肺癌是发病率及死亡率常年位居TOP3的大癌种。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌患者的90%,EGFR突变也是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的突变类型。各大药企前赴后继开发针对EGFR突变的新药,从小分子抑制剂到单抗、双抗等生物药,竞争激烈。
目前,EGFR-TKI已经发展到了第三代,并有望迎来第四代靶向药物。据药融云数据库统计,在中国EGFR抑制剂上市药物已达到8个,包括一代药物3个(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼),二代药物2个(阿法替尼、达可替尼),以及三代药物3个(奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼)。
奥希替尼是国内首个获批(2017年获批,2018年被纳入医保)的第三代EGFR-TKI抑制剂,由阿斯利康开发,2015年11月获FDA批准上市;于2017年3月在中国获批后,三四年间成为了阿斯利康销售最高的产品,2021年销售额超过50亿美元。药融云全国医院销售数据库显示,2021年在国内医院端市场奥希替尼(泰瑞沙)销售额达40亿元。
医院端市场奥希替尼年度销售趋势
图片来源:药融云全国医院销售数据库
一、国内三代EGFR-TKIs竞争白热化,新药陆续报产
虽然三代EGFR-TKIs的竞争已经进入白热化,但国内依然有多家企业正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。近日,贝达药业的1类新药甲磺酸贝福替尼胶囊(赛美纳®,BPI-D0316)的上市申请获药监局受理,拟用于“具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗”。
甲磺酸贝福替尼胶囊-研发历程时间轴(部分)
图片来源:药融云中国药品审评数据库
据药融云中国药品审评数据库显示,2021年3月,甲磺酸贝福替尼胶囊拟用于“既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗”的上市许可申请获得受理,目前已处于技术审评过程中,此次是甲磺酸贝福替尼胶囊的第2个适应症获得上市许可受理。
甲磺酸贝福替尼胶囊是针对T790M突变的第三代EGFR-TKI,贝达药业公布的其III期临床研究数据显示,在EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗中,贝福替尼组患者的中位PFS长达22.1个月,表现出优于埃克替尼的疗效,是目前三代EGFRTKI一线治疗史上最长PFS。治疗相关不良反应大多为轻中度,最常见的为血小板减少症、头痛、ALT升高等,安全性可控。研究提示,贝福替尼可作为EGFR敏感突变晚期NSCLC初治患者新的有效治疗选择。
据药融云数据库统计,目前国内已经批准三款针对T790M突变的第三代EGFR-TKIs;此外,贝福替尼(贝达药业)、奥瑞替尼(圣和药业)、瑞泽替尼(倍而达药业)、艾维替尼(艾森医药)、ASK-120067(奥赛康药业)等处于在审评审批中。
奥瑞替尼不同适应症研发状态
图片来源:药融云全球药物研发数据库
二、打破耐药困境,第四代EGFR靶向药曙光初现
自2015年首款用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌的分子靶向药物吉非替尼获FDA批准上市后,一代、二代、三代EGFR分子靶向药物如雨后春笋般涌现,但耐药的问题始终存在。第四代EGFRTKI有望克服一代EGFRTKI耐药且携带T790M突变的患者,或者用于三代EGFRTKI耐药且携带C797S突变的患者,而被寄予厚望。
目前,全球尚无四代EGFR-TKI获批上市,但已有不少药企投入到四代EGFR-TKIs的开发中。主要的开发路径有两种,一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子,再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物;另一种则是对已上市的Brigatinib(ALK的第二代强效抑制剂)进行改造,提高其抑制活性,并产生可专利的结构,国内已进入临床的分子均由该路径研发得到。
布格替尼(Brigatinib,AP26113)是由Ariad公司研发的ALK/ROS1/EGFR抑制剂,于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
Brigatinib上市时间轴
图片来源:药融云全球药物研发数据库
国内第四代EGFR-TKI的竞争格局也逐渐激烈,布局的企业有正大天晴(TQB3804)、贝达药业(BPI-361175)、齐鲁制药(QLH11811)、豪森药业(HS10375)、再鼎医药/blueprint(BLU-945、BLU-701)、君实生物/微境生物(WJ13404)、红云生物(H-002)、地奥制药(DAJH-1050766)等等。
TQB3804是正大天晴和药明康德联合开发的第四代EGFR-TKI,据药融云中国药品审评数据库显示,TQB3804已于2019年4月在国内申报了临床,受理号是CXHL1900142、CXHL1900143。其前期实验结果显示,对于因C797S突变耐药的患者,TQB3804效果显著;同时,除了可以解决奥希替尼耐药,还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。
CXHL1900143审评时间轴
图片来源:药融云中国药品审评数据库
BPI-361175是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物,是一种新型强效、选择性的第四代EGFR口服小分子抑制剂,拟治疗携带EGFRC797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。于2021年2月获批临床,其临床前数据显示,BPI-361175体内外生物学活性一致,能有效抑制携带EGFRC797S突变肿瘤细胞的增殖,并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。
QLH11811是齐鲁制药研发的第四代EGFR抑制剂,于2022年8月获批临床,其临床前数据显示,QLH11811在野生型EGFR、激活突变ex19del以及多种组合型耐药突变中的活性均优于第三代抑制剂osimertinib,并且针对L858R/C797S组合突变活性最高(IC50=0.32nM)。
QLH11811临床试验信息(部分)
图片来源:药融云中国临床试验数据库
BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具有对抗EGFR激活突变,并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。
短短十多年里,肺癌的靶向药物已从一代发展出如今的三代、四代,对抗肺癌的武器库迅速更新,为患者赢得了更多的生存机会。人类抗击癌症的征途或许漫长,但距离在缩小,希望也终会来临。
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