你有没有想过：如果有一天，所有的癌症都能被人体自己的免疫系统战胜，那该有多好！
有很多人和你想的一样。过去一百多年，无数科学家都在潜心研究一个问题：
有没有什么办法，能通过人体自身的免疫系统清除身体内的肿瘤细胞呢？
还真的不是没有可能。
今天这篇，我们就来好好说说。
1891年，美国医生科利（William Coley）遇到一个叫左拉（Zola）的病人，左拉脸上长了巨大的恶性肿瘤。
多次手术失败后，他被宣布生命只能以星期计算。
怎样才能救他？
科利翻遍资料发现：欧洲曾有类似癌症病人，在不慎感染了丹毒（一种化脓性链球菌引起的浅表感染），反复发烧过后，肿瘤也完全消退了[1]！
科利大胆猜测：难道这种细菌会杀死肿瘤细胞？或者说，是它激活了病人的免疫系统，而这股洪荒之力顺带着连肿瘤细胞也一起消灭了？
科利给包括左拉在内的3名晚期肿瘤患者注射了活的链球菌培养液[2]。结果，两位病人死于感染，左拉奇迹般地活了下来，并且未见到明显的肿瘤，之后又存活了7年。
科利调整了配方，采用热灭活的菌液，并命名为“科利毒素”，对不同的晚期肿瘤患者进行注射。果然，有一些患者肿瘤明显消退，在当时引起了轰动[3]。
然而，“科利毒素”的原理无人能说清，而且可能存在很大的风险。尽管有一些成功案例，这种疗法还是被主流医学界批评为“科学怪人的旁门左道”，随后堕入了长久的沉寂。
科利的实验失败了吗？是的。
但他的实验，是彻头彻尾的失败吗？也不是。
因为它为抗癌提供了一种新思路：或许，我们可以依靠激活自身的免疫系统，来对抗肿瘤细胞。
时间推移，科学进步，科学家们发现，肿瘤与免疫系统确实存在“明争暗斗、你追我逃”的关系：当我们的免疫系统被激活时，就有可能杀死威胁生命的肿瘤细胞。
那为什么那么多癌症患者身体里面的免疫系统，却没有发挥作用呢？
这主要是因为，肿瘤使出了很多“招数”抑制了免疫系统。
激活免疫，或许是抗癌的一种有效办法。
上世纪90年代，美国的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑分别发现了免疫检查点分子——CTLA-4和PD-1、PD-L1，以及狡猾的肿瘤是如何利用这些分子来逃命的。
你可以把免疫检查点看作免疫系统的“刹车装置”，这个装置能避免过强的免疫攻击伤及我们自身。然而这个“刹车装置”也可能会被肿瘤利用，抑制本应该激活的免疫系统，从而逃过追杀。
如果想办法关掉这个“刹车装置”，是不是就可能重新激活癌症患者自身的免疫系统了？
没错，科学家们继续研究发现，当人体感染某些细菌时，免疫细胞的“刹车装置”真的可能会被暂时关掉，免疫系统也会开始识别并攻击肿瘤细胞。
这可能就是当年科利医生给癌症病人注射细菌造成炎症后，有些患者“自愈”的原因之一。
这个机制的揭露，也让两位科学家得以共享2018年诺贝尔生理学或医学奖[4]。
（图片来源：nobelprize.org）
利用这个原理，在2011年，科学家研发出了全球第一款免疫检查点药物。到今天，全球已经有十多种免疫检查点药物：CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗……相继被开发出来，用于各种癌症的治疗。
在今天，接受免疫治疗的病人，不再需要被注射危险的细菌，只需要注射经过特别设计的抗体分子。
这类药物毒副作用较轻，在精准治疗的引导下，极大地延长了他们的生命[5]。连美国前总统卡特也宣布，他身患的晚期皮肤癌被PD-1抗体治愈[7]。
2013年，《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首[6]。
在PD-(L)1药物上市之前。我国肿瘤的临床治疗多以手术、化疗、放疗、靶向治疗的方式进行。2019年，PD-(L)1药物的上市开启了国内肿瘤免疫治疗的时代。
我国每年有近400万的新增肿瘤患者，作为一种广谱型的抗肿瘤药，PD-(L)1的临床研究已基本覆盖各大肿瘤适应症，尽管响应率仅有20%~30%，但乘以总量仍将有近百万的患者可以受益。
现在，最新的技术进展，正在让免疫治疗变得兼具安全和方便。
以前的免疫治疗药物通常是通过静脉输液进入人体，有些病人甚至还需住院观察，不仅要花费大量时间和精力，还可能带来感染等输注反应风险[8]。
除此之外，还有相当一部分虚弱的癌症病人不能静脉输液，只能望免疫治疗而兴叹。
最近，我国通过纳米抗体技术研发出了全球首个皮下注射的PD-L1抗体药物。
治疗的时候，只需要将药液注射到皮肤与肌肉之间的疏松组织中即可，不用再通过静脉输液。而且，皮下注射比静脉注射平均可以节约2小时。
新的输注方式，不仅提高了病人生活质量，也为不能静脉输液的癌症病人带来了使用免疫治疗的机会，大大提高患者对药物的依从性。
这种方法不仅是“快”这么简单，临床研究还展示了良好的疗效和安全性[9]以及常温下的稳定性。
主导临床试验的中国研究者，在2021年中国临床肿瘤学大会（CSCO）年会上公布了 II 期临床实验结果：103名MSI-H/dMMR晚期癌症患者的客观缓解率(ORR)为44.7%。所有患者中位无进展生存期为11.1个月，12个月总生存率为73.6%。
但是，PD-(L)1抗体免疫治疗也不是“万能灵药”，依然有着一些局限性，比如：
1.整体有效率很低。未经筛选的实体瘤患者使用单药PD-1/L1抑制剂的有效率，只有10%~25%左右。采用精准医疗生物标志物检测后，筛选出的适合用药人群，可以将用药有效率提高到50%左右。但是，这些检测一般也比较昂贵，通常几千元甚至上万元不等。并且免疫治疗对胰腺癌等难治性特殊癌种缺乏有效数据。
2.与靶向治疗一样，免疫治疗前期有效的患者使用一段时间后也会出现耐药，需要联合用药以提高疾病控制率。
3.可能有免疫相关严重副作用。激活的免疫系统也可能攻击正常的机体，从而导致很多患者出现免疫相关的不良反应，例如免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性甲状腺疾病、免疫性肝病等。
“免疫抗癌”的疗法，从铤而走险的“科利毒素”到逐渐成为医学主流的免疫治疗药物，人类用了一百多年。
下一个一百年，会发生什么？
如果说，免疫检查点是我们免疫系统的“刹车”装置。那么，免疫激动剂、溶瘤病毒、CAR-T细胞治疗、肿瘤新抗原靶向疗法等疗法就是免疫系统的“油门”装置。
我们有理由相信，随着针对肿瘤的各种靶向疗法、精准免疫疗法、基因疗法的高度发展，我们将会找到更多的“刹车”和“油门”。同时，我们也期待能找到“安全带”，来管控免疫疗法可能带来的副作用。
最重要的是，癌症会成为一种“慢性病”，病人通过使用不断进化升级的抗癌药物，可以活得更久，也活得更好。
让我们一起期待这一天!
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审稿专家：罗天明
清华大学免疫学博士、北京大学博士后、北京大学基础医学院助理研究员
参考文献
[1]Carl Engelking. Germ of an idea: William Coley's cancer-Killing Toxins.Discover.2016.04.21
[2]Edward F McCarthy,The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-8.
[3]Coley, WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105: 487–511.
[4]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Tue. 2 Oct 2018.
[5]Maria de Miguel et al, Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors, Cancer Cell,Volume 38, Issue 3,2020,Pages 326-333,
[6]Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20;342(6165):1432-3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432. PMID: 24357284.
[7]Jimmy Carter’s Melanoma Appears to Respond to Immunotherapy. The American Association for Cancer Research.
[8]国家药品监督管理局国家药品不良反应年度监测报告（2020年）
[9]2021年CSCO学术论文汇编. P32-33 http://app.csco.org.cn/uploadfile/poster/01/mobile/index.html#p=94
作者：同心 | 编辑：帝豪、吴维、张小乙
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