测定，直至连续3次检测阴性；

·        以后每个月一次，共6个月；

·        然后再每2个月一次，共 6 个月；

·        自第一次阴性后共计 1 年。

葡萄胎患者在随访期间应进行可靠避孕，一般为6个月。避孕方法可选用避孕套或口服避孕药。不选用宫内节育器，以免混淆子宫出血的原因或造成穿孔。

随访不足6个月发生意外怀孕者，只要hCG正常，不需考虑终止妊娠，但是在妊娠早期应定期到医院进行B超检查和hCG测定，了解妊娠是否正常，产后也需hCG随访至正常。

特殊注意事项

葡萄胎治疗后女性再次怀孕应行超声检查以便早期发现再次葡萄胎。

参考资料

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[6]梅奥医学中心：https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/molar-pregnancy/symptoms-causes/syc-20375175

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。