肺癌是发病率及死亡率常年位居TOP3的大癌种。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的90%，EGFR突变也是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变类型。各大药企前赴后继开发针对EGFR突变的新药，从小分子抑制剂到单抗、双抗等生物药，竞争激烈。
目前，EGFR-TKI已经发展到了第三代，并有望迎来第四代靶向药物。据药融云数据库统计，在中国EGFR抑制剂上市药物已达到8个，包括一代药物3个（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），二代药物2个（阿法替尼、达可替尼），以及三代药物3个（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。
奥希替尼是国内首个获批（2017年获批，2018年被纳入医保）的第三代EGFR-TKI抑制剂，由阿斯利康开发，2015年11月获FDA批准上市；于2017年3月在中国获批后，三四年间成为了阿斯利康销售最高的产品，2021年销售额超过50亿美元。药融云全国医院销售数据库显示，2021年在国内医院端市场奥希替尼（泰瑞沙）销售额达40亿元。
医院端市场奥希替尼年度销售趋势
图片来源：药融云全国医院销售数据库
一、国内三代EGFR-TKIs竞争白热化，新药陆续报产
虽然三代EGFR-TKIs的竞争已经进入白热化，但国内依然有多家企业正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发。近日，贝达药业的1类新药甲磺酸贝福替尼胶囊（赛美纳®，BPI-D0316）的上市申请获药监局受理，拟用于“具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗”。
甲磺酸贝福替尼胶囊-研发历程时间轴（部分）
图片来源：药融云中国药品审评数据库
据药融云中国药品审评数据库显示，2021年3月，甲磺酸贝福替尼胶囊拟用于“既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗”的上市许可申请获得受理，目前已处于技术审评过程中，此次是甲磺酸贝福替尼胶囊的第2个适应症获得上市许可受理。
甲磺酸贝福替尼胶囊是针对T790M突变的第三代EGFR-TKI，贝达药业公布的其III期临床研究数据显示，在EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗中，贝福替尼组患者的中位PFS长达22.1个月，表现出优于埃克替尼的疗效，是目前三代EGFRTKI一线治疗史上最长PFS。治疗相关不良反应大多为轻中度，最常见的为血小板减少症、头痛、ALT升高等，安全性可控。研究提示，贝福替尼可作为EGFR敏感突变晚期NSCLC初治患者新的有效治疗选择。
据药融云数据库统计，目前国内已经批准三款针对T790M突变的第三代EGFR-TKIs；此外，贝福替尼（贝达药业）、奥瑞替尼（圣和药业）、瑞泽替尼（倍而达药业）、艾维替尼（艾森医药）、ASK-120067（奥赛康药业）等处于在审评审批中。
奥瑞替尼不同适应症研发状态
图片来源：药融云全球药物研发数据库
二、打破耐药困境，第四代EGFR靶向药曙光初现
自2015年首款用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌的分子靶向药物吉非替尼获FDA批准上市后，一代、二代、三代EGFR分子靶向药物如雨后春笋般涌现，但耐药的问题始终存在。第四代EGFRTKI有望克服一代EGFRTKI耐药且携带T790M突变的患者，或者用于三代EGFRTKI耐药且携带C797S突变的患者，而被寄予厚望。
目前，全球尚无四代EGFR-TKI获批上市，但已有不少药企投入到四代EGFR-TKIs的开发中。主要的开发路径有两种，一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子，再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物；另一种则是对已上市的Brigatinib（ALK的第二代强效抑制剂）进行改造，提高其抑制活性，并产生可专利的结构，国内已进入临床的分子均由该路径研发得到。
布格替尼（Brigatinib，AP26113）是由Ariad公司研发的ALK/ROS1/EGFR抑制剂，于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
Brigatinib上市时间轴
图片来源：药融云全球药物研发数据库
国内第四代EGFR-TKI的竞争格局也逐渐激烈，布局的企业有正大天晴（TQB3804）、贝达药业（BPI-361175）、齐鲁制药（QLH11811）、豪森药业（HS10375）、再鼎医药/blueprint（BLU-945、BLU-701）、君实生物/微境生物（WJ13404）、红云生物（H-002）、地奥制药（DAJH-1050766）等等。
TQB3804是正大天晴和药明康德联合开发的第四代EGFR-TKI，据药融云中国药品审评数据库显示，TQB3804已于2019年4月在国内申报了临床，受理号是CXHL1900142、CXHL1900143。其前期实验结果显示，对于因C797S突变耐药的患者，TQB3804效果显著；同时，除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。
CXHL1900143审评时间轴
图片来源：药融云中国药品审评数据库
BPI-361175是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的第四代EGFR口服小分子抑制剂，拟治疗携带EGFRC797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。于2021年2月获批临床，其临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFRC797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。
QLH11811是齐鲁制药研发的第四代EGFR抑制剂，于2022年8月获批临床，其临床前数据显示，QLH11811在野生型EGFR、激活突变ex19del以及多种组合型耐药突变中的活性均优于第三代抑制剂osimertinib，并且针对L858R/C797S组合突变活性最高（IC50=0.32nM）。
QLH11811临床试验信息（部分）
图片来源：药融云中国临床试验数据库
BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。
短短十多年里，肺癌的靶向药物已从一代发展出如今的三代、四代，对抗肺癌的武器库迅速更新，为患者赢得了更多的生存机会。人类抗击癌症的征途或许漫长，但距离在缩小，希望也终会来临。
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