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顶刊日报|N Engl J Med:NASH新药泛PPAR激动剂Lanifibranor Ⅱb期临床试验结果发布








非酒精性脂肪性肝炎(NASH)由脂肪组织胰岛素抵抗、脂肪细胞因子失衡和全身炎症共同导致,是目前世界范围内慢性肝病的主要原因,可能最终进展为肝硬化、肝细胞癌、肝移植、心血管疾病恶化及代谢功能障碍。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在代谢、炎症和纤维形成中具有关键的调节作用,Lanifibranor (IVA337)作为一种泛PPAR激动剂,在临床前模型中显示出改善胰岛素敏感性、活化巨噬细胞、减少肝纤维化和炎症基因表达的效用。

日前,来自比利时安特卫普大学的研究人员正式公布了关于IVA337有效性的b期、双盲、随机、安慰剂对照试验结果。

该试验中,非肝硬化、高度活跃NASH患者按1:1:1的比例随机分组,每天接受1次1200 mg或800 mg Lanifibranor或安慰剂,持续24周。主要终点为SAF-A评分下降至少2点,但纤维化未见恶化;SAF-A评分范围为0~4,得分越高提示疾病越严重,次要终点包括NASH缓解和纤维化消退。

共入组247例患者,其中103例(42%)为2型糖尿病,188例(76%)为显著(中度)或晚期纤维化。相较于安慰剂组,SAF-A分数减少至少2点且纤维化未见恶化的患者百分比(1200 mg剂量组)明显更高,但800 mg剂量组无显著差异(1200 mg剂量组 vs 安慰剂组:55% vs 33%,P=0.007;800 mg剂量组 vs 安慰剂组:48% vs 33%,P=0.07)。

研究结果显示,Lanifibranor 1200 mg和800 mg剂量组相较于安慰剂更有利于NASH缓解且无纤维化恶化:49% vs 39% vs 22%,至少改善纤维化1个阶段而无NASH恶化:48% vs 34% vs 29%,NASH缓解和至少1期纤维化改善:35% vs 25% vs 9%。

Lanifibranor组肝酶水平下降,大多数脂质、炎症和纤维化生物标志物水平改善。

不良事件退出率<5%,各组无统计学差异。相较于安慰剂组,Lanifibranor组腹泻、恶心、外周水肿、贫血和体质量增加发生率更高。

研究表明,使用1200 mg剂量Lanifibranor的患者在没有纤维化恶化的情况下,SAF-A评分下降至少2个点的患者百分比明显高于安慰剂组,上述结果支持Lanifibranor进入Ⅲ期临床试验。

摘译自:NATIVE Study Group. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1547-1558.

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