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越来越多的研究发现，肠道微生物群与人类健康和疾病密切相关，部分原因是其对系统免疫反应的影响。这些对免疫功能的影响在多发性硬化症（MS）等神经炎症性疾病中非常重要，微生物群的调节可能在治疗上是有益的。
本文介绍了肠道微生物群通过调节肠道中血清素的产生以及通过与免疫系统成分（如T细胞和B细胞）的复杂相互作用对免疫功能的影响。
同时也介绍了如何使用控制肠道微生物群的策略来影响疾病相关的免疫功能障碍，并形成一类新的治疗方法。讨论的策略包括使用益生菌，补充细菌代谢物，移植粪便物质或确定的微生物群，饮食干预及其他措施。
本文涉及的专业名词与缩写
MS—多发性硬化症
EAE—动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎
Treg—调节性T细胞
MAIT—黏膜相关不变T细胞
ILC3s—3型先天性淋巴细胞
01
多发性硬化
多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击并破坏大脑、脊髓和/或眼睛的神经细胞（髓鞘）的保护层。
这会损害神经信号并导致多种潜在症状，例如：
肌无力（一个或多个肢体麻木或无力）
某些颈部运动时出现的电击感
震颤、缺乏协调或步态不稳
视力问题也很常见，包括：
部分或完全丧失视力，通常一次只出现在一只眼睛，眼球运动时常伴有疼痛
长时间复视
视力模糊
其他症状还可能包括：
言语不清
疲劳
头晕
身体部位刺痛或疼痛
性功能、肠道和膀胱功能问题
多发性硬化的体征和症状差异很大，取决于神经损伤的程度和受影响的神经。大多数患有多发性硬化的人都有一个复发缓解的疾病过程。
一些患有严重多发性硬化的人可能会失去独立行走的能力或完全丧失行走能力，而另一些人可能会经历长时间的缓解，没有任何新的症状。
多发性硬化症等神经炎性疾病涉及免疫功能紊乱，微生物群的改变可通过多种方式影响免疫功能。下一章节我们来看微生物群与免疫系统之间的关联。
02
微生物群与免疫系统
首先，细菌代谢物影响肠道血清素的产生，血清素本身调节许多免疫细胞的功能。
此外，通过与免疫系统的几个组成部分的复杂相互作用，肠道微生物群对宿主T细胞和B细胞的成熟和活性的调节做出了重要贡献。反过来，这些淋巴细胞通过维持肠道屏障和向其他身体部位的低级微生物易位来调节微生物群。
这些相互作用始于肠上皮，共生和致病细菌通过突破粘液层进入肠上皮。该粘液层在小肠（具有单个紧密附着的粘液层）和结肠（其中粘液被组织成松散的外层和致密的牢固附着的内层）中是不同的，这对这两个区域肠道相关淋巴组织中的免疫细胞的组成和功能产生了影响：
促炎淋巴细胞主要在小肠产生
抗炎淋巴细胞主要在结肠产生
来自微生物群的信号在上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和固有淋巴细胞之间产生复杂的相互作用。通常，这些相互作用受到先天性和适应性免疫反应的严格控制。
然而，由于生态失调导致的肠道内环境平衡的破坏可能导致系统免疫反应失调。鉴于系统免疫过程可能导致多发性硬化症和其他神经炎症性疾病的神经炎症，这种失调可能导致和/或加剧神经炎症。
肠道微生物群有助于调节神经炎症
Correale J,et al.Nat Rev Neurol.2022
✦ 健康微生物群（上图左）
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✦ 肠道微生物失调（上图右）
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接下来的部分将详细讨论微生物组如何影响免疫功能，对小鼠和人类的研究如何证明这些影响在神经免疫疾病中很重要。
03
肠道菌群通过血清素影响免疫功能
血清素，也称为5-羟色胺，在大脑和肠道中起着关键作用。
在大脑中，它作为一种神经递质参与行为、认知和运动激活；
在肠道中，它影响肠蠕动、运动、粘液分泌、血管扩张和营养物质的吸收。
然而，血清素及其代谢物也通过先天性和适应性免疫细胞上表达的受体影响免疫调节。约90%的血清素产生发生在肠道，受微生物群强烈影响。因此，微生物群可通过其对血清素产生的影响间接影响免疫功能。
肠道微生物群和血清素的产生
血清素是由膳食色氨酸的代谢产生的。这种代谢由5-羟基色氨酸脱羧酶、色氨酸羟化酶1（在肠道嗜铬细胞中）和色氨酸羟基化酶2（在大脑中）介导。
▸ 菌群通过酶调节血清素
动物研究表明，肠道微生物可以通过调节色氨酸羟化酶1的表达来影响肠嗜铬细胞合成血清素的量。
与保持在无特定病原体条件下的动物相比，保持在无菌环境中的小鼠具有更高的血浆色氨酸水平和更低水平的血清素。正常化与色氨酸羟化酶1的表达增加相关，而肠嗜铬细胞的数量没有变化。
▸ 菌群通过代谢产物调节血清素
此外，向小鼠施用短链脂肪酸增加了肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶1 mRNA的水平，随后，在不改变血清素转运体水平的情况下增加肠道血清素水平。
这一观察表明，微生物群通过其代谢产物调节血清素的产生。进一步证实这些发现，结肠给药色氨酸羟化酶抑制剂阻断了微生物群产生结肠和外周血清素的能力，这表明肠道微生物需要宿主色氨酸羟基化酶活性来上调外周血清素的产生。
与真核生物不同，一些细菌，包括棒状杆菌、链球菌和大肠杆菌，可以通过色氨酸合成酶合成色氨酸。
此外，孢子形成细菌（特别是梭状芽胞杆菌）产生的粪便代谢物可以提高肠嗜铬细胞培养物以及无菌小鼠结肠中的血清素水平。
这些观察表明，原生的微生物群也可以通过其从头合成直接影响宿主血清素水平。
血清素和神经炎症
在几乎所有类型的免疫细胞中都发现了血清素受体，越来越多的数据表明，在神经炎症期间，肠道血清素通过不同的机制影响先天和适应性免疫系统。
▸ 血清素抑制炎症因子
例如，肠道中血清素水平的增加，通过减少IFN-γ的产生和T细胞的增殖来减轻小鼠EAE的严重程度，多发性硬化症患者CD4+T细胞上5-HT1A受体的表达增加，血清素抑制CD8+T细胞在体外释放IL-17和IFN-β，两者在多发性硬化症中都具有神经毒性。
除了对T细胞的作用外，血清素还可以通过激活单核细胞上的5-HT2B和5-HT7受体上调与M2巨噬细胞极化相关的基因，并抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子。
此外，星形胶质细胞中5-HT4受体的体外激活抑制IFNγ介导的主要组织相容性复合体（MHC）II类和共刺激分子的诱导。这些效应可能干扰中枢神经系统中星形胶质细胞的免疫反应。血清素还可以通过5-HT3受体激活自身反应性T细胞，从而增加IL-6和IL-17的产生，从而对EAE产生有害影响。
▸ 免疫抑制作用
除了血清素对各种免疫细胞的直接作用外，血清素代谢物还具有免疫抑制作用。
对EAE小鼠的研究表明，N-乙酰5-羟色胺通过激活TrKB受体而具有抗氧化、抗炎和神经保护功能。
褪黑素是血清素的另一种代谢产物，可改善EAE，并通过诱导抑制转录因子Nfil3的表达干扰人和小鼠T细胞的分化，从而阻断TH17细胞的分化，并通过激活IL-10启动子RORα16的Erk1/2信号和转录促进保护性Tr1细胞的分化。
微生物群和中枢神经系统血清素
肠道微生物群是否影响中枢神经系统中血清素的局部效应尚不清楚。色氨酸可以通过同源L型氨基酸转运蛋白穿过血脑屏障，使中枢神经系统产生局部血清素。
血清素本身是一种高电荷分子，不能被动扩散穿过细胞膜，因此它需要一种转运机制才能穿过血脑屏障，目前尚未发现这种转运机制。因此，微生物群对外周血清素产生的调节不太可能影响中枢神经系统中的血清素水平。
▸ 肠道微生物通过血清素影响关键中枢神经递质的水平
然而，一些证据表明，肠道微生物群可以通过其他方式影响关键中枢神经递质的水平，包括血清素。例如，循环中色氨酸水平的增加，可能是由于微生物群介导的肠道内5-羟色胺合成减少或某些细菌种类的色氨酸合成，可能导致血清素介导的神经传递增加。
此外，来自色氨酸的细菌代谢物可通过转录因子芳基烃受体影响中枢神经系统炎症，已证明芳基烃受体整合环境、饮食、微生物和代谢线索来调节小胶质细胞激活。
最后，一些对小鼠的研究表明，Akkermansia muciniphila释放的细胞外小泡可以增加海马体和结肠中的血清素水平。
综上所述，这些观察结果表明，微生物群可能影响中枢神经系统血清素水平，并具有功能意义，应进一步确定是否存在这种情况，以及这些影响在神经炎症中是否重要。
04
肠道菌群对免疫细胞的影响
T细胞
肠道微生物群对促炎 T 细胞的影响
特定的共生细菌可以调节肠道相关淋巴组织中的CD4+T细胞区隔，并促进促炎性T细胞（TH1或TH17细胞）的产生。
在对EAE具有抗性的无菌小鼠中，TH17细胞无法检测到，但与分段丝状细菌的单克隆化促进了TH17细胞的分化和扩增，其中许多对分段丝状细菌抗原有特异性，从而恢复了对EAE的敏感性。
类似地，在复发缓解型多发性硬化症患者中，与链球菌菌株相关的小肠粘膜中促炎性IL-22+，IL-17+细胞水平增加。
✦ 部分细菌可以促进炎症过程
此外，一项研究表明，与多发性硬化症特异性相关的细菌物种可以促进炎症过程。
Akkermansia muciniphila ↑↑↑
Acinetobacter calcoaceticus ↑↑↑
在多发性硬化症患者中增加，诱导的人类外周血单核细胞促炎反应。
3型先天性淋巴样细胞（ILC3s）也通过释放IL-22以响应IL-23，从而促进TH17细胞的产生。IL-23是巨噬细胞在被分段丝状细菌代谢物激活后分泌的。
微生物群中的其他几种粘膜相关细菌可以驱动促炎性TH17细胞反应，包括：
Escherichia coli
Bifidobacterium adolescentis
Staphylococcus aureus
Candida albicans
这些细菌中的每一种都诱导独特的上皮和TH17细胞响应，这取决于定植微生物的分类群和T细胞的激活状态，这又由周围的细胞因子环境和宿主的遗传背景决定。
TH17细胞的极化也可以通过限制其肠道扩张的微生物水平的降低来诱导，例如普雷维氏菌。TH17细胞在肠系膜淋巴结中启动后，可以通过体循环或转运到肠道组织后的再循环直接到达中枢神经系统。
对调节性 T 细胞的影响
调节性T细胞（Treg）具有抗炎作用，这些细胞与促炎性T细胞之间的平衡决定了免疫反应的强度。肠含有肠诱导的Treg（iTreg）细胞和胸腺诱导的（tTreg）细胞。
✦ 肠诱导的Treg细胞（iTreg）
iTreg细胞在结肠中富集，在共生细菌及其代谢产物的存在下，它们在结肠中扩增和分化。在无菌小鼠中不存在iTreg细胞，它们在小肠和结肠固有层中的产生是由微生物群的不同成分诱导的，包括：
Clostridium clusters IV
Clostridium clusters XIVa
Escherichia
Bacteroides
Lactobacillus
Streptococcus genera
导致对肠CD4+T细胞内环境稳定至关重要的iTreg细胞的分区激活和诱导。
细菌短链脂肪酸是重要的代谢产物，通过作用于粘膜CD103+树突状细胞，驱动CD4+T细胞分化为iTreg细胞。这些结肠树突状细胞因此产生极性化因子TGFβ和维甲酸，并抑制促炎性胞质分裂因子的表达。
✦ 胸腺诱导的Treg细胞（tTreg）
肠内许多Treg细胞（包括结肠Treg细胞）上发现的T细胞受体也存在于CD4+ FOXP3+胸腺细胞上，这表明肠内Treg细胞库的很大一部分起源于胸腺。与iTreg细胞不同，这些tTreg细胞的存在不受微生物群缺失的影响。
tTreg细胞表达IL-33受体，因此它们对IL-33产生反应，IL-33由上皮细胞因上皮炎症而产生。IL-33信号导致GATA3表达增加和FOXP3上调，最终促进tTreg细胞的增殖和维持。
✦ 微生物群影响Treg细胞，从而影响全身炎症
肠内产生的Treg细胞进入循环并影响全身免疫反应。通过这种方式，局部微生物群通过对Treg细胞水平的影响，影响全身炎症过程，从而影响神经炎症。
共生微生物群影响神经炎症的一个特定途径是通过CD39调节Treg细胞活性，这增加了Treg细胞的迁移能力（从而促进中枢神经系统的功能），并调节免疫细胞和周围的嘌呤能信号。星形胶质细胞和小胶质中的嘌呤能信号在病理过程的发展中是一个特别重要的因素。
对小鼠的研究表明，这些微生物群对Treg细胞的影响在神经炎症中很重要。例如，向小鼠施用脆弱类杆菌衍生的多糖A诱导产生组织特异性CD4+ FOXP3+ CD39+ Treg细胞，从而保护动物免受中枢神经系统炎症。
在另一项研究中，CD39缺乏减少了EAE中中枢神经系统中Treg细胞的积累，从而增加了TH1和TH17信号，加剧了神经炎症。
此外，多发性硬化患者的FOXP3+ CD39+ Treg细胞水平较低，在体外抑制产生IL-17的促炎性T细胞
粘膜相关不变T细胞
粘膜相关不变T（MAIT）细胞是对细菌抗原作出反应的先天性免疫细胞，其失调与自身免疫疾病有关。
无菌小鼠中没有MAIT细胞，这表明它们的功能与肠道微生物群有关。MAIT细胞响应的抗原是微生物核黄素合成的中间产物，只有编码核黄素途径的细菌，如拟杆菌门和变形杆菌门的成员才能刺激MAIT细胞。一旦激活，MAIT细胞产生与炎症和细胞死亡相关的细胞因子，包括TNF、IFNγ、IL-17A和颗粒酶。
在多发性硬化症患者中，MAIT细胞在发病时被募集到中枢神经系统中，并持续数年。这些细胞表达高水平的CD103，这是组织驻留的决定性标志物，在激活时产生IFNγ和IL-17，这表明驻留的MAIT细胞是促炎细胞，在中枢神经系统中具有有害作用。
B细胞
免疫球蛋白G是血清中存在的主要抗体同种型，但血液中大量的抗体分泌细胞分泌免疫球蛋白A（IgA）抗体，这些抗体通常分泌到粘膜表面，如胃肠道。
在肠道中，浆细胞在稳态过程中产生大量抗共生细菌的IgA抗体。这些浆细胞的发育是由ILC3s启动的，ILC3s对由微生物群驱动的上皮细胞产生IL-1β作出反应。活化的ILC3s分泌淋巴毒素α和β，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）反过来作用于树突状细胞和巨噬细胞，启动下游级联反应，导致B细胞分化。
产生lgA的细胞在体内的作用
然而，一些证据表明，产生肠道抗原特异性IgA抗体的细胞也存在于肠道外。一项对小鼠的研究表明，肠源性IgA+B细胞从肠道动员，随后减轻中枢神经系统中的炎症。这一发现表明，应考虑这些细胞在自身免疫疾病中的作用。
产生IgA的浆细胞在多发性硬化症中的再循环
Correale J,et al.Nat Rev Neurol.2022
后续调查显示，在活跃的多发性硬化症中，对肠道微生物群进入中枢神经系统具有特异性的IgA+B细胞。在本研究中，研究人员对多发性硬化症和其他神经炎性疾病患者的肠道、血液、脑脊液和脑组织中产生IgA的B细胞和IgA抗体进行了表征。
在多发性硬化症患者中，肠道细菌的IgA涂层与健康对照组不同，提高了多发性硬化症相关细菌成为有效IgA诱导剂的可能性。
有趣的是，活跃复发期的脑脊液IgA+B细胞和IgA抗体水平高于临床缓解期；鉴于IgA+B细胞已被证明在大脑中具有抗炎作用，这一观察表明，它们在炎症疾病活动期间保护大脑。这些发现与观察结果一致，即在体内平衡中，肠道培养的产生IgA的浆细胞在小鼠真菌感染时保护脑膜静脉窦。
这些数据确定了B细胞和肠道微生物群之间的串扰是探索多发性硬化症和潜在其他神经炎症疾病的新途径。
鉴于B细胞耗竭目前是可用于缓解复发型多发性硬化症的最有效治疗选择，微生物群在调节B细胞功能中的作用具有极大的意义。
在谷禾肠道菌群检测数据库中，也有多发性硬化的菌群检测案例，其中免疫炎症指标如下：
<来源：谷禾健康肠道菌群数据库>
可以看到，基于菌群数值评估得到的IgA，白蛋白等指标数值在多发性硬化患者中出现异常。
05
多发性硬化症中的微生物异位
最初，肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用被认为主要是由于细菌产物和片段穿过肠道上皮屏障并到达邻近的肠道相关淋巴组织。
然而，使用现代技术对细菌进行敏感和特异的检测，已经产生了证据表明，易位的活细菌存在于健康的非粘膜组织中，挑战了健康哺乳动物在非粘膜部位无菌的传统观点。
此外，在一些自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮和 1 型糖尿病）和肿瘤（包括胰腺、乳腺、骨和脑肿瘤）的肠外部位检测到易位共生细菌。在多发性硬化症中，活的共生细菌是转移到远离肠道的淋巴组织还是转移到中枢神经系统，目前尚不清楚。
菌群穿越肠道上皮屏障，促炎反应增加
为了使共生细菌或其产物转移到肠道相关淋巴组织或肠道远端，它们首先需要穿过肠道上皮屏障，这对病理生理学和治疗至关重要。
在EAE小鼠中，肠通透性在疾病发作前增加，并且这种通透性随着疾病的进展而增加。这种屏障功能的破坏与粘膜结构的改变有关，包括空肠和回肠粘膜的隐窝深度和厚度增加，以及连蛋白过度表达，这些改变导致固有层、派尔斑和肠系膜淋巴结中TH1和TH17细胞驱动的促炎反应增加。
除了肠道相关淋巴组织外，肠道远处的淋巴组织（如淋巴结和脾脏）也是易位活细菌或细菌产物可能与免疫系统相互作用的部位。
与多发性硬化特别相关的是肠道微生物群是否与血脑屏障相互作用的问题。
菌群穿越血脑屏障，启动病理过程
越来越多的证据表明，可以发生直接和间接的相互作用。一些细菌可以通过其细胞壁成分（如脂磷壁酸）与脑内皮的相互作用穿过完整的血脑屏障。
其他细菌需要血脑屏障破坏或外周免疫细胞的参与，以促进其穿过血脑屏障进入中枢神经系统。此外，脑内皮细胞表达Toll样受体，这意味着它们可以直接响应细菌细胞壁成分如脂多糖和脂磷壁酸的存在。
脂多糖和脂磷壁酸还可以诱导其他类型的细胞释放调节血脑屏障功能的促炎介质。有趣的是，无菌小鼠的血脑屏障通透性高于无特定病原体小鼠。这种通透性与紧密连接蛋白occludin和claudin 5的表达减少有关。
已知这两种蛋白调节内皮组织中的屏障功能。成年无菌小鼠肠道微生物群的定植降低了血脑屏障通透性并上调了这些紧密连接蛋白的表达。
总的来说，这些发现表明肠道微生物群和免疫系统之间的串扰会影响脑内皮细胞，有可能启动和维持中枢神经系统的病理过程。
基于上述证据，血脑屏障和肠道屏障可能是多发性硬化症治疗的治疗靶点。用短链脂肪酸治疗无菌小鼠可以抑制肠道通透性并恢复血脑屏障完整性，这表明短链脂肪酸具有作为治疗剂的潜力。
中枢神经系统免疫系统
生命早期微生物组的改变可能通过对大脑发育的影响而对神经免疫疾病产生长期影响。具体而言，肠道微生物群可影响小胶质细胞的发育和成熟。小胶质细胞执行髓样细胞的典型功能，包括吞噬、抗原递呈、细胞因子和活性氧物质的产生，并在大部分胎儿期构成主要的中枢神经系统细胞增殖。
在胚胎发育早期和出生时在无菌小鼠中进行的实验表明，小胶质细胞的总数与常规定植的对照小鼠没有差异，但小胶质细胞成熟受阻。
事实上，无菌小鼠在皮质、胼胝体、海马体、嗅球和小脑的灰质和白质中有更多的未成熟小胶质细胞。这种表型与受损的中枢神经系统免疫反应有关。
▸ 菌群代谢产物短链脂肪酸，影响小胶质细胞发育
有趣的是，在无菌动物的小胶质细胞中观察到的病理学和基因表达异常通过给予短链脂肪酸而正常化。根据这些观察，在缺乏短链脂肪酸受体GPR43的常规定植小鼠的小胶质中观察到类似的改变。
同样，有证据表明，肠道细菌产生短链脂肪酸的变化，可能是由于膳食纤维不足或产短链脂肪酸菌水平低，会影响出生后早期发育的小胶质细胞。鉴于小胶质细胞寿命长，早期生活对其发育的影响可能导致对神经疾病有影响的长期改变。这些作用在多发性硬化或其他神经炎性疾病中是否重要尚未研究。
06
多发性硬化症中的微生物群
鉴于上述肠道微生物群参与免疫调节，微生物群的改变可能会影响炎症性疾病，包括神经炎症性疾病。
小鼠和人类研究的大量证据表明，微生物组在多发性硬化症的发病机制和进展中很重要。因此，控制肠道微生物组和纠正肠道失调的干预措施对多发性痴呆症具有治疗潜力。
临床前证据：
细菌可能在中枢神经系统自身免疫中起作用的早期迹象，来自于观察到表达髓鞘特异性T细胞受体的转基因小鼠在非无菌设施中出现自发性EAE（注：EAE实验性自身免疫性脑脊髓炎 )，但在无特定病原体的环境中则没有。当时，这些观察结果被解释为外部病原菌可能引发神经性自身免疫疾病的证据。
使用抗生素治疗减少自然肠道菌群，缓解EAE
共生细菌在神经性自身免疫疾病中起作用的第一个证据，来自于使用抗生素治疗减少自然肠道菌群的研究。
抗生素治疗降低了肠系膜TH17细胞的水平，导致EAE的严重性降低。这种效应取决于不变自然杀伤细胞亚群的存在，表明先天免疫机制参与了中枢神经系统自身免疫的微生物调节。
抗生素治疗下调促炎机制或上调抗炎机制
在另一项开创性研究中，口服抗生素治疗可防止主动诱导的EAE，这表明该治疗下调了促炎机制或上调了抗炎机制。
随后的研究发现，脆弱拟杆菌是一种保护性细菌，通过分泌荚膜多糖A发挥其有益作用，其通过Toll样受体2信号通路激活Treg细胞，从而抑制EAE。
这些早期研究中使用的抗生素治疗对主动诱导的EAE的调节有几个局限性：
首先，EAE的主动诱导涉及用自身抗原加佐剂对实验动物进行免疫，这一过程以不可预测的非生理方式影响共生肠道菌群。
其次，抗生素治疗不完全且短暂地减少了微生物群。
第三，抗生素可能具有偏离目标的作用，这可能会混淆数据的解释。
其中一些限制可以通过使用无菌小鼠来克服，从而能够对没有微生物群或具有特定微生物成分的小鼠进行研究。然而，当与自发性自身免疫性疾病模型结合使用时，使用无菌小鼠提供了最大的优势，这使得能够研究微生物群在触发疾病中的作用。
对多发性硬化症患者的研究
来自动物模型的证据表明，该微生物群与神经性自身免疫性疾病有关，从而研究了肠道微生物群在人类多发性硬化中的作用。
在解释人类微生物组学研究结果时，粪便样本主要包括来自肠腔的微生物，而来自粘液或上皮相关群体的微生物相对较少，因此一些微生物代表性不足或缺失。此外，样品的采集可以选择性地消除强制性厌氧有机物。
对人类的第一代研究主要描述了患者和对照组之间微生物组成的差异，没有提供机理方面的见解。此外，他们通常涉及多发性硬化症患者和健康对照的小型异质队列，年龄和性别大致匹配。
多发性硬化症中微生物组改变的研究
Correale J,et al.Nat Rev Neurol.2022
这些研究发现，在多发性硬化症患者中，一些细菌如Akkermansia、Prevotella和Methanobrevibacter发生了改变，首次证明人类肠道微生物群的成分可能导致中枢神经系统特异性自身免疫。然而，从这些早期研究中没有得出一致的结果。
其中一项研究涉及34对与多发性硬化不一致的同卵双胞胎，这意味着人类遗传学对个体微生物组的影响得到了控制。对肠道微生物组成的分析表明，总体微生物特征相似，但与健康双胞胎相比，未经治疗的多发性硬化症患者的某些细菌属（如阿克曼菌属）增加。当来自参与者的粪便细菌引入上述无菌转基因自发EAE模型时，接受来自多发性硬化症参与者的细菌的小鼠的自发EAE发病率显著高于接受来自健康双胞胎的细菌的小鼠。
另一项研究涉及71名未经治疗的多发性硬化症患者和71名健康对照。对微生物群的分析表明，微生物群的总体多样性没有重大变化，但某些菌群与多发性硬化症显著相关。
在体外，多发性硬化症相关细菌Akkermansia muciniphila和Acinetobacter calcoaccius在人外周血单核细胞和单克隆小鼠中诱导促炎反应。
相比之下，多发性硬化症患者中的Parabacteroides distasonis 减少，并刺激抗炎T细胞反应。最后，将多发性硬化患者的粪便移植到无菌小鼠体内会加剧主动诱导的EAE并降低IL-10+Treg细胞的水平，而健康对照组的移植没有。
总之，这些数据表明，Akkermansia物种可以以看似相反的方式与宿主免疫系统相互作用。不同分类群、其代谢产物、局部细胞环境及其细胞因子环境之间复杂的相互作用可能是这些观察结果的基础，但需要进一步研究以了解确切的机制。
再加上已经很复杂的情况，多发性硬化症中微生物组的变化可以先于疾病的发生。因此，多发性硬化症的不同阶段或表型可能与不同的肠道微生物群落有关。
进行性多发性硬化与微生物组的变化
也进行了研究，以调查与进行性多发性硬化相关的微生物组变化，并出现了若干关联。
原发性进行性多发性硬化症与 Butyricococcus的减少有关，它是一种芽孢形成菌属，已知能产生短链脂肪酸，因此能够通过诱导Treg细胞介导抗炎作用。
在另一项研究中，原发性进行性多发性硬化症中的菌群改变：
Enterobacteriaceae和Clostridium的水平升高，Blautea和Agathobaculum的水平降低。
同一项研究表明，Akkermansia的增加与较低的临床残疾分数有关。
最后，宏基因组分析显示，与复发缓解型多发性硬化症相比，继发性进展型多发性硬化症中参与DNA错配修复的微生物基因的存在增加。
本研究中的硫代谢组学分析也显示粪便氧化过度，综合证据表明肠道中DNA氧化增加，这可能导致继发性进行性多发性硬化症的慢性神经炎症和神经退行性变。
鉴于多发性硬化症的广泛异质性和共生微生物群的巨大复杂性，显然需要进行第三代规模更大、更全面的微生物群研究，以深入了解微生物群在多发性硬化症中的作用。
07
多发性硬化症的治疗
鉴于肠道微生物群对免疫功能的影响以及神经炎性疾病中存在这些菌群改变的证据，将肠道微生物群正常化的目标干预有望成为多发性硬化症的治疗剂。各种方法正在研究中。
饮食
值得注意的是，短期、戏剧性的饮食干预已证明能够快速改变人类的微生物群多样性。然而，这些变化是暂时的，不会持续超过几天。
长期饮食模式和习惯性摄入在塑造每个人的微生物群方面发挥了作用。然而，尚不清楚需要维持多长时间的饮食干预才能实现微生物群的永久改变。
已经提出了各种饮食方案来抑制复杂疾病的进展，其中一些有益效果可能与它们对肠道微生物群的影响有关。在多发性硬化症中，提出了几种饮食干预措施，可以减少炎症并促进临床改善；这些干预措施包括生酮饮食、旧石器时代饮食和间歇性禁食等。
▸ 生酮饮食
生酮饮食主要由高（55-60%）脂肪、中等（30-35%）蛋白质和极低（0-10%）碳水化合物组成。多发性硬化症生酮饮食疗法的几项研究和三项试点临床试验表明，这种饮食是安全可行的，可以起到神经保护和疾病调节作用。
▸ 旧石器时代饮食
旧石器时代的饮食是对旧石器时代（约250万年前）人类饮食的现代解释。这种饮食主要基于植物，海鲜和昆虫，不包括谷物、乳制品、盐和精制糖。
一项研究表明，这种饮食诱导了健康个体肠道微生物群的高度多样性。Wahls饮食是旧石器时代饮食的一种改良，包括大量食用富含硫的绿叶蔬菜，适度摄入肉类和鱼类，包括内脏，以及海藻、发酵食品和营养酵母，谷物和奶制品除外。
在一项随机平行对照临床试验中，该饮食与Swank方案（一种饱和脂肪含量低的饮食）一起被测试为对复发-缓解型多发性硬化症的干预措施。两种饮食都与组内疲劳程度的轻微但有临床意义的降低和生活质量的改善相关。
▸ 抗炎饮食
抗炎饮食以水果、蔬菜、瘦肉蛋白、坚果、种子和健康脂肪为基础。对100名复发缓解型多发性硬化症患者进行了改良型抗炎饮食的研究，以调查其对疲劳、生活质量和炎症标志物的影响。
饮食干预与改良型疲劳影响量表得分以及多发性痴呆症生活质量量表的身体和心理成分显著改善相关。该试验还证明，血清中的抗炎IL-4水平有适度但具有统计学意义的升高。未检测到IL-17和C反应蛋白水平的显著变化。
关于抗炎饮食详见：
▸ 间歇性禁食
间歇性禁食包括持续时间超过隔夜的禁食期，并且膳食限制在特定的时间内，有或没有热量限制。
临床前研究表明，间歇性禁食和限时进食对肠道微生物群和宿主代谢有着深远的影响，在人类中进行的有限数量的对照试验也产生了类似的结果。这些微生物群变化对多发性硬化症的影响尚待研究。
关于间歇性禁食详见：
总之，改变饮食习惯和食物摄入频率是一种可行、可行和低成本的干预措施，对多发性硬化症有潜在益处。然而，众所周知，饮食干预措施难以实施，很少进行试验；需要进行更大规模、严格的临床研究。
益生菌
通过使用益生菌补充肠道微生物群中的健康促进细菌已被提议作为一种干预措施，以维持肠道完整性并防止病理改变。
体外和动物模型研究表明，益生素可以通过多种机制介导有益效果，包括诱导宿主细胞抗菌肽、从益生菌中释放抗菌因子、抑制免疫细胞增殖和增强肠道屏障功能。
来自动物模型的证据表明，益生菌可以通过促进免疫细胞分泌IL-10和TGFβ，增加肠道相关淋巴器官和中枢神经系统中的Treg细胞增殖，同时降低TNF、IFNγ和IL-17水平来缓解EAE。
在一项针对多发性硬化症患者的研究中，益生菌的施用增加了已知多发性硬化症中缺失的几个分类群的丰度，如乳杆菌物种，并且减少了先前与多发性硬化症相关的其他物种的丰度，包括Akkermansia和Blautia。然而，这些发现需要谨慎考虑，因为纳入的患者数量少，随访时间短，结果测量有限。
▸ 不足之处
使用益生菌治疗人体全身炎性疾病缺乏确定性源于几个问题。
首先，许多益生菌试验的结论是基于经验临床数据，而不是功能分析。
其次，尽管这些试验中评估的一些结果具有统计学意义，但它们不一定具有临床意义。
第三，研究分离的细菌菌株。最后，与动物模型不同的是，人类饮食、遗传背景和微生态组成具有高度异质性，因此益生菌在个体之间的定殖程度差异很大，导致对同一干预的反应不同。
因此，尽管益生菌的使用可能与目前的多发性硬化症疾病治疗具有协同效应，需要进行大规模随机和盲法临床试验，以确定其使用是否有益和可行。
短链脂肪酸和其他代谢物
短链脂肪酸
短链脂肪酸是链长为1至6个碳原子的饱和脂肪酸。它们是共生肠道微生物群从膳食纤维发酵中产生的主要代谢产物。
乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是人体中含量最丰富的短链脂肪酸，在结肠中最为重要。在人体肠道中，拟杆菌分泌高水平的乙酸盐和丙酸盐，而厚壁菌主要分泌丁酸盐。
短链脂肪酸不仅是肠道微生物群本身的重要能量来源，也是肠道上皮细胞的重要能量源。越来越多的证据表明，短链脂肪酸在微生物群-肠-脑串扰中起着关键作用。
▸短链脂肪酸抑制HDAC，增加Treg细胞，发挥抗炎作用
短链脂肪酸对宿主免疫系统有不同的影响。这些作用的一个机制是抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），这会导致巨噬细胞和树突状细胞的抗炎作用，并增加Treg细胞的产生。这些效应对于维持免疫稳态至关重要。
在EAE小鼠中，丙酸盐的施用通过增加Treg细胞的数量改善了病程。给无菌小鼠施用丁酸盐可增加结肠固有层中Treg细胞的数量，并诱导树突状细胞和巨噬细胞分泌IL-10。
Treg细胞的分化是由启动子中组蛋白H3乙酰化的增加和Foxp3基因的保守非编码序列区域介导的。短链脂肪酸对HDAC的抑制是浓度依赖性的，因此需要在人类中建立短链脂肪酸和HDAC抑制之间的剂量-反应关系。此外，还显示了短链脂肪酸通过抑制核因子κB（NFkB）的激活而发挥的抗炎作用。
▸ 短链脂肪酸的另一面，可能促进炎症
大多数现有证据表明，短链脂肪酸具有有益的免疫调节作用，特别是在神经系统疾病中，但一些证据表明，它们也可能具有有害作用。
例如，在一项研究中，系统给药的短链脂肪酸导致肾系统T细胞反应改变和组织炎症，尽管短链脂肪酸水平高于生理水平。
在另一项研究中，丙酸盐在分化过程中增加了GPCR43的表达，从而上调了PPARγ2，这表明短链脂肪酸在脂肪生成中具有重要的生理作用，这是有害的，因为脂肪组织促进炎症。
此外，乙酸盐转化为乙酰辅酶A，因此乙酸盐水平的增加导致细胞代谢中乙酰辅酶A的可用性增加，这可以促进mTOR激活，导致促炎性TH1、TH17和IL-10+T细胞的产生增加。
其他代谢物
· 色氨酸
短链脂肪酸不是唯一影响系统免疫的微生物衍生产品。色氨酸的细菌代谢由色氨酸酶介导，产生多种代谢物，包括色胺酸、吲哚乙酸、3-甲基吲哚、吲哚3-醛和吲哚氧基-3硫酸盐。
这些分子可以与免疫细胞、上皮细胞和星形细胞表达的配体诱导转录因子AHR结合，并触发具有各种免疫后果的转录反应。AHR的激活可促进Treg细胞或TH17细胞的生成，这取决于作用配体和免疫细胞微环境。
基于这些知识，饮食补充色氨酸代谢物是一种可能的治疗方法。在EAE小鼠中，这种饮食补充改善了EAE的症状。这种效果与AHR介导的星形细胞中细胞毒性酶一氧化氮合酶和趋化因子CCL2的抑制有关。
同样，对色氨酸酶阳性的乳酸杆菌进行抗生素抑制以降低色氨酸代谢物的水平使EAE评分恶化。未来的研究重点在于色氨酸代谢物对AHR的调节，这可能会进一步揭示该途径的治疗干预潜力。
· 多糖A
另一种可能具有治疗潜力的代谢产物是从人类脆弱拟杆菌共生体中提取的多糖A。这种分子促进了Treg细胞的产生，并在小鼠中给予了改善的EAE。还需要进一步的研究来确定其在多发性硬化症中的应用是否有益。
粪菌移植
粪菌移植是在患者接受大剂量广谱抗生素后，将健康捐赠者的粪便内容物导入患者体内。
这一原理类似于器官移植，目的是纠正疾病引起的生物失调状态。
在一项随机临床试验中，粪便微生物群移植预防了90%的患者艰难梭菌感染的复发，而万古霉素仅预防了27%的患者的复发。
粪便微生物群移植被认为可用于生物失调。在人类身上已经进行或正在进行的研究数量有限，并且只有一些疾病的动物实验。
对再现性、可缩放性和安全性的担忧可能会限制这一有前途的方法的发展。例如，供体粪便材料的异质性可能导致结果的不理想变异。此外，需要仔细测试供体材料是否存在已知病原体，尽管无法完全消除传播已知或未知病原体的风险。
合理设计这些细菌群需要识别缺失的关键功能，并开发一个自我维持的微生物生态系统，恢复这些功能，启动进一步的定殖，最终恢复健康的微生物群。
其他疗法
▸ 补充剂
维生素D
维生素D是一种脂溶性维生素(通过脂肪吸收并储存在脂肪组织和肝脏中)。维生素D影响免疫系统的功能，它可以帮助多发性硬化症患者减少炎症，促进正常的免疫功能，并减少神经系统内组织的破坏。
富含维生素D的食物如乳制品或橙汁、牛肝、奶酪、蛋黄等。
钙
一些初步研究已经发现，低水平的钙与多发性硬化症有关。由于钙对骨骼健康很重要，如果患有多发性硬化症，请咨询医生检查一下钙水平。
富含钙的食物如牛奶、奶酪、羽衣甘蓝、秋葵、酸奶等其他乳制品。
维生素B12
维生素B12在髓磷脂的产生中起着重要作用。研究表明，服用维生素B12可以帮助多发性硬化症患者改善整体健康状况，并可能减少与该疾病相关的视觉和听觉症状。
富含维生素B12的食物如牛肝、鸡肉、鱼和贝类、低脂牛奶、酸奶等。
维生素B6
维生素B6可以保持大脑、免疫系统和神经系统的健康。虽然这项研究仅限于使用维生素B6作为多发性硬化症的一种可能的补充治疗，但一些研究发现它有助于减少炎症和修复髓鞘。注意过量服用可能带来副作用。
富含维生素B6的食物如猪肉、鸡肉、花生、大豆、燕麦、香蕉等。
维生素A
维生素A可以通过减少炎症和抑制引起损伤的免疫细胞的行动来减缓多发性硬化的进展。注意过量服用可能带来副作用。
富含维生素A的食物如牛肝、红薯、胡萝卜、黑眼豆、菠菜、西兰花等。
维生素C
研究发现，维生素C在刺激髓磷脂形成方面起着一定作用。不过目前维生素C治疗多发性硬化的确切剂量尚未确定。
富含维生素C的食物如柑橘类水果、浆果、甜椒、西兰花、球芽甘蓝、花椰菜、菠菜、卷心菜、萝卜、红薯、西红柿等。
维生素E
多发性硬化症患者可能会发生过氧化反应，这一过程会导致细胞损伤。服用维生素E可以减轻这种影响。注意不要过量服用。
维生素E：葵花籽油、杏仁、花生、甜菜、羽衣甘蓝、菠菜、南瓜、红甜椒等。
辅酶Q10
研究发现，如果补充辅酶Q10，多发性硬化患者可能能够更好地管理疲劳、炎症和抑郁的症状。注意适量。
硫辛酸
多发性硬化的进展在很大程度上受体内炎症过程的影响。氧化应激会加强这些过程。
服用硫辛酸可以改善体内的氧化应激，从而降低炎症的总体水平，不过硫辛酸在多发性硬化症患者中的应用还需要更多的研究。
硒
硒通常与预防心脏病和癌症的保护作用有关，但它也被证明有助于免疫系统和眼睛的健康。
一些研究表明，硒可能会调节针对中枢神经系统的免疫反应，这对多发性硬化患者有好处。还需要更多的研究来证实硒对多发性硬化的影响。
蔓越莓汁
虽然蔓越莓汁不能减缓疾病进展或减少复发，但它已被证明可以改善膀胱功能和减少尿路感染(UTIs)。对于多发性硬化患者，饮用纯稀释的蔓越莓汁(不添加糖)可以缓解膀胱症状。
▸ 草药补充剂
缬草根
虽然没有研究表明缬草根可以减缓多发性硬化症患者的疾病进展，但它可以帮助治疗因症状而难以入睡的多发性硬化患者的失眠症。
圣约翰草
尚未对圣约翰草用于多发性硬化的用途进行大量研究；然而，一些研究表明，这种草药可能有助于解决抑郁和炎症的症状（这两种症状都可能发生在多发性硬化患者身上）。
银杏叶
银杏叶是另一种草药补充剂，多发性硬化患者可以服用它来帮助解决疲劳和大脑功能下降等症状。一项研究表明，这种草药可以减轻疲劳而没有副作用（研究中使用的剂量为每天 240mg）。
绿茶
在绿茶中发现的植物化合物表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 已被证明可以改善多发性硬化患者的肌肉代谢。 该研究为参与者每天服用 600 毫克该化合物，持续 12 周。没有报告任何不良反应。
人参
服用人参已被证明可以减轻多发性硬化患者的疲劳，从而提高他们的生活质量。研究中没有报告已知的副作用（服用的剂量为 250 毫克/天）。
乳香
在为期八周的研究结束时，发现服用 600 毫克乳香的多发性硬化患者记忆力有所改善。
姜黄
补充姜黄有助于减少炎症，增强免疫力，对抗疼痛。
▸ 管理压力
压力会加剧症状。学习放松技巧，如冥想、渐进式肌肉放松、深呼吸、太极或瑜伽等。
▸ 保持凉爽
患有多发性硬化症的人通常对热更敏感。体温的微小变化都会加重症状。可以采取一些措施来保持在一个相对舒适的温度，例如：
打开家里或车里的空调
洗个澡（水温适宜）
感到热的时候，用一瓶喷雾水喷洒自己
多喝水以保持水分
穿轻薄的衣服
购买可用于手腕、颈部和头部的降温的背心或降温包
▸ 适度锻炼
锻炼可以帮助抵御疲劳和抑郁。它可以帮助提高力量、平衡、协调性以及整体健康和幸福感。具体可能需要咨询医生应该多久锻炼一次，以及锻炼的强度。尽可能在温度较低的早晨或晚上锻炼。
▸ 充足睡眠
多发性硬化症使人感到疲倦，尽量保证充足的睡眠。
▸ 晒太阳
来自适度阳光照射的紫外线辐射似乎也对多发性硬化具有保护作用。一组研究人员发现，在 6-15 岁期间增加日晒与多发性硬化症风险降低有关。同样，户外活动与多发性硬化症风险降低有关。
▸ 戒烟
吸烟不仅会增加多发性硬化的风险，还会加速从复发缓解型多发性硬化向继发进展型多发性硬化的进展。因此，戒烟是降低多发性硬化风险的关键一步。
结 语
许多对动物模型和人类疾病的研究表明，肠道微生物组分的改变会影响多发性硬化症患者的中枢神经系统生理学和神经炎症。中枢神经系统的神经和免疫活性可能受到微生物代谢产物或微生物衍生系统信号的影响。
然而，对健康和疾病期间肠道和大脑之间沟通的确切机制的理解上仍然存在相当大的差距。因此，需要更多的转化和临床研究来确定这些相互作用中的改变是如何开始并持续的，基于微生物群去探索更多治疗策略。
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