你有没有想过:如果有一天,所有的癌症都能被人体自己的免疫系统战胜,那该有多好!
有很多人和你想的一样。过去一百多年,无数科学家都在潜心研究一个问题:
有没有什么办法,能通过人体自身的免疫系统清除身体内的肿瘤细胞呢?
还真的不是没有可能。
今天这篇,我们就来好好说说。
1891年,美国医生科利(William Coley)遇到一个叫左拉(Zola)的病人,左拉脸上长了巨大的恶性肿瘤。
多次手术失败后,他被宣布生命只能以星期计算。
怎样才能救他?
科利翻遍资料发现:欧洲曾有类似癌症病人,在不慎感染了丹毒(一种化脓性链球菌引起的浅表感染),反复发烧过后,肿瘤也完全消退了[1]!
科利大胆猜测:难道这种细菌会杀死肿瘤细胞?或者说,是它激活了病人的免疫系统,而这股洪荒之力顺带着连肿瘤细胞也一起消灭了?
科利给包括左拉在内的3名晚期肿瘤患者注射了活的链球菌培养液[2]。结果,两位病人死于感染,左拉奇迹般地活了下来,并且未见到明显的肿瘤,之后又存活了7年。
科利调整了配方,采用热灭活的菌液,并命名为“科利毒素”,对不同的晚期肿瘤患者进行注射。果然,有一些患者肿瘤明显消退,在当时引起了轰动[3]。
然而,“科利毒素”的原理无人能说清,而且可能存在很大的风险。尽管有一些成功案例,这种疗法还是被主流医学界批评为“科学怪人的旁门左道”,随后堕入了长久的沉寂。
科利的实验失败了吗?是的。
但他的实验,是彻头彻尾的失败吗?也不是。
因为它为抗癌提供了一种新思路:或许,我们可以依靠激活自身的免疫系统,来对抗肿瘤细胞。
时间推移,科学进步,科学家们发现,肿瘤与免疫系统确实存在“明争暗斗、你追我逃”的关系:当我们的免疫系统被激活时,就有可能杀死威胁生命的肿瘤细胞。
那为什么那么多癌症患者身体里面的免疫系统,却没有发挥作用呢?
这主要是因为,肿瘤使出了很多“招数”抑制了免疫系统。
激活免疫,或许是抗癌的一种有效办法。
上世纪90年代,美国的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑分别发现了免疫检查点分子——CTLA-4和PD-1、PD-L1,以及狡猾的肿瘤是如何利用这些分子来逃命的。
你可以把免疫检查点看作免疫系统的“刹车装置”,这个装置能避免过强的免疫攻击伤及我们自身。然而这个“刹车装置”也可能会被肿瘤利用,抑制本应该激活的免疫系统,从而逃过追杀。
如果想办法关掉这个“刹车装置”,是不是就可能重新激活癌症患者自身的免疫系统了?
没错,科学家们继续研究发现,当人体感染某些细菌时,免疫细胞的“刹车装置”真的可能会被暂时关掉,免疫系统也会开始识别并攻击肿瘤细胞。
这可能就是当年科利医生给癌症病人注射细菌造成炎症后,有些患者“自愈”的原因之一。
这个机制的揭露,也让两位科学家得以共享2018年诺贝尔生理学或医学奖[4]。
(图片来源:nobelprize.org)
利用这个原理,在2011年,科学家研发出了全球第一款免疫检查点药物。到今天,全球已经有十多种免疫检查点药物:CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗……相继被开发出来,用于各种癌症的治疗。
在今天,接受免疫治疗的病人,不再需要被注射危险的细菌,只需要注射经过特别设计的抗体分子。
这类药物毒副作用较轻,在精准治疗的引导下,极大地延长了他们的生命[5]。连美国前总统卡特也宣布,他身患的晚期皮肤癌被PD-1抗体治愈[7]。
2013年,《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首[6]。
在PD-(L)1药物上市之前。我国肿瘤的临床治疗多以手术、化疗、放疗、靶向治疗的方式进行。2019年,PD-(L)1药物的上市开启了国内肿瘤免疫治疗的时代。
我国每年有近400万的新增肿瘤患者,作为一种广谱型的抗肿瘤药,PD-(L)1的临床研究已基本覆盖各大肿瘤适应症,尽管响应率仅有20%~30%,但乘以总量仍将有近百万的患者可以受益。
现在,最新的技术进展,正在让免疫治疗变得兼具安全和方便。
以前的免疫治疗药物通常是通过静脉输液进入人体,有些病人甚至还需住院观察,不仅要花费大量时间和精力,还可能带来感染等输注反应风险[8]。
除此之外,还有相当一部分虚弱的癌症病人不能静脉输液,只能望免疫治疗而兴叹。
最近,我国通过纳米抗体技术研发出了全球首个皮下注射的PD-L1抗体药物。
治疗的时候,只需要将药液注射到皮肤与肌肉之间的疏松组织中即可,不用再通过静脉输液。而且,皮下注射比静脉注射平均可以节约2小时。
新的输注方式,不仅提高了病人生活质量,也为不能静脉输液的癌症病人带来了使用免疫治疗的机会,大大提高患者对药物的依从性。
这种方法不仅是“快”这么简单,临床研究还展示了良好的疗效和安全性[9]以及常温下的稳定性。
主导临床试验的中国研究者,在2021年中国临床肿瘤学大会(CSCO)年会上公布了 II 期临床实验结果:103名MSI-H/dMMR晚期癌症患者的客观缓解率(ORR)为44.7%。所有患者中位无进展生存期为11.1个月,12个月总生存率为73.6%。
但是,PD-(L)1抗体免疫治疗也不是“万能灵药”,依然有着一些局限性,比如:
1.整体有效率很低。未经筛选的实体瘤患者使用单药PD-1/L1抑制剂的有效率,只有10%~25%左右。采用精准医疗生物标志物检测后,筛选出的适合用药人群,可以将用药有效率提高到50%左右。但是,这些检测一般也比较昂贵,通常几千元甚至上万元不等。并且免疫治疗对胰腺癌等难治性特殊癌种缺乏有效数据。
2.与靶向治疗一样,免疫治疗前期有效的患者使用一段时间后也会出现耐药,需要联合用药以提高疾病控制率。
3.可能有免疫相关严重副作用。激活的免疫系统也可能攻击正常的机体,从而导致很多患者出现免疫相关的不良反应,例如免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性甲状腺疾病、免疫性肝病等。
“免疫抗癌”的疗法,从铤而走险的“科利毒素”到逐渐成为医学主流的免疫治疗药物,人类用了一百多年。
下一个一百年,会发生什么?
如果说,免疫检查点是我们免疫系统的“刹车”装置。那么,免疫激动剂、溶瘤病毒、CAR-T细胞治疗、肿瘤新抗原靶向疗法等疗法就是免疫系统的“油门”装置。
我们有理由相信,随着针对肿瘤的各种靶向疗法、精准免疫疗法、基因疗法的高度发展,我们将会找到更多的“刹车”和“油门”。同时,我们也期待能找到“安全带”,来管控免疫疗法可能带来的副作用。
最重要的是,癌症会成为一种“慢性病”,病人通过使用不断进化升级的抗癌药物,可以活得更久,也活得更好。
让我们一起期待这一天!
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审稿专家:罗天明
清华大学免疫学博士、北京大学博士后、北京大学基础医学院助理研究员
参考文献
[1]Carl Engelking. Germ of an idea: William Coley's cancer-Killing Toxins.Discover.2016.04.21
[2]Edward F McCarthy,The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-8.
[3]Coley, WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105: 487–511.
[4]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Tue. 2 Oct 2018.
[5]Maria de Miguel et al, Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors, Cancer Cell,Volume 38, Issue 3,2020,Pages 326-333,
[6]Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20;342(6165):1432-3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432. PMID: 24357284.
[7]Jimmy Carter’s Melanoma Appears to Respond to Immunotherapy. The American Association for Cancer Research.
[8]国家药品监督管理局国家药品不良反应年度监测报告(2020年)
[9]2021年CSCO学术论文汇编. P32-33 http://app.csco.org.cn/uploadfile/poster/01/mobile/index.html#p=94
作者:同心 | 编辑:帝豪、吴维、张小乙
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