多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征概念

·     一种常见的生殖内分泌代谢性疾病

·     患者多出现月经异常、多毛、痤疮、不孕等

·     育龄期妇女最常见的内分泌代谢疾病

·     主要依靠调整生活方式及口服药物治疗

多囊卵巢综合征是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。

·       持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征，是生育期妇女月经紊乱最常见的原因，其病因至今尚未阐明。

·       目前研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用所致。

·       因Stein和Leventhal于1935年首先报道，故又称Stein-Leventhal综合征。

内分泌特征

·       雄激素过多；

·       雌酮过多；

·       黄体生成激素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大；

·       胰岛素过多。

病理

·       卵巢变化  大体检查：双侧卵巢均匀性增大，为正常妇女的2～5倍，呈灰白色，包膜增厚、坚韧。切面见卵巢白膜均匀性增厚，较正常厚2～4倍，白膜下可见大小不等、≥10个囊性卵泡，直径多<1cm。镜下见白膜增厚、硬化，皮质表层纤维化，细胞少，血管显著存在。白膜下见多个不成熟阶段呈囊性扩张的卵泡及闭锁卵泡，无成熟卵泡生成及排卵迹象。

·      子宫内膜变化  患者因无排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激，呈现不同程度增殖性改变，如单纯型增生、复杂型增生，甚至呈不典型增生。长期持续无排卵增加子宫内膜癌的发生几率。

临床表现

·       月经异常 月经稀发：月经周期长度为35日～6个月。闭经：继发闭经（停经时间≥6月）常见； 原发闭经（16岁尚无月经初潮）少见 。不规则子宫出血：月经周期或经期或经量无规律性。        

·       不孕  生育期妇女因排卵障碍导致不孕。

·       多毛、痤疮  是高雄激素血症最常见表现。

·       肥胖  50％以上患者肥胖（体重指数≥25），且常呈腹部肥胖型（腰围/臀围≥0.80）。

·       黑棘皮症  阴唇、颈背部、腋下、乳房下和腹股沟等处皮肤皱褶部位出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质地柔软。

辅助检查

·       基础体温测定  表现为单相型基础体温曲线。

·       超声检查  见卵巢增大，包膜回声增强，轮廓较光滑，间质回声增强；一侧或两侧卵巢各有12个以上直径为2～9mm无回声区，围绕卵巢边缘，呈车轮状排列，称为“项链征”。

·       诊断性刮宫  应选在月经前数日或月经来潮6小时内进行，刮出的子宫内膜呈不同程度增殖改变，无分泌期变化。目前临床较少用。

·       腹腔镜检查   卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，呈灰白色，  有新生血管。包膜下显露多个卵泡，无排卵征象。

项链征

·       内分泌测定

Ø  血清雄激素：睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍，雄烯二酮常升高，脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮正常或轻度升高。

Ø  血清FSH、LH：血清FSH正常或偏低，LH升高，LH/FSH比值≥2～3。

Ø  血清雌激素：雌酮（E1）升高，雌二醇（E2）正常或轻度升高，并恒定于早卵泡期水平，E1/E2>1。

Ø  血清催乳激素（PRL）：20%～35%PCOS的患者可伴有血清PRL轻度增高。

Ø  抗米勒管激素：血清AMH多为正常人2~4倍。

诊断

危险因素	2型糖尿病，高血压，肥胖，早发冠心病；性毛过多，PCOS的阳性家族史。
临床表现	月经异常 高雄激素症状 肥胖 黑棘皮症
辅助检查	血清生殖激素浓度测定 盆腔超声检查 基础体温测定 筛查代谢并发症

诊断步骤

病史询问	年龄，就诊原因，月经情况，婚姻状况，目前有无不孕和生育要求。体重改变、家族中糖尿病、肥胖、高血压、体毛过多、类似疾病史。既往相关检查结果、治疗措施及效果。
体格检查	身高、体重、血压、乳房发育、有无挤压溢乳、体毛分布、有无黑棘皮症、痤疮等。 妇科检查：外阴发育和阴蒂情况、阴道黏膜是否受雌激素影响、子宫颈黏液量、子宫体及附件有无器质性疾病
	见前面
辅助检查

· 诊断分型

Ø  有无肥胖及中心型肥胖

男性肥胖：肥胖 BMI≥25、WHR≥0.85

腹型肥胖：腰/臀比(WHR)≥0.8，腰围>90cm

Ø  有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征

ü  经典的PCOS患者：月经异常和高雄激素，有或无PCOS，代谢障碍表现较重；

ü  无高雄激素PCOS：只有月经异常和PCOS，代谢障碍表现较轻；

治疗

（一）无生育要求的PCOS患者治疗

·       治疗目标

Ø  近期：调节月经周期，改善多毛和痤疮，控制体重；

Ø  远期：预防糖尿病和代谢综合征，预防子宫内膜癌，预防心血管疾病事件；

·      治疗方法

Ø  调整生活方式，控制体重；

Ø  短效避孕药（COC）周期性调经；

Ø  孕激素周期性调经；

Ø  治疗胰岛素抵抗——二甲双胍。

（二）有生育要求的PCOS患者治疗

第一线

·       体重控制和生活方式调整

·       克罗米芬（CC）诱导排卵

·       芳香化酶抑制剂诱导排卵

·       胰岛素增敏剂

第二线

·       小剂量FSH递增方案诱导排卵

·       腹腔镜卵巢打孔术

第三线

·       辅助生殖技术—— IVF / IVM

体重控制是PCOS促排卵的优先步骤

Ø  减轻体重是PCOS伴肥胖患者的第一位的治疗，理想的体重减轻至少要达到5%；

Ø  肥胖除了伴发其它的风险，如冠心病和糖尿病，还影响卵母细胞质量和妊娠结局；

Ø  克罗米芬抵抗的发生，多归因于游离睾酮升高、高胰岛素血征、糖耐量异常、肥胖的情况，体重控制后可以很好地改善卵巢反应和排卵；

Ø  临床上需注意到体重正常妇女的腹型肥胖。

CC促排卵的临床指标评价—— 一线治疗

Ø  CC仍然是PCOS促排卵的第一线药物，可以获得每周期75%~80%的排卵率，22%的妊娠率，但是仍然有15%的患者存在CC抵抗，50%的患者仍然不能获得妊娠；

Ø  CC抵抗的标准定在150mg/天×5天，无优势卵泡生长；这个剂量可导致75%的排卵；

Ø  一般促排卵周期应达到6个周期的时间，累计6个周期的活产率可达到50%~60%；

Ø  副作用较少，多胎率<10%，OHSS罕见。内膜和宫颈黏液的问题没有证明影响妊娠。B超监测和黄体酮支持并不是必须的。

促性腺激素（Gns）促排卵的临床指标评价—— 二线治疗

Ø  Gns应用的主要副作用是高取消率，多胎妊娠和OHSS风险，因此作为第二线治疗；

Ø  在促排卵方案的比较中，Gns仍然是最有效的药物，但是因为其过度刺激的风险，治疗剂量的调整必须是基于每天监测的；

Ø  低剂量FSH方案的妊娠率与高剂量相似，但是多胎妊娠和OHSS的风险是有限的。

PCOS的卵巢打孔术—— 二线治疗

卵巢打孔术为PCOS手术治疗，手术适应症：

Ø  克罗米芬治疗无效的PCOS患者。

Ø  LH持续增高的PCOS患者。

Ø  需要进行腹腔镜检查的PCOS患者。

Ø  不能进行促性腺激素治疗的PCOS患者。

腹腔镜下卵巢打孔术

IVF治疗PCOS的临床指标评估—— 三线治疗

Ø  在体重控制、CC或AI刺激、或LOD治疗失败后，是否放弃Gns方案，直接进行IVF的观点存在争议。

Ø  因为胚胎移植数目可控，IVF是一个合理选择。

Ø  合理的IVF促排卵方案仍然存在争议。

Ø  需要临床的RCTs研究比较 FSH+GnRH-a或GnRH-a方案的优劣。

Ø  现有文献表明，对PCOS或非PCOS患者，IVF治疗的妊娠率相似，提示PCOS并未累及胚胎种植的环节。

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