李峻岭教授带来2020 ASCO晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展解读。
摘要号9567
NCT02638090是一项正在进行的II期随机对照研究，旨在比较pembro联合HDAC抑制剂伏立诺他和pembro单药一线治疗PD-L1≥1%的NSCLC的疗效和安全性。该研究要求入组患者既往未接受系统性治疗同时PD-L1≥1%。主要研究终点是ORR。最终共有47名患者纳入该研究，联合治疗组PD-L1≥50%患者占全组患者57%，PD-L1≥50%患者占单药治疗组54%。整体人群中，联合治疗组的ORR无明显提升（联合治疗组ORR=48% vs 单药=25%，p=0.135）。但对于瘤床中CD8+TIL浸润少（CD8+TIL浸润评分=1）的患者联合治疗组可明显提高ORR（66.7% vs 33.3%）。安全性方面，两组发生≥3级免疫相关不良反应发生率相似（联合治疗组1人，单药治疗组3人）。
我们首先来说一下HDAC抑制剂联合PD-1单抗治疗的理论基础。免疫细胞在成熟过程中需要有多种代谢物如α-酮戊二酸、乙酰辅酶A作为表观遗传调控的辅助因子，但在肿瘤微环境中通常具有严重的代谢调节异常，因此肿瘤内免疫细胞的表观遗传状态常发生改变而导致局部免疫抑制状态加重。因此希望通过HDAC抑制剂调节肿瘤内免疫细胞的表观遗传状态而增强局部抗肿瘤免疫反应。从前期临床试验结果看，对于PD-L1表达的患者，联合治疗较单药pembro并没有展现出更优的有效率，但对于瘤床CD8+淋巴细胞浸润较少的患者，联合治疗可明显提高有效率，因此如果该联合方案可被更大样本量的研究证明有效性，这种方案将会对非“热”肿瘤的免疫治疗产生积极影响。
摘要号9582
Final analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-platinum chemotherapy (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously untreated metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC)
Keynote-189研究最终分析，这项III期研究奠定含铂双药化疗联合pembro一线治疗非鳞非小细胞肺癌的重要地位。自随机分组至本次数据截止31m，化疗联合pembro继续展现出强悍的疗效，ORR：48.3% vs 19.9%，PFS：9.0m vs 4.9m，HR=0.49，OS：22.0m vs 10.6m，HR=0.56。同时不同PD-L1表达水平亚组均有OS和PFS获益（PD-L1阴性：PFS HR=0.67，OS HR=0.51，1-49%亚组：PFS HR=0.53，OS HR=0.66，≥50% 组：PFS HR=0.35，OS HR=0.59）。
摘要号9587
IMpower150: Exploratory analysis of brain metastases development
再来回顾IMPOWER150临床试验的分组，共分为三组：ACP（atezo联合化疗）、ABCP（atezo联合贝伐联合化疗）和BCP组（化疗联合贝伐）。在最小随访时间32.4m，这三组患者出现新发脑转移的比例为（ACP：11.9%，ABCP：7.0%，BCP：6.0%），ABCP相对BCP出现新发转移时间有延迟趋势（HR, 0.68 [95% CI: 0.39, 1.19]）。
点评
从目前结果看无论是ACP还是ABCP方案似乎都无法很好的降低脑转移的风险，因此在免疫治疗时代，如何设计治疗方案降低NSCLC脑转移风险将是未来非常重要的研究方向。
摘要号：9606
Outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) and high PD-L1 expression treated with immune checkpoint inhibitor monotherapy: An FDA-pooled analysis
FDA对多项PD-1/PD-L1单抗单药治疗NSCLC的临床研究（5项一线，一线患者数共873名，2项二线，二线患者数447名）进行合并分析，旨在探讨PD-L1高表达（≥50%）NSCLC患者接受ICI治疗的预后。这项合并分析进一步将PD-L1高表达人群分为50-89%和≥90%。无论是在一线治疗还是二线治疗的背景下，PD-L1≥90%人群接受ICI单药治疗预后更佳（一线PFS：PD-L1≥90%=8.3m vs 50-89%=5.4m，HR=0.78，一线OS：PD-L1≥90%=22.9m vs 50-89%=16.4m，HR=0.74，二线PFS：PD-L1≥90%=7.1m vs 50-89%=4.2m，二线OS：PD-L1≥90%组未达到 vs 50-89%=15.8m，HR=0.66）。
点评
对PD-L1高表达NSCLC进一步分层，发现超高PD-L1表达（≥90%）NSCLC接受ICI单药效果更佳，这意味着针对PD-L1 50%-89%人群的免疫治疗方案仍有一定的优化空间。
摘要号：9623
SWOG S1400F (NCT03373760): A phase II study of durvalumab plus tremelimumab for previously treated patients with acquired resistance to PD-1 checkpoint inhibitor therapy and stage IV squamous cell lung cancer(Lung-MAP Sub-study)
Lung-MAP是美国NIH主导的一项大规模临床研究旨在发现晚期肺鳞癌治疗的新靶点。而其中SWOG S1400F研究旨在评估双免疫检查点抑制剂（durvalumab plus tremelimumab）在既往ICI耐药的肺鳞癌患者中的疗效。该研究要求入组患者既往接受ICI单药治疗至少24周才出现进展，最终有30名患者入组，既往接受治疗平均线数为2，既往接受ICI单药治疗平均时长8.6m。入组患者接受D+T方案治疗ORR=0，PFS=2.0m，OS=7.5m。
点评
该研究中D+T方案对既往PD-1抑制剂治疗耐药的肺鳞癌效果不佳，因此不支持D+T治疗既往ICI耐药的肺鳞癌。目前对于ICI耐药后的治疗策略以及ICI耐药后ICI再运用缺乏相关研究，未来期待有更多的基础研究和临床试验来解决这两大难题。
值得期待的正在进行临床研究
摘要号：TPS9626
Phase II randomized trial of carboplatin + pemetrexed + bevacizumab, +/- atezolizumab in stage IV non-squamous non-small lung cancer (NSCLC)patients who harbor a sensitizing EGFR mutation or have never smoked.NCT03786692
IMpower150研究亚组结果显示出ABCP方案对于EGFR/ALK+患者的有效性，另外对于非吸烟人群接受ICI治疗效果似乎差于吸烟人群，因此罗氏公司正在开展II期NCT03786692研究旨在探索EGFR突变/非吸烟患者中使用免疫联合抗血管方案的确切疗效。该研究要求入组患者具有EGFT敏感突变或既往从未吸烟（一生吸烟数＜100支），对于EGFR突变患者要求既往至少接受过1种TKI治疗。试验组为培美+卡铂+贝伐+atezo方案，对照组为培美+卡铂+贝伐方案。主要研究终点是PFS。
摘要号9631
A phase II trial of durvalumab (MEDI4736) and tremelimumab with chemotherapy in metastatic EGFR mutant non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) following progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors(TKIs) (ILLUMINATE)
ILLUMINATE是一项正在进行II期单臂临床研究，旨在探讨双免疫检查点抑制剂（D+T）联合化疗在EGFR突变NSCLC中的疗效。队列A：既往TKI治疗后进展T790M阴性的患者，队列B：T790M阳性且经三代TKI治疗后的患者。主要研究终点包括ORR、DCR、PFS、OS、安全性。
点评
驱动基因阳性NSCLC在标准靶向治疗进展后使用免疫治疗是目前探讨的热点，既往IMpower150的ABCP模式开启驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的新篇章，而双免疫检查点抑制剂联合化疗方案能否为驱动基因阳性NSCLC带来获益，我们期待ILLUMINATE研究在未来给我们答案。
摘要号TPS9632
Randomized phase III study of first-line pembrolizumab plus pemetrexed/platinum followed by pembrolizumab and maintenance olaparib versus pemetrexed in patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): KEYLYNK-006
KEYLYNK-006是一项正在进行的III期临床研究旨在探讨在Keynote-189初始治疗模式后维持阶段的治疗方案。试验组为pembro联合PRAP抑制剂olaparib，对照组为pembro和培美曲塞，主要研究终点是PFS和OS。
摘要号9635
Phase III trial of sitravatinib plus nivolumab vs. docetaxel for treatment of NSCLC after platinum-based chemotherapy and immunotherapy (SAPPHIRE)
SAPPHIRE研究是一项正在进行III期临床研究，旨在探索含铂化疗和免疫治疗进展后NSCLC患者的治疗方案，试验组为sitravatinib联合nivo，对照组多西他赛。主要研究终点OS
点评
这又是一项关于如何克服ICI耐药的临床研究，sitravatinib是一种多靶点（包括VEGFR、AXL、PDGFR、RET、KIT）TKI，在临床前模型中可以消除肿瘤微环境中M2型TAM、MDSC和Treg，并增加树突细胞的抗原呈递能力。随着肺癌免疫治疗时代到来，如何应对ICI耐药将是未来探索的重点。我们期望这项临床研究能为克服ICI耐药带来曙光。
摘要号9636
A phase III, open-label, randomized study of atezolizumab in combination with carboplatin + paclitaxel + bevacizumab compared with pemetrexed +cisplatin or carboplatin with stage IV non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating EGFR mutation or ALK translocation (ATLASTrial).
IMpower150研究亚组结果显示出ABCP方案对于EGFR/ALK+患者的有效性，罗氏公司正在进行III期ATLAS研究以期在更大样本量的情况下进一步确认ABCP方案在EGFR/ALK阳性NSCLC中的有效性。该研究要求入组患者既往至少接受过一种TKI治疗，如果患者在1-2代EGFR-TKI治疗后出现T790M，则必须接受3代EGFR-TKI耐药后才可入组，同时研究入组患者既往未接受化疗。试验组是ABCP方案，对照组是培美+铂。主要研究终点PFS。
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