嗜胆菌属
嗜胆菌属 (Bilophila)是变形菌门,脱硫弧菌科的一种厌氧、革兰氏阴性、耐胆汁、过氧化氢酶阳性杆菌。目前通过数据库发现在越来越多的人群,尤其男性,甚至低龄儿童中检出了高丰度的该菌。
该菌被认为是“喜欢动物脂肪喜欢胆汁”的微生物——在以动物为基础的饮食,尤其富含肉类和乳制品脂肪时,其肠道中Bilophila丰度会增加和积累。
目前为止,该属下研究最多和证据充分的菌种是沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthii, B.wadsworthii),它是从穿孔和坏疽性阑尾炎患者的临床材料中回收的第三大最常见的厌氧菌。
Bilophila是机会致病菌,其丰度的增加的负面影响对肠道炎症的影响已经得到证实,B. wadsworthia与高脂肪饮食协同促进更高炎症反应、肠屏障功能障碍和胆汁酸代谢异常,导致更高的葡萄糖代谢异常和肝脂肪发生。
2021年《Cell》子刊最新研究发现生酮饮食会加剧间歇性缺氧引起的认知障碍,并认为这是由肠道菌群介导的。在生酮饮食和间歇性缺氧的双重条件下,Bilophila大量繁殖富集,进而对海马体功能造成损伤,增加认知障碍风险。
此外,证据显示Bilophila 在便秘,白赛病,重症感染,脑脓肿,帕金森,结直肠癌,卵巢癌患者中增加。
但是Bilophila属中的一些物种是有用的共生细菌,促进宿主新陈代谢并有利地塑造免疫反应。来自mSystems上发表的一项最新研究,发现Bilophila的基因组中存在遗传密码扩张现象,使三甲胺(TMA)甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸,从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生氧化三甲胺(TMAO)。该研究提示,嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成,以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险,但是这一结论需要更多的样本支持和验证。
Bilophila 作为正常菌群存在于人类粪便中,偶尔也存在于唾液和阴道中。来自人类的分离物通常是β-内酰胺酶阳性,因此该菌对某些β-内酰胺抗生素具有抗药性。部分的菌株也对克林霉素有抗药性。
本文基于文献调查和谷禾数据库讨论和介绍肠道重要菌属——嗜胆菌属 (Bilophila)。
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简介
嗜胆菌属 (Bilophila)是变形菌门,脱硫弧菌科除了脱硫弧菌属(Desulfovibrio) 的第二类重要菌属。一种革兰氏阴性厌氧菌,包括 B. wadsworthia,可引起腹腔内和其他感染。
Bilophila 属下代表物种是:Bilophila wadsworthia。该菌最初从坏疽和穿孔性阑尾炎患者的感染中分离出来。后来在包括来自阴囊脓肿、下颌骨髓炎和腋窝化脓性汗腺炎的胸水、关节液、血液和脓液的临床组织样本中也逐渐发现。
Bilophila wadsworthia 是一种革兰氏阴性、专性厌氧、过氧化氢酶阳性、耐胆汁和解酶杆菌。单独或成对出现;偶尔观察到长丝。没有观察到孢子形成。菌落宽度约为 0.7 μm,长 1.0-10.0 μm,细胞呈多形性,细胞壁不规则,约 75% 的菌株为脲酶阳性。DNA G + C 含量约为59.2。
已鉴定菌种:
Bilophila wadsworthia
Bilophila sp. 4_1_30
基于核糖体 RNA 的系统发育研究表明 Bilophila与 脱硫弧菌科另外一个成员 脱硫弧菌属(Desulfovibrio)物种关系最密切。
基于数据库和文献Bilophila和其他肠道菌属的关系如下图:
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代谢特征
▸ 代谢牛磺酸,嗜好胆汁
该菌具有呼吸型新陈代谢,化学有机异养和非发酵。代谢蛋白底物,但不代谢碳水化合物。蛋白底物的主要产物是乙酸,含有少量至痕量的琥珀酸。能将硝酸盐还原为亚硝酸盐。
硫化物由含硫氨基酸和亚硫酸盐产生,有时由硫代硫酸盐产生,但Bilophila不会还原硫。过氧化氢酶强阳性。在甲酸盐存在的情况下,B. wadsworthia利用牛磺酸作为电子受体产生乙酸盐并将磺酸盐硫还原为硫化物。
Bilophila是机会致病菌,培养实验等得出硫,蛋白胨,L-牛磺酸,丙酮酸以及胆汁酸是B. wadsworthia扩张的基础。其代谢产物主要为硫化物,硫化氢,乙酸盐,琥珀酸等。
胆汁酸是胆固醇在肝脏分解以及肠肝循环中的一组代谢产物。在肝脏中,牛磺酸与甘氨酸一起用于结合胆汁酸以产生初级胆汁酸。胆汁酸经历肠肝循环,并被微生物群转化为次级胆汁酸。饱和动物源性脂肪先前已被证明可促进牛磺酸结合胆汁酸的产生。至少在高脂环境中,已经提出增加牛磺酸结合胆汁酸的产量是B. wadsworthia扩张的基础。
所有高脂肪喂养小鼠脂多糖(LPS)生物合成和牛磺酸代谢途径的活化显着提高,而涉及氨基酸、糖、淀粉和氮代谢的许多途径显着减少。
B. wadsworthia进一步加剧了高脂饮食情况下的胆汁酸失调,也表明该菌可能加强了高脂饮食诱导的代谢障碍和宿主功能障碍,特别是炎症和屏障功能障碍的一种机制。
▸ 喜欢动物脂肪和乳脂
小鼠和人类实验表明以动物脂肪和乳源性饱和脂肪为基础的饮食可以增加耐胆汁菌Bilophila wadsworthia.
研究人员称并没有刻意去衡量Bilophila的丰度,但当比较哪种细菌含量增加最快时,Bilophila排在首位。
不同的饮食可以快速且可重复地改变肠道微生物群的组成和功能。
《Nature》杂志的一项研究发现,当人们从素食转变为以肉类和奶酪为主的饮食结构上时,他们肠道里的细菌Bilophila几乎立即增加,但植物性为主的饮食结构可以降低该菌群的数量。一项人群研究实验,在清肠后 5 至 7 天收集素食者和杂食者的粪便样本。发现Bilophila和Lachnoclostridium与膳食动物蛋白呈正相关,与膳食植物蛋白来源呈负相关。
《Cell Metabolism》发表了一项研究,发现经常伴随红肉的饱和脂肪,还可能让人变肥胖,脂肪还会出现炎症。与之相反,以鱼肉为代表的白肉所包含的不饱和脂肪则健康很多。线性判别分析(LDA)表明,拟杆菌, Turicibacter和嗜胆菌(Bilophila)属细菌在猪油组小鼠肠道中显著增多,而在鱼油组小鼠中,主要是双歧杆菌和另一种菌 (Bifidobacterium,Adlercreutzia),乳酸菌(lactic acid)等增加。
当前西方化饮食(低纤维、高糖、高脂肪和高动物蛋白)饮食持续增加粪便中Bilophila丰度,所以在越来越多的人群水平中发现Bilophila的富集。研究表明Bilophila可以将亚硫酸盐还原为硫化氢(H2S气体),诱发炎症以及免疫和代谢障碍。这对那些尝试许多流行的“品牌”饮食(例如生酮、旧石器时代、食肉动物等)的个体具有临床意义。
▸ 产生硫化氢
硫代喹诺酮糖是葡萄糖的磺酸衍生物,在菠菜和生菜等所有绿色蔬菜中都能找到。专门的细菌配合利用磺基糖产生硫化氢(H2S)。
这种气体以臭鸡蛋味著称,也对人类健康有不同的影响:在低量的情况下,硫化氢可以对肠黏膜产生抗炎消炎作用。另一方面,肠道微生物产生的硫化氢增多,与慢性炎症性疾病和甚至癌症有关。
研究表明,与葡萄糖等喂养肠道内大量微生物不同,硫代喹诺酮糖刺激肠道微生物组中非常特定的关键微生物的生长。这些关键生物包括Eubacterium rectale物种的细菌,它是健康人常见的肠道微生物之一。E.rectale细菌通过发酵硫代喹诺酮糖,产生一种硫化合物,即二羟基丙烷磺酸盐,而这种硫化合物又是其他肠道细菌如Bilophila wadsworthia的能量来源。
Bilophila wadsworthia最终会通过一种新陈代谢途径从二羟基丙烷磺酸盐中产生硫化氢,这种途径也是最近才发现的。
以往认为主要是由于富含肉类或脂肪的饮食导致肠道中的硫酸盐和牛磺酸含量增加,已知它们是微生物的硫化氢来源。目前发现来自菠菜和藻类等绿色食物的硫代奎诺糖也有助于肠道内气体的产生,这让人感到意外。
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健康特性
病原菌,与肠道炎症有关
B. wadsworthia具有固有的促炎特性。然而,尚不清楚这种B. wadsworthia特征在多大程度上在宿主代谢障碍的发展中发挥作用。炎症是代谢综合征的一个重要特征;因此,尚不清楚与B. wadsworthia相关的代谢障碍是否仅继发于B. wadsworthia-驱动炎症。
为了解决这些问题,研究用广泛使用的免疫抑制剂环孢素抑制了喂食高脂饮食(HFD)的小鼠的炎症。
发现环孢素 (Ci) 有效地消除了高脂饮食喂养小鼠的炎症反应,无论它们是否含有低密度或高密度的B. wadsworthia,因此,可以清楚地推断出B. wadsworthia 的直接代谢作用。
高脂饮食 —— B. wadsworthia过度积累
为了更好地确定更高密度的B. wadsworthia是否会影响代谢功能,特意通过灌胃将B. wadsworthia给予小鼠。
结果强调高脂饮食不是B. wadsworthia在宿主肠道中茁壮成长所必需,但却是B. wadsworthia 的持续增长必不可少的。这个结果比较有意义,表明B. wadsworthia的过度积累离不开高脂饮食的喂养。
B. wadsworthia 诱发的全身炎症相关疾病
B. wadsworthia增加了高脂饮食诱导的代谢综合征,这是一种通常与低程度全身炎症相关的疾病。同时,B. wadsworthia已被证明会加剧遗传易感小鼠的肠道炎症并在野生型动物中诱发全身炎症。较高的炎症状态的特征是消瘦和体重减轻,而代谢综合征的特征是低度炎症和较高的体重指数。
因此,一个关键问题是:
B. wadworthia 如何影响两种相反的病理?
通过药理学抑制炎症,揭示了B. wadsworthia直接诱导对宿主代谢功能的负面影响的能力。
具体来说,不同的代谢障碍,即葡萄糖清除率降低和脂肪肝表型,受B. wadworthia的影响,它们并不完全依赖于其促炎特性。
尽管如此,B. wadworthia驱动的炎症仍然是一个重要因素,它进一步使平衡向更强的代谢功能障碍倾斜。因此,这可以解释为什么B. wadworthia能够在两种截然不同的环境中发挥病态作用。
B. wadsworthia通过恶化高脂饮食诱导的肠道炎症、抑制参与代谢稳态的途径、有利于增加 LPS 的产生和易位,以及减少微生物群的丁酸盐产生来作用于宿主和微生物群。这些与B. wadsworthia相关的改变中的大多数被鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 给药完全或部分逆转。
导致认知障碍
2021年cell最新研究,喂食生酮饮食并间歇性缺氧的小鼠的肠道微生物群中,嗜胆菌属(Bilophila)的细菌浓度急剧增加。他们还发现,沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)沃氏嗜胆菌损害海马体,导致小鼠的认知能力下降。
减轻心血管疾病
目前导致心血管疾病(CVD)发生的心血管风险因素并没有减少,反而在增加。因此,想要防止这种疾病发生,仅靠控制传统风险因素是不够的。虽然许多二级预防患者的传统风险因素控制较好,但仍会出现新的心血管事件。
已证实肠道菌群导致胆汁酸功能性改变,决定了其与法尼酯X受体或G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)等潜在受体的结合。
动物性饮食是三甲胺(TMA)的主要来源,肠道菌群代谢TMA产生的氧化三甲胺(TMAO)与心血管疾病风险的增加密切相关。
来自mSystems上发表的一项最新研究,发现嗜胆菌属(Bilophila)的基因组中存在遗传密码扩张现象,使TMA甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸,从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生TMAO。
该研究提示,嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成,以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险。这个结果让临床看到了机会,后续这一机制希望能尽快完成临床实验验证。
扩展阅读:
结直肠癌
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,与年龄和生活习惯密切相关,饮食风险因素包括红肉、加工肉类以及酒精,另一个风险因素是炎症性肠病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
根据已有报道发现结直肠癌患者中生成硫化物的细菌增加:
Desulfovibrio vietnamensis
D.longreachensis
Bilophila wadsworthia
美国黑人的结肠直肠癌发病率显著高于非西裔白人,研究假设:硫酸盐还原菌在结肠粘膜中的丰度可能是导致美国黑人结肠直肠癌发病风险较高的环境因素。
无论是结肠直肠癌患者还是健康人,美国黑人的结肠硫酸盐还原菌丰度均高于非西裔白人;沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)特异性dsrA在美国黑人结肠直肠癌患者中高于健康美国黑人;美国黑人日常摄入的脂肪及蛋白质显著高于非西裔白人,多种饮食组分与硫酸盐还原菌的丰度较高相关。
扩展阅读:
白塞病(BD)
贝塞特氏病(Behctet,白塞病,BD)是一是一种顽固的多系统性炎症性疾病,可导致不可逆转的失明。
微生物因子被认为是造成这种疾病的原因,但其潜在机制仍不清楚。来自活动性BD患者的粪便样品富含Bilophila spp,一种硫酸盐还原细菌(SRB)和一些机会病原体。活跃的BD患者的荚膜多糖转运系统,氧化还原过程,III型和IV型分泌系统也有所增加。
网络分析表明,富含BD的硫酸盐还原细菌和机会性病原体彼此呈正相关。动物实验表明,粪便微生物群与BD患者粪便的移植增加了包括IL-17和IFN-γ在内的炎性细胞因子的产生。
帕金森病进展
对比分析了帕金森患者与对照的菌群组成及代谢功能差异,发现帕金森相关的特定菌群组成变化与疾病严重程度相关,特定的菌群代谢功能也与疾病表型相关,例如:Hoehn-Yahr分级与Paraprevotella菌属呈负相关,与嗜胆菌属(Bilophila)呈正相关;
帕金森相关菌群变化与甲硫氨酸等9种菌群代谢产物的变化相关,菌群产生泛酸的能力与帕金森患者的特定非运动症状相关。
扩展阅读:
重症病人
许多重症医学科室住院患者有严重感染。这部分是由于危重患者经常接受各种各样的药物治疗,这些药物影响肠道菌群多样性,部分是由于患者病情不稳定,可导致缺氧病变、炎症、上皮完整性破坏、运动障碍、腔内pH值变化或肠道免疫功能受损。在一项多中心研究中,ICU患者的菌群显示与炎症密切相关的微生物丰度增加,如拟杆菌属、梭菌属和嗜Bilophila菌属。
脑脓肿:病例报告
研究报道了一例20 年慢性中耳炎病史的患者并发胆脂瘤和脑脓肿的病例。使用对比材料的 CT 扫描显示右小脑半球有三个脓肿腔。
胆脂瘤标本的培养物和脑脓肿的脓液中分离出了大量的 Bilophila wadsworthia、Bacteroides fragilis 和 Prevotella oris。不存在需氧菌。患者接受了开颅手术,最大的脓肿与胶囊一起被切除。抗菌治疗包括青霉素加甲硝唑和后来的增效素。治疗的结果是患者完全治愈并完全康复。这是在慢性中耳炎和脑脓肿中分离出 B. wadsworthia 的一个典型案例。
衰老相关
Cell 子刊一项研究分析了251位18-80岁个体十二指肠菌群多样性,发现多样性受年龄、伴随疾病和用药情况多因素影响,与衰老过程呈负相关;
十二指肠核心菌群随衰老进程变化,变形菌门相对丰度增加,大肠杆菌和克雷伯菌增加,拟杆菌进行性降低;该研究显示克雷伯氏菌属增加仅与药物服用相关,梭菌属和嗜胆菌属增加则与伴随疾病相关。
症状性手骨关节炎
我国湘雅医院2021年纳入1388名平均年龄为61.3岁的受试者分析研究症状性手骨关节炎患者的肠道菌群变化,发现粪便菌群的β-多样性(而非α-多样性)与手骨关节炎显著相关;手骨关节粪便菌群中有更高的嗜胆菌属(Bilophila)与脱硫弧菌属、更低的罗斯氏菌属。
功能分析显示,手骨关节炎患者的粪便菌群中,与氨基酸、碳水化合物及脂质代谢相关的通路发生显著变化。
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干预调节
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降 低
鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 (Lr) 的每日口服管饲导致粪便 B. wadsworthia 丰度显着降低。同样,鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 能够进一步减少盲肠和小肠中的 B. wadsworthia 扩张。表明除了通过阻止其在体内扩张来抑制与 B. wadsworthia 相关的代谢功能障碍外,它还通过其调节胰岛素水平的固有能力来改善代谢功能。
菊苣根纤维(低聚果糖和菊粉)是益生元营养素,可滋养有益的肠道微生物,尤其是双歧杆菌。众多人体临床研究表明,这些益生元增加了肠道内的有益双歧杆菌,同时可以减少Bilophila菌。
大枣与巴豆霜合用可减缓巴豆霜的快速利尿作用。研究发现大枣合用高剂量巴豆霜后Bilophila水平降低。巴豆霜为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.(CT)的干燥成熟果实经去皮制霜后制得的炮制品,具有峻下冷积、逐水退肿、豁痰利咽、蚀疮的功效。因其有大毒,临床应用受到一定限制。
酵母 β-葡聚糖 (Y-BG) 是一种以其免疫调节作用而闻名的膳食补充剂,在健康小鼠中进行了为期 4 周的膳食补充剂,发现 2% 的 Y-BG 颗粒物诱导强大的肠道微生物群落变化,包括粪便Bilophila丰度的显着减少。
水果和蔬菜富含纤维、维生素 B、维生素 C、β-胡萝卜素、钾和生物活性化合物,如番茄红素和白藜芦醇。食用水果可以在维持肠道菌群平衡和改善肠道生态方面发挥作用。健康成年人食用十字花科蔬菜(西兰花、花椰菜)显示出拟杆菌门与厚壁菌门的比例呈正变化,硫酸盐还原菌(SRB) ,包括嗜胆菌和脱硫弧菌丰度下降。
扩展阅读:
在患有轻度便秘的健康成年人中,食用菊粉可能会导致厌氧菌、嗜胆菌和双歧杆菌的相对丰度发生变化。特别是,食用菊粉后Bilophila丰度的下降与较软的粪便和便秘特异性生活质量指标的有利变化有关。
扩展阅读:
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增 强
高动物蛋白饮食
丙酮酸
源自牛奶的饱和脂肪
牛磺酸
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主要参考文献
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