抗体偶联药物（ADC）是一类结合抗原-抗体特异性和小分子毒性杀伤作用的复合体药物，由特异性抗体、连接子和载荷（通常为小分子毒素）组成，其具有独特作用机制，由单克隆抗体通过连接子携带细胞毒性药物，选择性递送到表达抗体靶抗原的肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，此外新一代ADC还表现出旁观者效应，多重方式发挥抗肿瘤活性1。
TROP2 ADC攻城略地，向NSCLC一线标准治疗发起挑战
TROP2是一种跨膜糖蛋白，在大部分实体瘤中呈现高表达。Ⅱ期研究EVOKE-02探索了戈沙妥珠单抗（SG，一种TROP2 ADC）联合帕博利珠单抗±铂类一线治疗无可靶向驱动基因组突变（AGA）晚期NSCLC的疗效和安全性。本次大会报告了在不同PD-L1表达下SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果，分为队列A（PD-L1 TPS≥50%，n=30）和队列B（PD-L1 TPS<50%，n=33）2。研究结果显示总人群、队列A和队列B的ORR分别为56%、69%和44%；DCR分别为82%、86%和78%；mDOR均未达到，6个月DOR率分别为87%、88%、88%。安全性方面，≥3级TEAEs、严重TEAEs和TEAEs相关治疗中止发生率分别为70%、54%和18%。免疫相关TEAEs与既往报道的帕博利珠单抗安全性特征相似。评估SG+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%转移性NSCLC疗效和安全性的Ⅲ期研究EVOKE-03正在进行中。
EVOKE-02疗效数据（图片来源：Cho BC, et al. 2023 WCLC. Abstract OA05.04.）
Ⅰb期研究TROPION-Lung04评估了Dato-DXd联合不同的免疫检查点抑制剂±卡铂治疗无AGA晚期/转移性NSCLC的安全性和有效性。2023 WCLC大会报告了队列2（Dato-DXd+度伐利尤单抗）和队列4（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂）的中期分析结果3。一线治疗患者中，双联组（n=14）ORR为50.0%，DCR为92.9%；三联组（n=13）ORR为76.9%，DCR为92.3%。不同PD-L1表达水平患者均观察到缓解，且三联组在数值上优于双联组。安全性和耐受性方面，两队列中均未发生治疗相关死亡事件，未报告新安全性信号。
TROPION-Lung04疗效数据（图片来源：Papadopoulos KP, et al. 2023 WCLC. Abstract OA05.06.）
此外，Ⅲ期研究TROPION-Lung084（Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗无AGA且PD-L1 TPS≥50% NSCLC）和AVANZAR5（Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗一线治疗晚期NSCLC）在本次WCLC大会也公布了相关研究设计详情，更多结果值得期待。
HER2/3 ADC披荆斩棘，破解突变/耐药NSCLC治疗难题
人表皮生长因子受体（HER）蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，由4个高度同源的成员组成：表皮生长因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。，其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。
德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201a）是一种靶向HER2的ADC。此前，基于DESTINY-Lung01和02研究结果，FDA已批准T-DXd（5.4mg/kg）用于HER2突变NSCLC后线治疗。2023 WCLC大会更新了DESTINY-Lung02研究152例HER2突变NSCLC患者初步分析结果6，5.4mg/kg和6.4mg/kg两剂量组均显示出可观的应答，BICR的cORR分别为49.0%和56.0%；mDoR分别为16.8个月和未达到。5.4mg/kg相较于6.4mg/kg方案具有更佳耐受性。
DESTINY-Lung02安全性数据（图片来源：Janne P, et al. 2023 WCLC. MA13.10.）
Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是一种靶向HER3的ADC。Ⅱ期研究HERTHENA-Lung01探索了其在EGFR TKI和铂类经治的EGFR突变NSCLC中的临床疗效。2023 WCLC公布的数据显示7，HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W方案（n=225）具有可观的疗效，并在脑转移患者中显示出颅内活性。BICR确认的ORR为29.8%；DCR为73.8%；mDOR为6.4个月；mPFS为5.5个月；mOS为11.9个月。在不同HER3表达水平和不同EGFR TKI耐药机制患者中均观察到HER3-DXd临床活性。基线未接受过放疗的脑转移患者中（n=30），经BICR确认的颅内ORR为33.3％；颅内DCR为76.7%；mDOR为8.4个月。AE特征与既往观察结果一致，7.1%患者因TEAE中止治疗，5.3%报告药物相关间质性肺病（ILD）。此外，HER3-DXd对比铂类治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC关键Ⅲ期临床试验 HERTHENA-Lung02也正在进行中。
HERTHENA-Lung01疗效数据（图片来源：Yu HA, et al. 2023 WCLC. Abstract OA05.03.）
TILs疗法大放异彩，彰显NSCLC应用前景
肿瘤浸润性 T 淋巴细胞（TILs）当前研究主要集中于黑色素瘤二线治疗8。今年3月，Lifileucel（LN-144）完成向FDA的滚动生物制剂许可申请提交，用于治疗在既往抗PD-1/PD-L1治疗期间或之后进展的晚期黑色素瘤。国内也有多款TILs疗法相继获批临床。除黑色素瘤外，TILs应用已扩展至NSCLC、HPV相关恶性肿瘤、乳腺癌等实体瘤，ORR可达8-50%9。
2023 WCLC发布的Ⅱ期研究IOV-COM-202 3A队列结果提示10，LN-145自体TILs细胞联合帕博利珠单抗治疗未经ICI治疗的转移性NSCLC，疗效优于既往单药治疗数据，并且不受PD-L1 TPS表达水平影响。患者总体ORR为42.1%，初治患者、既往接受过化疗患者、EGFR-TKI耐药的EGFR突变患者以及EGFR野生型且PD-L1表达阴性患者中，ORR分别为80.0%、42.9%、14.3%和50.0%。
免疫调节疫苗崭露头角，更多结果值得期待
IO102-IO103是一种双抗原免疫调节疫苗，可通过刺激T细胞活化调节肿瘤微环境，增强PD-1疗效。2023 WCLC公布的Ⅱ期试验IOB-022/KN-D38 队列A初步分析结果显示，IO102-IO103疫苗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%转移性NSCLC具有临床获益。在15例至少接受两个完整周期治疗且疗效可评估的患者中，53.3%实现PR11。
mRNA疫苗也是值得关注的方向。黑色素瘤中，肿瘤新抗原mRNA疫苗V940（mRNA-4157）首个Ⅲ期临床试验（V940-001）已于近日启动。肺癌mRNA疫苗，如ABOR2013等也正在积极探索中，期待在不远的将来为肺癌患者提供全新治疗手段。
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