HCV是单股正链RNA病毒,其核衣壳外包绕有脂质的囊膜,囊膜上有刺突,直径36~62 nm。HCV目前共被分为6种基因型和超过80种基因亚型,我国以1b及2a亚型为主。人类是HCV的唯一自然宿主。
1 流行病学
据世界卫生组织统计,2015年全球有7100万人感染HCV,占全球人口的1%,并且全球每年预计新发HCV感染者175万。HCV感染是终末期肝病和原发性肝癌(肝癌)的重要危险因素。在欧美国家,约50%的肝移植患者术前存在HCV感染。据报道,2006年中国血清HCV抗体(抗-HCV)的阳性率为0.43%。肾移植受者感染HCV的途径大多是血液透析,其他途径包括输血、性传播、母婴传播及滥用针头等。
在直接抗病毒药物(DAA)问世之前,HCV相关肝移植患者的再感染率极高,肝移植术后第1年HCV再感染率为50%,术后5年可达100%,20%~30%HCV再感染的肝移植受者5年内进展为肝硬化,肝硬化后1年的肝功能失代偿率为40%。与非移植受者的HCV感染相比,由于免疫抑制剂的应用,移植受者从HCV感染到发生肝炎、肝硬化及肝衰竭的进程明显加快。肾移植术后HCV感染的临床表现与肝移植术后HCV感染基本类似。尽管HCV感染对肾移植预后的影响尚存争议,但多数学者认同,HCV感染可使肝移植或肾移植受者的长期存活率下降。
实体器官移植(SOT)受者是HCV的易感人群。肝移植术后HCV再感染的临床表现较轻,几乎都会迁延为移植后慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭,部分受者可进展为肝癌。肾移植术后HCV感染除造成上述肝脏病变以外,还与蛋白尿、移植肾肾小球肾炎、移植后糖尿病、排斥反应等密切相关。
2 SOT术后HCV感染的诊断
SOT术后HCV感染的诊断依赖实验室检查,主要检测项目包括抗-HCV和HCV RNA。
2.1 抗-HCV
抗-HCV是HCV感染人体后出现的特异性抗体,是HCV感染的标志,但不是中和性抗体,它对HCV感染没有保护作用。抗-HCV IgG阳性表示机体已有HCV感染,抗-HCV IgM阳性表示HCV急性感染。需要注意的是,由于免疫抑制剂的应用,抗-HCV可出现假阴性,因此抗-HCV阴性不能完全排除HCV感染。
2.2 HCV RNA
HCV RNA的检测是目前公认的诊断是否存在HCV感染的金标准。应用PCR法检测血清中的HCV RNA可直接进行病原学诊断,而且连续HCV RNA监测可作为抗HCV治疗效果和预后的评价指标。有学者采用HCV核心抗原检测替代HCV RNA检测进行HCV感染的诊断,其优点在于操作简单且价格低廉,而且两种检测方法用于肝、肾移植的受者均存在很好的相关性。但是由于HCV核心抗原检测的灵敏度较低,不建议将其用于抗HCV治疗的效果监测。需要强调的是,血清HCV RNA水平与肝脏组织学状态没有明显的相关性,因此肝活组织检查仍是判断肝脏病理改变严重程度的唯一标准。
2.3 HCV基因型
多采用PCR依赖的基因分型方法进行全序列测定,测定HCV基因型对选择抗HCV的治疗方案有指导意义。
3 SOT术后HCV感染的预防和治疗
3.1 SOT术后HCV感染的预防
首先要在术前严格筛查供者HCV血清学状况,防止HCV通过供体器官传播。既往有HCV感染病史的肝、肾移植受者在决定器官移植后应立即开始抗HCV治疗,力求获得持续病毒学应答(SVR)或至少在移植时血清HCV RNA阴转。
3.2 SOT术后HCV感染的既往治疗
目前尚无针对HCV的疫苗。在抗HCV治疗方面,以往聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林方案一直被当作丙型肝炎的标准治疗,但由于其SVR率低且不良反应发生率高,而且效果受宿主IL-28B基因型的影响,在有效性和安全性方面均不够理想。此外,IFN还可诱发对类固醇治疗有抵抗作用的排斥反应,因此改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南不推荐将其用于肾移植术后抗HCV治疗,仅推荐用于移植前抗HCV治疗。
3.3 SOT术后HCV感染的DAA治疗
以索非布韦(SOF)+雷迪帕韦(LDV)合剂为代表的DAA用于治疗肝移植术后HCV再感染的有效性和安全性已经得到证实,其在治疗肾移植术后慢性HCV感染的SVR率也超过90%。相对传统基于IFN的抗HCV治疗方案,DAA具有抗病毒效果强、复发率低、不良反应少且症状轻微、疗程短以及应用方便和患者依从性好等优势。现在我国已有多种DAA上市,且随着SOF+维帕他韦(丙通沙)的上市,我国丙型肝炎治疗已进入泛基因时代。DAA直接抗HCV的作用机制在于其能够直接抑制HCV生命周期的调节蛋白——非结构蛋白(NS),各种NS分别发挥蛋白酶、解旋酶、转录因子及RNA依赖的RNA聚合酶等功能。根据治疗靶点的不同,DAA可分为3类。
3.3.1 NS3/4A蛋白酶抑制剂
NS3/4A蛋白酶负责催化HCV基因组表达的蛋白多聚体的切割过程,抑制NS3/4A蛋白酶,使HCV所表达的蛋白不能被切割成功能片段而发挥作用,从而抑制HCV的复制。由于单独应用该类药物者短时间内就会出现HCV的耐药突变,因此需要与IFN和利巴韦林三联用药。而且NS3/4A蛋白酶抑制剂仅适用于基因型1型的HCV。NS3/4A蛋白酶抑制剂的代表药物有:西米普韦(SMV)、波西普韦(BOV)、特拉普韦(TLV)和paritaprevir等。
虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂开创了抗HCV治疗的DAA时代,但是三联用药方案确实给患者带来了诸多不便,并加重了患者经济负担,造成依从性较差。美国食品与药品监督管理局(FDA)已经批准的SOF(400 mg)+SMV(150 mg)的联合用药方案可能会对这一状况有所改善。
3.3.2 NS5A蛋白抑制剂
NS5A蛋白不具有酶活性,是HCV复制和重组的必需蛋白,负责调控各个HCV 蛋白之间的相互作用以及 HCV 蛋白与宿主细胞内质网的相互作用,对于HCV RNA的复制、病毒颗粒包装及分泌出胞的过程都有至关重要的调控作用。NS5A蛋白抑制剂的代表药物有:LDV、达卡他韦(daclatasvir)、奥比沙韦(ombitasvir)和samatasvir等。
在已知的DAA中,NS5A蛋白抑制剂的抗病毒效应最强,小剂量给药数小时后HCV RNA水平即可出现显著下降。而且NS5A蛋白抑制剂对基因型1、2、3型的HCV均有显著抑制作用。但由于NS5A蛋白抑制剂的耐药屏障不高,需要与其他DAA联用,以避免患者过早发生耐药。目前FDA已经批准SOF(400 mg)+LDV(90 mg)合剂(商品名HarvoniTM)的全口服疗法用于治疗基因1型HCV感染,并取得了不错的效果。
3.3.3 NS5B核苷酸聚合酶抑制剂
NS5B蛋白即RNA依赖的RNA聚合酶,负责催化HCV RNA链的合成,形成新的HCV。NS5B核苷酸聚合酶抑制剂通过直接抑制RNA聚合酶活性干扰HCV复制过程,达到清除病毒的目的。NS5B核苷酸聚合酶抑制剂的优势在于,在各个基因型的HCV中,RNA聚合酶的序列高度保守,因此NS5B核苷酸聚合酶抑制剂适用于所有基因型的HCV感染,属于广谱抗HCV药物。同时,此类DAA的耐药基因屏障较高。SOF是目前NS5B聚合酶抑制剂的唯一药物。
需要注意的是,SOF 80%经尿液排泄,且血液透析可以清除超过53%的SOF代谢物,因此对重度肾功能不全患者[估算肾小球滤过率(eGFR)<30ml·min^-1·1.73 m^-2]及需要血液透析的终末期肾病患者需要调整SOF剂量。肾移植患者于DAA治疗前应评估DAA方案与免疫抑制剂等药物相互作用风险,建议eGFR≥30 ml·min^-1·1.73 m^-2者使用。
在药物耐药性方面,由于HCV的RNA聚合酶不具备错配校正功能,所以HCV RNA链在延伸过程中碱基错配的发生率较高,使得HCV基因组易发生突变。多数突变为无意义突变,但在抗病毒药物的筛选下,极少数突变可以导致HCV对DAA产生耐药,如发生在HCV NS3/4A蛋白酶编码区的R155K和D168A突变会使针对NS3/4A蛋白酶DAA失效;发生在HCV NS5B核苷酸聚合酶编码区的S282T突变会使针对NS5B核苷酸聚合酶DAA失效。
建议推荐采用泛基因型DAA方案治疗所有HCV RNA阳性患者。但应注意,泛基因型方案对于有些基因型(如基因3b型)特别是伴有肝硬化者,疗效仍不够理想;对于失代偿期肝硬化者不宜应用含有蛋白酶抑制剂的方案;对于终末期肾病者,应慎用含有SOF的方案。
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