患者宋某某，女，71岁。
2017年10月因咳嗽就医，PET-CT(2017-10-25)报告:右肺中叶软组织结节代谢活跃，考虑肺癌；右肺门淋巴结代谢较活跃，双肺多发结节部分代谢较活跃，考虑转移。
2017-11-08肺组织穿刺活检病理：腺癌。
肿瘤组织NGS检测：EGFR基因18外显子E709_T710delinsG突变，丰度38.5%。
2017-11-15开始“培美曲赛+奈达铂”化疗6周期，肿块有所缩小，疗效评价：SD（疾病稳定）。
2018-04-03开始“培美曲塞”单药维持4周期后肿瘤稍有增大，仍评价为SD。
2018-07-20开始口服“吉非替尼”，1月后（2018-09-18）复查CT，肿瘤继续增大，疗效评价：PD（疾病进展）。
2018.09.19开始“阿法替尼”治疗，2018-10-15复查肿瘤退缩，疗效评价：PR（部分缓解）。
2018-09-19 2018-10-15 2019-01-15
患者韩某某，女，50岁。
2018-05因咳嗽、痰中带血、腰痛就医，CT扫描（2018-06-09）示：左肺上叶占位，左肺门稍增大淋巴结，左侧肩胛骨病变考虑转移。
全身骨扫描：左侧肩胛骨、L2-3椎体骨代谢活跃灶，考虑骨转移。头颅MRI：未见明显异常。
肺穿刺活检（2018-6-12）：腺癌
肿瘤组织NGS：EGFR基因18外显子E709_T710delinsA突变，丰度43.2%。
在2018-06-16 ~ 2018-08-20“培美曲塞+卡铂”化疗共4周期，疗效评价：SD。
2018-09-15给予“安罗替尼”口服，并间断给予“培美曲塞”单药化疗4周期，疗效评价：SD。
2018-01-16复查示左肺上叶占位较前变化不大，左肺下叶结节较前新发。
2018-09-08 2018-11-16 2019-01-16
2019-01-17参加肺癌多学科会诊，考虑疾病进展，建议“阿法替尼”治疗。
18外显子基因突变约占EGFR基因突变总数的3%~5%，包括点突变、缺失/插入突变等类型。18外显子最常见的点突变是G719X、E709X，共占18外显子突变总数的84%；最常见的缺失突变是delE709_T710insX，约占18外显子突变总数的2.4%。
1
G719X基因突变
亚洲NSCLC患者中，G719X突变约占EGFR突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。G719X包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V五种独立的突变类型，其中G719A、G719C、G719S较常见。
研究表明，G719X突变对一代TKIs相对敏感，但其敏感性低于经典的Del19/L858R突变。吉非替尼/厄洛替尼一线治疗G719X突变的NSCLC患者ORR为33.3%~53.3%；中位PFS为2.2~8.1个月，中位OS为16.4~19.81个月。
近年来多项研究表明，二代TKIs治疗G719X突变的NSCLC疗效更为显著。2010年，Sequist等进行的二代TKIs、不可逆性泛-ErbB家族受体抑制剂来那替尼治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究率先表明，4例G719X突变的晚期NSCLC患者接受来那替尼一线治疗ORR达75%，DCR达100%，但是该研究的样本数量太少。
图注：孟加拉Beacon来那替尼
推荐阅读：《HER2阳性乳腺癌新药来那替尼》
随后Yang等的研究再次表明这一观点，18位G719X突变的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者经阿法替尼治疗后ORR达77.8%，中位PFS、OS分别达13.8、26.9个月。
图注：孟加拉Beacon阿法替尼40mg*30
推荐阅读：《肺鳞癌、EGFR罕见突变看过来》
这一结论也在临床前研究中得到了证实，Kobayashi等的研究表明，与一、三代TKIs相比，二代阿法替尼或来那替尼在抑制G719X突变的模型细胞的激酶活性、降低细胞存活率等方面敏感性更高。
2
E709X点突变
E709X是发生于18外显子的少见敏感突变之一，约占EGFR突变总数的1.5%，包括E709K、E709A、E709G、E709V、E709H五种独立的突变类型，其中E709K最常见，由于E709X单突变的发生率低，多与其他类型的EGFR突变联合出现。
E709X突变的患者对一代TKIs的疗效反应不一，或病情得到控制或出现疾病进展。
Wu等的研究是目前关于一代TKIs对E709X突变的NSCLC患者疗效及敏感度样本量最大的研究，其结果证实同G719X相似，E709X也是一代TKIs的中度敏感性突变。
18例E709X突变的ⅢB/Ⅳ期腺癌患者接受吉非替尼/厄洛替尼一线治疗，结果表明E709X这一少见突变类型对一代TKIs的反应比经典的EGFR突变稍差，但比野生EGFR突变类型对TKIs的反应好。
ORR：野生型16.5% vs E709X 50.0% vs 经典突变74.1%；
中位PFS：野生型 2.0个月 vs E709X 6.2个月 vs 经典突变 9.1个月；
自用药初始的OS：野生型 11.8个月 vs E709X 29.3个月 vs 经典突变 19.1个月。
Kuiper等的回顾性病例对照研究亦证实了这一点。但这两项研究的样本量仍相对较少。
另外，二代TKIs治疗E709X突变的NSCLC患者是否比一代TKIs更具生存优势仍待更大样本的临床研究进一步证实。
3
Del E709_T710insX点突变
Del E709_T710insX是发生在第709位外显子上的缺失/插入突变，约占EGFR突变总数的0.16%。包括Del E709_T710insA/G/D 三种类型，其中Del E709_T710insD突变最多见，约占70%。
Wu等的研究中报道了5例DelE709_T710insD突变的患者，均对吉非替尼反应较差，SD2例，PD3例，中位PFS为2.3个月。
另外一项研究中，2例DelE709_T710insD插入突变的NSCLC患者，吉非替尼/厄洛替尼一线治疗后，最终疗效评价PD1例，SD1例。
Kobayashi等的基础研究对比了一、二、三代TKIs对E709K/DelE709_T710insD型Ba/F3细胞系的抑制效果，结果表明，一、三代TKIs作用于E709K/DelE709_T710insD型Ba/F3细胞系的IC50（50%的抑制浓度）是Del19Ba/F3细胞系的11~50倍，但阿法替尼作用于E709K/DelE709_T710insDBa/F3型细胞系的IC50仅是Del19Ba/F3细胞系的3~7倍，提示二代TKIs较一代TKIs对E709K/DelE709T710insDBa/F3细胞的抑制作用更强。
4
其他少见点突变
回顾既往研究，18外显子上其他少见敏感型基因突变类型有：V689M、L692P、L692F、N700D、S720P、S720I等；不敏感型点突变有：P691S、A702S、L703F、E711K、V726M、Y727H等。
图注：NSCLC的EGFR突变频率和分布
本文转载自：肺癌多学科会诊！
【重要提示】本公号【全球好药资讯】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
联系客服
