表皮生长因子受体（EGFR）突变是我国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因突变 [1] 。目前，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已经成为最主要且首选的治疗方式。
一代/二代EGFR-TKI（一代：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代：阿法替尼、达可替尼）用于EGFR经典突变（EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（mPFS）延长，显著优于化疗，但不可避免地会出现疾病进展，其原因以继发EGFR T790M突变为主 [1] 。
三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗；同时，三代EGFR-TKI一线治疗与一代EGFR-TKI相比，可显著延长mPFS并带来总生存（OS）获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗 [1] 。
目前，全球已获批上市至少5种三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、Lazertinib（暂译名：拉泽替尼）、Olmutinib（暂译名：奥莫替尼）（表1）。其中，在全球多个国家上市的三代EGFR-TKI为奥希替尼，仅在韩国上市的是Lazertinib和Olmutinib。在我国获批上市的有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其中阿美替尼和伏美替尼均是由我国制药企业自主研发并上市。
全球在研的三代EGFR-TKI共24种，全部为小分子药物。其中，4种处于上市申请阶段，2种处于Ⅲ期临床试验、2种处于Ⅱ期临床试验、8种处于Ⅰ期临床试验，3种处于临床前阶段，5种的研究停止 [2] 。
表1. 已获批上市的5种三代EGFR-TKI
分子结构及作用机制：三代EGFR-TKI主要以奥希替尼为结构原型，作用机制相似 [3]
▪ 奥希替尼：可高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，并可分布于脑组织中。奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶复合物，含有Michael受体结构，通过不饱和丙烯酰链形成共价键靶向ATP结合位点的Cys797残基，从而不可逆地结合EGFR激酶的催化活性中心，抑制EGFR及其下游信号底物AKT和ERK的磷酸化，从而阻断下游生长信号传导，最终抑制肿瘤细胞生长 [4] 。
▪ 阿美替尼：通过结构修饰提高阿美替尼的抑制活性和对野生型EGFR的选择性，同时增加亲脂性和血脑屏障渗透率 [5] 。
▪ 伏美替尼：通过结构修饰可以阻断非选择性代谢产物的产生，提高活性和激酶选择性，降低脱靶效应 [6] 。
▪ 拉泽替尼：通过共价键靶向ATP结合位点的Cys797残基，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变具有高选择性 [7] 。
▪ 奥莫替尼：对突变的EGFR（包括T790M）有良好的活性，同时对野生型EGFR不产生影响 [8] 。
临床疗效及安全性：三代EGFR-TKI临床疗效及安全性存在差异（表2）
表2. 已获批上市的5种三代EGFR-TKI临床疗效及不良反应
不同临床研究不可直接比较，需谨慎解读
目前，FLAURA研究发现，奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变NSCLC的疗效和安全性，相比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼），可显著延长了中位总生存期（mOS: 38.6个月）和mPFS（18.9个月）。中枢神经系统（CNS）转移患者的PFS获益与阿美替尼相似。AENEAS研究中接受阿美替尼治疗的患者发生≥3级AE的比例（36.4%）与FLAURA研究中接受奥希替尼治疗的患者发生≥3级AE的比例（34%）相似，但阿美替尼的停药率（2.3%）低于奥希替尼的停药率（13%）。这可能因为FLAURA是一项全球性研究，而AENEAS仅在中国进行，在何时考虑停止治疗方面存在不同区域临床实践上的差异。因此，当奥希替尼与阿美替尼的直接比较试验不太可能执行时，真实世界的数据可能会为奥希替尼与阿美替尼等药物的安全性比较提供一定参考 [19] 。
同样，对于伏美替尼，虽然FURLONG研究中一线治疗EGFR敏感突变NSCLC在患者显著延长mPFS（20.8个月）及≥3级AE的比例（11%）相对较低，但目前该药物临床试验数据总体有限，真实世界数据同样可以作为药物横向比较的依据。
考虑到目前多种三代EGFR-TKI可供选择，且不同三代EGFR-TKI在不良事件的发生率或严重程度上存在差异，不同三代药物之间的替换成为一种探索方向。目前已有一些个案报道，针对某种三代EGFR-TKI不良反应不耐受的患者，换用另一种三代EGFR-TKI治疗，总体有效性和耐受性良好。需要注意的是，目前尚无大型前瞻性临床研究数据，且三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，患者之间也存在个体差异，换药治疗需谨慎采用 [1] 。
总体而言，三代EGFR-TKI的开发，通过引入嘧啶母环和丙烯酰胺结构，成功克服了一代/二代EGFR-TKI应用后出现的EGFR T790M耐药突变。不同三代EGFR-TKI的研发思路不尽相同，但都是希望能够通过相关的分子结构优化以提高药物的亲和力、有效性，减少药物的脱靶效应和不良反应。此外，在临床疗效方面，多项临床研究结果显示，三代EGFR-TKI用于EGFR经典突变NSCLC伴CNS转移患者具有良好的有效性和安全性。当前，在我国上市的三代EGFR-TKI的安全性和耐受性良好，治疗方案可根据患者具体情况和不同药物的安全性特征进行选择。针对不良反应及时开展规范的预防和管理，将有助于进一步提高患者依从性，改善生活质量，最终提升患者的OS [1] 。
参考文献：
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[1] 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J].中国肺癌杂志,2022,25(09):627-641.
[2] 第3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物及其专利研究[J].中国新药杂志,2022,31(16):1553-1559.
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[5] Abstract 3063: Discovery of a third-generation EGFR inhibitor, which is highly selective and potent against both resistant and activating EGFR mutations for NSCLC therapy
[6] Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study.
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[12] Jianying Zhou, Jianya Zhou, Jing Zheng, et al. Real-World Outcomes of First-Line Osimertinib for EGFR Mutated Advanced NSCLC Patients in China: Interim Analysis of FLOURISH Study. 2022ESMO 1123P
[14] Lu S, Wang Q, Zhang G, et al. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients With Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post-National Medical Products Administration Approval Results From the APOLLO Registrational Trial. J Thorac Oncol. 2022 Mar;17(3):411-422.
[15] Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839.
[19] Benjamin DJ, Nagasaka M. Freeing the Competition: Will Aumolertinib (AENEAS) Have a Fighting Chance Against Osimertinib (FLAURA)? J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):742-744.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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