HDV最初是由Mario Rizzetto及其同事于1977年发现[1]，是一种缺陷病毒，需要HBsAg才能复制。关于HDV的确切全球流行率一直存在争议，并且在很大程度上不同区域感染率存在较大差异[2-3]。在过去的几十年中，丁型肝炎在临床诊疗中并未被重视，关于HDV的流行病学状况，以及丁型肝炎的危害均缺少较大规模人群的研究数据。 我国HDV流行情况相关的报道结果并不一致。2019年的一项荟萃分析[4]结果显示HBsAg阳性人群约5.6%同时感染HDV。另有一项研究[5]显示我国HDV的血清流行率为1%~2%。既往有关新疆地区HDV感染率的报道较少，并且报道结果不相一致。本文对新疆地区的HDV感染流行病学调查研究现状作简要综述。 1丁型肝炎在新疆地区的流行情况 目前关于新疆地区HDV感染率的研究结果并不一致。自20世纪80年代开始，部分学者的研究结果显示新疆地区HDV感染率高于全国。1989年买凯等[6]对我国11个省、市和自治区1 027例HBsAg携带者进行了HDV抗体的检测，其中新疆地区纳入的96例患者中抗-HDV阳性率为4.2%(4/96)；北京、上海、广西、四川、黑龙江、福建、辽宁和河南的634例HBsAg携带者中未检出抗-HDV；西藏和内蒙古地区的抗-HDV阳性率分别为4.5%(10/219)、3.8%(3/78)。20世纪90年代詹美云课题组[7]开展了一项HDV流行病学研究，共纳入了我国25个省、市和自治区的9 758例HBV感染者，包括乙型肝炎患者4 714例，HBsAg携带者5 044例，其中新疆地区纳入169例患者。研究结果显示，总体患者和携带者中HDV抗原(HDAg)阳性率分别为4.25%和3.0%，HDV抗体阳性率分别为1.46%和1.18%，HDV RNA阳性率分别为3.7%和2.2%；该研究纳入的新疆地区HBV感染者中HDV抗体阳性率为8.9%，HDAg阳性率为4.5%，HDV RNA阳性率为1.4%，新疆地区的HDV抗体阳性率高于其他地区。Roggenbach等[8]对我国7个省(辽宁、山东、吉林、黑龙江、广东、江苏和湖北)、3个自治区(内蒙古、新疆和西藏)和1个直辖市(上海) 的3 065份HBsAg阳性血清样本进行了HDV-IgG检测，结果显示HDV-IgG阳性率为1.37%，所有HDV抗体阳性的样本均来自内蒙古和新疆地区，这两个地区的阳性率分别为13.9%(35/251)和3.9%(7/180)。 2018年王彦[9]开展的一项包括我国7个省、市和自治区的研究结果显示，新疆地区HDV抗体阳性率低于其他地区。该研究采用横断面研究，分别从中国的北部地区、西部地区、南部地区和中部地区收集了3 000例慢性乙型肝炎患者样本进行HDV抗体的检测，HDV-IgG检测结果总体阳性率为2.6%，其中新疆地区纳入341例，阳性率为0.88%。 关于新疆地区不同地州丁型肝炎的流行病学还有一些小规模或单中心的研究。例如，1996年赵秋敏等[10]对新疆吐鲁番地区自然人群中抗-HDV阳性率进行了流行病学调查，共纳入730人，其中HDV抗体阳性患者8例，阳性率1.1%，而该人群中HBsAg阳性率为15.3%。裴占宝等[11]在2004年采集了来自新疆乌鲁木齐、昌吉、克拉玛依、阿勒泰、伊梨、库尔勒、库车、阿克苏、喀什等地的368例HBV感染者血清样本，结果显示HDV感染率为13.09%，HDAg阳性率为7.36%，HDV抗体阳性率为4.07%。2005年张农等[12]对上述9个相同城市和地区的453例HBV感染者进行了HDV-Ag和抗-HDV IgG检测，HDV感染者69例，总阳性率为15.23%，其中HDV-Ag阳性率为7.50%(34/453)，抗-HDV IgG为6.18%(28/453)。上述两项研究的地域相同，得到的HDV感染率相似。汪咏新等[13]于2006年对新疆南疆地区克州的体检人群进行了HDV-IgG检测，共检测1 741例，HDV-IgG阳性患者17例，阳性率为0.98%。同年来自新疆伊犁的一项研究[14]纳入了伊犁地区HBV感染者180例，HDV感染率为11.1%(20/180)。2010年朱兵等[15]报道了乌鲁木齐300例HBV感染者中HDV的感染率为19%(57/300)。2013年张跃新教授课题组再次对新疆地区慢性乙型肝炎患者的HDV感染率进行了研究[16]，共收集了380例慢性乙型肝炎患者，研究结果显示慢性乙型肝炎患者中重叠HDV感染率为25.26%(96/380)。总体来讲，以上研究结果显示新疆地区HBV感染人群中HDV感染率为11.1%~25.26%。 鉴于上述有关新疆地区HDV感染率的研究结果差异较大，鲁晓擘教授团队[17]进一步探讨了新疆地区HBV感染者中HDV感染的流行病学特点，于2021年采用单中心横断面分析的方法，选取264例住院部的HBV感染者，对所有患者均进行了HDV-Ag、抗-HDV IgM、抗-HDV IgG和HDV RNA检测，分析HDV的感染状况。结果显示，HDV血清学标志物阳性率为13.64%，HDV RNA阳性率为9.85%。不同研究所得结果存在差异，考虑与纳入的研究对象有关，此研究对象均为住院患者，以肝硬化和肝癌居多，故得到的HDV感染率高于既往部分研究。既往报道新疆HBV基因型以D型为主[18]，推测新疆HDV高流行可能与不同的HBV流行株相关。关于新疆地区HDV感染的确切数据，还需进一步扩大流行病学调查人群。 2新疆地区不同民族丁型肝炎流行现状 HDV感染呈全球性分布，不同地区的流行率差异较大，关于不同种族HDV感染率是否存在差异并未有太多相关研究。目前尚不清楚遗传因素对HDV易感性的影响。新疆是一个多民族聚居地区，其中世居民族有汉族、维吾尔族、哈萨克族、回族、柯尔克孜族、蒙古族、塔吉克族、锡伯族、满族、乌孜别克族、俄罗斯族、达斡尔族、塔塔尔族13个，超过100万人口的有维吾尔族、汉族、哈萨克族和回族4个民族，超过10万人口的有柯尔克孜族、蒙古族2个民族。 HDV必须在HBV的辅助下才能包装成完整的病毒颗粒[19-20]。2009年我国的一项研究[21]结果显示HBsAg流行率下降到7.18%，不同民族HBsAg流行率分别为汉族7.2%，蒙古族2.1%，藏族5.0%，维吾尔族8.2%，壮族13.4%，回族3.1%，其他民族7.0%。 关于新疆地区HDV感染分布的民族差异的研究较少，存在研究结果不一致、样本量少、民族类型少、混杂因素多等问题。不同民族丁型肝炎的分子流行病学有待进一步研究。1998年，一项对全国25个省市16个民族HBV感染者进行HDV的血清学调查显示[7]，不同的民族和地区HDV抗体在HBV慢性感染者和HBsAg携带者中的感染率存在一定的差异，在16个民族中，HDV抗体阳性率较高的是维吾尔族(12%)、蒙古族(7.4%)。调查显示蒙古族、维吾尔族和藏族中HDV抗体阳性率高于其他民族。裴占宝等[11]研究纳入368例HBV感染者，其中汉族162例、维吾尔族93例、哈萨克族53例、回族32例、蒙古族28例，经检测后HDV感染率分别为汉族9.87%，维吾尔族16.12%，哈萨克族9.43%，回族18.75%，蒙古族32.14%；汉族与蒙古族以及哈萨克族与蒙古族的HBV感染者中HDV阳性率有显著性差异，而其他各民族之间无显著性差异。张农等[12]研究结果显示，各民族HDV感染率分别为汉族12.5%，维吾尔族15.44%，哈萨克族12.3%，回族18.52%，蒙古族30.0%，仅汉族与蒙古族HBV感染者中HDV阳性率有统计学差异，而其他各民族之间无显著性差异。 然而有部分研究结果显示HDV感染率在不同民族中并未观察到差异。汪咏新等[13]研究纳入的体检人群中，柯尔克孜族503例、汉族519例、维吾尔族719例，各民族HDV感染率分别为柯尔克孜族1.59%、汉族0.77%、维吾尔族0.69%，各民族之间HDV感染率无差异。朱兵等[15]的各民族HDV感染率研究结果显示，汉族为19.7%，维吾尔族为16.67%。2006年新疆伊犁地区汉族和哈萨克族HBV感染伴发HDV感染情况的调查结果显示，汉族和哈萨克族的HDV阳性血清学标志物检出率差异无统计学意义(14.4% vs 7.8%)[14]。 3与新疆地区毗邻国家的丁型肝炎的流行情况 新疆地处亚欧大陆腹地，陆地边境线5 600多千米，周边与俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、巴基斯坦、蒙古、印度、阿富汗八国接壤。文献[8, 22]报道，与新疆相邻的中亚国家为HDV高流行地区，乌兹别克斯坦中肝硬化患者的HDV感染率超过80%，亚洲的蒙古(28%~60%)和巴基斯坦(28.1%)均属于HDV高流行区域[23-25]。 病毒性肝炎及其并发症是全球性的公共卫生问题。在阿富汗HBV无症状携带者中HDV感染率约为2%[26]。乙型肝炎在巴基斯坦的感染率为3%~5%，HBsAg阳性人群中HDV抗体的阳性率为16.6%[24]。在蒙古国约19.4%的成年人感染HBV或HCV[23]，学校儿童中HDV的血清阳性率为6.1%[27]，2015年的一项研究[28]显示，HDV在蒙古国20~70岁的成年人群中感染率为7.2%。 未来还需进一步明确新疆地区和周边国家HDV流行株的基因序列，行HDV进化树分析，明确新疆地区与周边国家的HDV流行株之间有无相关性，掌握HDV的分子流行病学，为科学精准防治丁型肝炎提供科学依据。 4不同地区流行的HDV的基因分型 到目前为止，HDV基因组至少可以分为8个基因型(HDV-1型至HDV-8型)，同种基因型之间的差异度低于14%~15.7%，不同基因型之间的差异度为19%~38%。基因1型为全球优势流行型，占89.9%；北美洲主要为基因1型；南美以基因3型为主；西非为基因5型；中非洲为基因6~8型；东亚地区以基因2型和4型多见。目前相关研究[9, 29-32]显示，HDV的基因型与临床预后存在一定的相关性，但是不同地区研究结果并不一致。例如，在雅库特地区的研究[33]显示，HDV-2型与肝脏疾病进展的严重性相关；我国台湾的研究[30]显示，HDV-1型更易导致疾病重症化；日本的一项研究[34]显示，HDV-2型的基因突变与疾病慢性化以及进展至肝硬化相关；一项非洲的研究[35]结果显示，与HDV-1型相比，感染HDV-5型的患者有更高的风险进展为肝纤维化和肝硬化。目前关于不同HDV基因型与肝癌的发生是否有关尚待研究。 我国的HDV基因型主要包括HDV-1型、HDV-2型和HDV-4型，其中有关新疆地区流行的HDV基因型研究较少。2018年一项研究[9]结果显示，新疆地区检测到的HDV基因型为HDV-1型和HDV-2型。今后需进一步扩大研究人群并进行系统进化树分析，探索新疆地区HDV的分子病毒学感染模式，也为将来的临床诊治提供依据。 5展望 全面梳理新疆地区HDV的分子生物学特征和流行病学特点，将为更加科学的检测、预防及治疗丁型肝炎起到一定的推动作用。未来将从以下几个方面重点进行关于新疆地区丁型肝炎的分子流行病学研究：(1)进一步扩大检测人群，进行系统的流行病学调查，明确新疆HDV的感染率、HDV的流行特点和相关风险因素分析，为HDV流行的预防和控制提供数据支持，更加准确掌握由此导致的疾病负担；(2)明确新疆地区流行的HDV和HBV的基因分型，明确两者之间有无相关性；通过对HDV基因组序列进行测定，探索新疆地区HDV主要的基因型以及其与疾病进展之间的关系；(3)检测新疆HDV流行株的基因序列，进行HDV进化树分析，明确与周围毗邻国家流行毒株的关系。 探讨新疆地区HDV的主要流行情况有助于了解丁型肝炎疾病特征，降低丁型肝炎发病率，最大程度减少肝衰竭、肝硬化和肝癌等不良结局的发生，提高诊断率与治愈率，最终实现对该病的科学防治，造福广大患者。 http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.005 郑嵘炅, 鲁晓擘. 新疆地区丁型肝炎的流行概况[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(4): 766-770.
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