新生儿期癫痫是较为常见的一种症状,也是多种疾病的表现之一。如何通过合理的检查明确病因是儿科和神经科医生面临的挑战。近期,Neurology 杂志发表了由印度学者 Nagappa 等人报道的一例新生儿期难治性癫痫患者,通过详细的检查和层层推理最终明确了病因。
血清同型半胱氨酸显著降低(0.9 μmol/L,正常值为 4~12μmol/L)。尿嘌呤代谢检查显示如下(单位均为 mmol/mol 肌酐,括号里表示正常值范围):黄嘌呤 259(0~43);次黄嘌呤 83(0~56);肌苷 5(0~4);乳清酸 4(0~3);尿嘧啶 48(0~26);二氢胸腺嘧啶 11(0~10)。
患儿生化学异常为典型的钼辅酶缺陷症(MoCD)的表现。MOCS1 和 MOCS2 编码区测序显示 MOCS2 c.252insC 纯合子突变,导致移位和早期终止。基因测序的结果证实了 MoCD 的诊断。
讨论:
新生儿期癫痫的鉴别诊断有很多,详见总结。一个重要的诊断学线索是眼球晶状体脱位。亚硫酸氧化酶缺乏、MoCD、马凡氏综合征以及高胱氨酸尿症的患者中会出现特征性晶状体脱位。结合严重的发育迟缓、癫痫以及晶状体脱位等表现考虑 MoCD 和孤立性亚硫酸氧化酶缺乏。两者的临床和影像学表现相似,需要依靠生化和遗传学检测。
总结:新生儿期癫痫病因鉴别诊断
MoCD 的临床表现:
影像学特征:
鉴别诊断:
下表总结了 MoCD 与 HIE 鉴别诊断的要点:
生化、遗传和病理特征:
钼是人体内必须的微量元素之一,作为辅酶参与复杂的生物合成通路;后者由 4 种基因介导:MOCS1、MOCS2、MOCS3 以及桥尾蛋白基因(GPHN)。MOCS1、MOCS2 和 GPHN 这三种基因存在 60 多种致病性基因突变,导致 MoCD 发生以及钼辅酶依赖性酶活性丧失。最常见的基因突变为 MOCS2 上 c.726-727delAA 突变。根据生物合成通路中缺陷位点的不同,MoCD 分为三种不同的类型(A、B、C,见图 E)。其中 A 型最常见,但不同的类型之间临床表型无显著差异。
钼辅酶对黄嘌呤氧化酶、亚硫酸氧化酶、固氮酶和硝酸还原酶的活性至关重要。亚硫酸氧化酶是解毒亚硫酸过程中的终端酶。黄嘌呤脱氢酶在嘌呤代谢以及将黄嘌呤和次黄嘌呤转变成尿酸的过程中发挥重要作用。
大脑尸检的表现与 MRI 表现类似,出现广泛的神经元丢失、反应性星形胶质细胞增生以及海绵状结构形成。由于亚硫酸氧化酶活性丧失而出现的亚硫酸异常聚集是导致兴奋性细胞毒性损伤的原因。
MoCD 患者最常见和最典型的生化学异常是由于黄嘌呤脱氢酶缺陷而导致的尿酸水平降低。尿酸是一种有用的筛查工具,应该作为新生儿期癫痫患者的常规筛查项目之一。需要注意的是,轻型患者尿酸水平可能出于正常值低限。尿嘌呤代谢物,黄嘌呤和次黄嘌呤显著增高。亚硫酸氧化酶缺陷导致尿液中硫胱氨酸和硫代硫酸盐排出增加。
预后及治疗:
MoCD 患者预后较差。尿酸是一种抗氧化剂,并可清除兴奋性毒性的自由基。理论上,尿酸补充治疗可能减少或限制神经损伤,但其实际临床应用仍有待研究明确。NMDA 受体抑制剂右美沙芬,硫氨酸和半胱氨酸补充治疗以及低硫氨基酸饮食等均被作为治疗手段,但均无显著获益。
吡哆醇治疗可改善癫痫的发作频率,但不会影响其潜在的代谢异常。静脉环吡喃蝶呤单磷酸(cPMP)实验性治疗仅对 A 型 MoCD 有效;初始剂量为 80 μg/kg/d,可逐渐增加至 240 μg/kg/d。该药可显著改善神经认知功能,推荐长期使用。钼酸盐治疗对 GEPH 基因突变患者有效。
要点小结:
1. 任何伴有面部畸形、晶状体脱位、低尿酸血症的患儿出现全面性发育迟缓和癫痫时,应该考虑 MoCD 的诊断。
2. 头颅 MRI 可用于鉴别 MoCD 和缺血缺氧性脑病。
3. 早期诊断对于及时进行治疗十分关键。
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