现年41岁的张女士 (化名) 低密度脂蛋白胆固醇水平明显高于正常值，虽按时用药，但到去年低密度脂蛋白胆固醇水平一直居高不下。
14年前，张女士的父亲57岁时经常感到胸闷憋气，确诊冠心病后，做了心脏搭桥手术，67岁又出现冠心病症状，做了心脏支架介入手术，去年复查，发现搭桥处血管又堵了，行心脏支架介入手术。
去年，张女士10岁的儿子也查出低密度脂蛋白胆固醇水平异常，高出正常水平……
《中国心血管健康与疾病报告2021》数据显示，我国血脂异常患者已经超过5亿[1]，但治疗率仅8%[1]，其中低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C) 水平升高是早发冠心病重要的致病因素，而遗传因素导致发病占很大一部分比例。近年来，冠心病发病率和死亡率居高不下，且趋于年轻化，其中年轻人群冠心病导致的猝死与遗传因素密切相关。
早发冠心病与家族性高胆固醇血症
合并案例分享
01
家族病史
张女士 (化名)，现年41岁，16年前体检发现胆固醇水平明显高于正常，之后多次复查均明显高于正常值，10年前，总胆固醇水平：9.91 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇水平：7.39 mmol/L。虽然开始使用他汀类药物治疗但低密度脂蛋白胆固醇水平一直在4.9 mmol/L以上，去年5月，在医院通过基因检测检出家族性高胆固醇血症 (Familial Hypercholesterolemia，FH) 的致病性变异后，结合其用药方案和基因检测结果，使用PCSK9抑制剂将低密度脂蛋白胆固醇水平应控制在有效降脂目标 (2.6 mmol/L) 以下，对张女士的父亲和儿子做了同一位点的验证后，二人均携带家族性高胆固醇血症基因致病性突变位点。
张女士父亲已经第三次做心脏手术了，57岁那年，他经常感到胸闷、憋气，起初以为是过度劳累，在家吃药和休息后都不见效，去医院检查后，当时确诊是冠心病，做冠脉造影后医生建议搭桥，术后规律用辛伐他汀，但低密度脂蛋白胆固醇水平降不到正常范围；67岁那年，又出现冠心病症状后，随即去医院检查后又做了心脏支架介入手术；70岁那年，于医院检查搭桥血管再次堵塞，放了支架。术后总胆固醇水平：4.93 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇水平3.38 mmol/L。术后用药方案为每日瑞舒伐他汀10mg+依折麦布10mg，PCSK9抑制剂1~2月注射1支。在基因检测确诊FH后，结合其临床表型可采取针对性降脂治疗。
张女士的儿子因一次手术意外发现低密度脂蛋白胆固醇水平3.77 mmol/L，略高于正常标准，但当时并未引起重视，在基因检测确诊FH后，可进行早期预防管理。
02
基因检测结果
03
检测结果解读
张家三代均在LDLR这个基因上检出致病突变，这一阳性结果提示张家三代均携带家族性高胆固醇血症相关致病基因，早发冠心病风险增加，基因检测结果结合患者临床表现有助于FH的诊断以及后续的疾病管理。
张女士因低密度脂蛋白胆固醇水平常年在4.9 mmol/L以上，医生结合其基因检测结果，张女士在FH患者中属于高危人群，有效降脂目标中低密度脂蛋白胆固醇水平应降至2.6 mmol/L以下，此前采用他汀类药物和依折麦布联合用药多年降脂效果不佳，需立即启动强化降低密度胆固醇治疗，如PCSK9抑制剂，建议定期体检，发现不适及时就医检查。
张女士父亲已明确诊断为冠心病，近十年多次进行心脏手术治疗，医生结合其基因检测结果，张女士父亲在FH患者中属于极高危人群，建议采取有效的降脂治疗目标将低密度脂蛋白胆固醇水平降至 1.8 mmol/L以下，建议定期复查随访，预防因急性心肌梗死引发的猝死等危险事件。
张女士儿子，低密度脂蛋白胆固醇水平高于正常标准，因年龄较小需要结合他汀类药物基因检测进行用药，可以从低剂量他汀类用药，建议饮食方面均衡营养，按时服药，定期复查随访。
04
遗传咨询建议
家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传疾病，有50%的概率将突变基因位点遗传给子女。根据《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》，推荐已找到 (可能) 致病变异位点的先证者的其他直系亲属，都进行该 (可能) 致病变异位点的筛查，以便排除患病风险低、无需临床随访的亲属，并帮助鉴别患病风险高的亲属，提早诊断、预防和治疗。
05
生活饮食建议
健康的生活方式也有助于降低心脑血管疾病的风险，饮食上以低脂、低糖和高纤维食物为主，尽量做到戒烟限酒，适当参加体育锻炼。如出现胸痛、胸闷、心悸或乏力等症状，请立即前往就近医院。
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疾病简介
家族性高胆固醇血症是一种常染色体 (共) 显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤[1]。FH患者早发动脉硬化性心血管疾病 (arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 尤其是以冠心病为主的风险明显增高，而早期筛查和尽早接受药物治疗可提高FH患者的存活率。
高胆固醇血症是一种以血液中胆固醇含量极高为特征的疾病。胆固醇是体内产生的一种来源于动物 (特别是蛋黄、肉类、家禽、鱼和乳制品等) 的蜡状、油脂状物质。人体需要这种物质来构建细胞膜、合成激素以及帮助消化脂肪的物质。但是胆固醇过多的话会增加患心脏疾病的风险。高胆固醇血症患者是冠状动脉疾病的高发人群，当血液中多余的胆固醇沉积在血管壁 (尤其是冠状动脉) 时容易发病。胆固醇凝块的异常堆积会导致动脉壁的狭窄和硬化。凝块的进一步加大可能会阻塞动脉，限制血液流向心脏。凝块在冠状动脉的堆积会引起心绞痛，大大增加了心脏病风险。
遗传性的高胆固醇血症还会导致其它组织中胆固醇的过量积累。胆固醇积聚在肌腱会导致肌腱黄色瘤，从而影响跟腱以及手和手指的肌腱。胆固醇也可以积累在眼睛导致角膜炎。对于高风险患者，改变生活方式和他汀类药物的结合治疗被证明可以降低死亡率。
07
临床表现
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现：
① 血清低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高；
② 早发ASCVD：早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是最常见的临床表型；
③ 黄色瘤：皮肤/腱黄色瘤，早期可仅表现为跟腱增厚；
④ 脂性角膜弓：<45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床指标。
08
诊断与治疗
诊断：
在我国作为遗传性疾病，检测到LDLR、APOB、PCSK9基因致病性突变是诊断FH的金标准。目前国际上以DLCN标准应用最为广泛 (表1)[2]，依据患者的得分分别诊断为：确诊FH (>8分)，FH可能性大 (6~8分) 和可能的FH (3~5分)，其中LDLR、APOB、PCSK9基因检测到致病突变者也可诊断为FH（8分）。
治疗：
① 他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血低密度脂蛋白胆固醇水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀[3]；
② 联合治疗：FH患者常需联合调脂治疗。对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者，可联合使用不同类别调脂药物。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布是联合治疗的首选推荐；
③ PCSK9抑制剂：能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对低密度脂蛋白胆固醇水平的清除能力[4]；
④ 其他治疗：脂蛋白血浆置换；肝脏移植和外科手术；基因治疗。
结 语
通过早发冠心病风险基因检测，对与FH密切相关的LDLR、APOB、PCSK9基因以及与他汀类降脂药物代谢相关的APOE、SLCO1B1基因上的位点进行一次性检测；不仅有助于早期发现FH，评估早发冠心病风险，实现高危人群的早诊早治，还可以结合他汀类药物代谢相关基因检测结果对正在或准备使用他汀类药物的人群给予个体化的用药指导。
此外，早发冠心病风险基因检测不仅可以在医疗机构中使用，还可以购买后进行自我检测，具有良好的便捷性，不仅为FH患者及其家庭，还为关注自身健康的人群带来福音。
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