本文案例来自南通市第三人民医院ICU医学重症科
噬血细胞综合征 (HPS) 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，以过度活化的免疫系统导致严重的过度炎症反应和病态免疫表现为特点。患者常有非特异性临床表现如发热、肝脾和淋巴结肿大等症状，部分严重者可累及中枢神经系统。实验室检查异常指标常有两系或者三系血细胞减少 (Hb＜90g/L；PLT＜100×109/L；N绝对值＜1.0×109/L)，铁蛋白升高 (≥500 μg/L)，血清可溶性IL-2受体 (≥2,400 U/L)，血甘油三酯升高 (≥3mmol/L)，纤维蛋白原降低 (＜1.5g/L) 及NK细胞活性下降或缺乏等。
根据诱因不同，一般分为原发性HPS和继发性HPS。原发性HPS存在遗传性的基因缺陷，而继发性HPS则由很多基础疾病造成，最常见的病因包括感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病。感染以病毒感染多见，其中EB 病毒最常见，还可见巨细胞病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒等。其发病率不高，约为1/80万，但其病情进展迅速，死亡率高，及时做出正确诊断尤为重要。
既往发热别院诊治 体温难控再次入院
患者女性，45岁, 家庭主妇。2017年8月12日患者无明显诱因感乏力伴恶心、呕吐，发热 (38℃)，尿色发黄，8月13日体温升至40.0℃，伴有畏寒、寒战，并出现胸背部皮疹，因“发热待查”就诊于吉林某医院感染科。
查体
血常规：白细胞计数 (WBC) 12.66×109/L↑，中性粒细胞百分数 (N%) 85.10%↑，淋巴细胞百分数 (L%) 10.00%↓，血红蛋白 (HGB) 129g/L，血小板 (PLT) 150×109/L。
肝功能：谷丙转氨酶 (ALT) 150U/L↑ ，谷草转氨酶 (AST) 70U/L↑，总胆红素 (TBIL) 19umol/L。
骨髓象、ENA系列均正常；铁蛋白：2200ng/ml↑。
诊疗经过
予抗感染、护肝及对症处理12天后血常规及肝功能恢复正常，但仍有发热及皮疹，于8月25日自动出院。出院后体温波动于38.0-39.0℃，间断口服退热药物 (布洛芬)。9月30日自觉尿黄加深，主因“乏力、尿黄伴发热、皮疹40余天”就诊于南通市第三人民医院肝病科。
肝病科查体及辅检 会诊收治ICU
查体
体温 (T) 37.7℃， 脉搏 (P) 120次/分，呼吸 (R) 20次/分，血压 (BP) 117/70mmHg。神志清，肝掌 (-)，未见蜘蛛痣，皮肤巩膜重度黄染，胸背及颜面部、双侧肢体见斑丘疹，心肺 (-)，腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下1.0cm，质Ⅰ°+，表面光滑，无触痛，脾肋下可及，墨菲征 (+)。
入院诊断
黄疸原因待查：
中毒性肝损害？病毒性肝炎？胆系感染？
辅检
血常规： WBC 15.28×109/L↑，N% 83.70%↑，L% 9.90%↓，HGB 93g/L，PLT 158×109/L；感染诊断标志物CRP 76.30mg/L↑， PCT 0.196ng/ml；血沉ESR 20mm/h。
肝功能：ALT 566 U/L↑，AST 332U/L↑，TBIL 367.31umol/L↑；肝炎病毒系列：HBsAg 阴性，HBsAb 阳性，HBeAg 阴性，HBeAb 阳性，HBcAb 阳性，甲、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒抗体均阴性；HBV-DNA定量：<5×102IU/ml，处于正常范围。ENA系列、自身免疫肝病系列阴性；抗结核抗体、肥达氏反应阴性；血培养、粪培养、尿培养皆阴性；胸部CT回示两侧胸腔积液伴两肺不张 (下图1)；上腹部平扫+增强+MRCP回示肝脏广泛炎性水肿、脾肿大、腹腔积液、胆囊炎 (下图2)。
胸部CT
上腹部平扫+增强+MRCP
诊疗经过
入院后予抗感染 (哌拉西林他唑巴坦)、护肝、退黄及血浆置换治疗，患者仍有发热，体温最高38.5℃，10月6日患者出现尿少，血肌酐上升至145.7umol/L，伴气急，面罩吸氧氧饱和度下降至85%，会诊收住ICU。
病原检测联合常规检查
噬血细胞综合征终确诊
查体
T 37.0℃, Hr 105次/分，BP 95/45mmHg，SPO2 92% (面罩吸氧)，R 25次/分，神志清，皮肤巩膜重度黄染，胸背及颜面部、双侧肢体见散在红色斑丘疹伴出血点，两下肺呼吸音低，可闻及散在湿罗音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下1.0cm，质Ⅰ°+，表面光滑，无触痛，脾肋下可及，墨菲征 (-)，双下肢凹陷性浮肿。
辅检
血常规：WBC 20.42×109/L↑，N% 84.60%↑，HGB 70g/L，PLT 79×109/L；CRP 47.50mg/L↑；PCT 0.38ng/ml；
凝血象：PT 22.4S，APTT 90.00S，FIB 1.15g/L，D-D二聚体：21.57mg/L。
血气分析：FIO2 50%，PH 7.471，PCO2 37.4 mmHg， PO2 77.7mmHg，HCO3- 26.9mmol/L，BE 3.15mmol/L；LAC 3.2mmol/L；TG：1.21mmol/L。
G试验阴性；水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒IgG (+)、IgM (-)；ENA系列阴性；风湿系列阴性；肿瘤指标阴性；痰培养、血培养、尿培养、粪培养均阴性。
患者胸部、颜面部水肿，广泛皮疹
诊疗经过
入科后予气管插管接呼吸机辅助通气、抗感染 (亚胺培南西司他丁+左氧氟沙星)、护肝退黄、维护脏器功能及血液净化等综合治疗。患者无明显发热 (持续CVVH)，循环平稳，呼吸氧合改善，尿量增多，肝功能改善 (下图-A)；但是全身皮疹消退不明显，血常规提示三系进行性减少 (下图-B)，病情处于僵持阶段。进一步查铁蛋白>2000.00ng/ml、NK细胞活性下降，结合其发热、脾大，血常规提示：HGB 68g/L、PLT 21×109/L，纤维蛋白原：1.15g/L，临床怀疑噬血细胞综合征。
患者肝功能逐步改善，但血常规提示三系进行性减少
10月12日行骨穿，骨髓象：粒系呈中毒改变、可见到吞噬血细胞现象，考虑噬血细胞综合征诊断明确，但具体诱因不明。在培养阴性、病因难查的情况下，ICU韩旭东主任决定当天外送血标本至华大基因进行感染病原高通量基因检测，检出巨细胞病毒。后续CMV-DNA定量：6.22×102IU/ml，考虑诊断为巨细胞病毒相关性噬血细胞综合征，予抗病毒 (更昔洛韦+膦甲酸钠)、激素、静丙、血浆置换、粒细胞集落刺激因子治疗。
华大基因感染病原高通量基因检测结果
10月16日撤机拔管，10月18日转外院血液科后续治疗，追踪随访患者血常规基本正常，后续患者病情好转后给医院送来锦旗表示感谢。
患者病情好转后家属给韩主任送来锦旗表示感谢
mNGS助力继发性HPS病因探索
精准诊治大有可为
本例患者噬血细胞综合征综合征诊断明确，但具体诱因不明，通过血标本NGS测序明确为巨细胞病毒感染诱发的噬血细胞综合征，随即及时调整治疗方案，针对巨细胞病毒予更昔洛韦+膦甲酸钠抗病毒，并辅以HPS非特异性的激素+静丙+血浆置换的联合治疗，患者病情迅速改善。对于继发性HPS，病因探索应放于首位，及时准确的明确病因，可以更早的目标治疗，更好的改善预后。
感染作为继发性HPS的主要病因之一，需特别重视ICU不常见的特殊病原体的追踪与检测。EBV是亚洲患者的首要感染源，而其他微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染亦可引起HPS，尤其是结核、布氏杆菌等病原体诱发HPS均有报道。mNGS因其不需培养，无偏性全面覆盖、快速鉴定的特点成为疑难危重感染患者诊断的新“神器”，近来也多有mNGS用于临床鉴定上述病原体，成功救治患者的案例报道。本文又新增一例mNGS助力HPS确诊的案例，为mNGS的临床应用佐以可信支持，最终希冀推动新技术助力临床诊断，多学科共同协作造福医患。
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