李敏, 单姗, 吴晓宁, 孔媛媛, 欧晓娟, 尤红, 贾继东
首都医科大学附属北京友谊医院
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）的主要治疗手段。IFN是临床常用的抗HBV药物，其疗效受患者的年龄、HBV DNA载量、HBeAg状态、肝功能、免疫状态、肝脏炎性及纤维化程度等多种因素的影响。近年研究发现，IFN在HBV不同基因型之间存在疗效差异，但结论尚不统一。我国HBV基因型以B型和C型为主，本文拟综合分析近期发表的研究证据，对IFN治疗B、C基因型HBV的疗效差异进行Meta分析，以期为合理选择抗病毒治疗方案提供临床证据。
1 资料与方法
纳入标准：（1）文献语言限定为中、英文；（2）研究设计类型为观察性研究；（3）文献发表杂志限定为SCI或中文核心期刊；（4）研究对象为CHB患者，即HBsAg阳性超过6个月者；（5）患者接受干扰素持续治疗24周以上，期间未接受任何其他种类的抗病毒药物治疗；（6）研究结局为HBV DNA阴转、HBeAg清除、HBeAg血清学转换（即HBeAg清除，且伴抗-HBe出现）、HBsAg清除、HBsAg血清学转换（即HBsAg清除，且伴抗-HBs出现），以及ALT复常。
排除标准：研究对象合并其他肝炎病毒、结核、HIV感染；合并肝癌、严重肝肾疾病等其他系统的疾病；质量低下、数据不完整或所需原始数据无法从文中计算得到的文献。
病例数量不限，重复发表者以分析最完整且样本量最大的研究为准。
检索策略：英文以Pubmed、Web of Science、Cochrane Library作为检索数据库，首先以interferon AND (“chronic hepatitis B” OR CHB) AND genotype* AND (seroconversion OR seroclearance OR conversion OR “ALT normalization”)为检索策略进行检索；为避免漏检，随后以clearance、negative、undetective作为结局指标替换词进行检索。中文以中国学术期刊网全文数据库（CNKI）、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库（VIP）作为检索数据库，以干扰素、乙型肝炎、B基因型、C基因型为关键词进行检索。并对相关文献进行必要的参考文献追踪，最后对相关学术会议、报刊文献和未发表的文献等进行相应的检索，时限至2018年11月。
方法学质量评价：对纳入研究的作者、发表年份、发表杂志、样本量、用药、治疗剂量、疗程、疗效指标、平均年龄、男女比例等信息进行摘录。纳入研究的质量采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）进行评价。NOS量表共包括研究对象的选择、组间可比性、结局指标3个类别8个条目，共计9分，≥6分为高质量研究。为进一步保证本研究的质量，由2名评价员采用统一的数据提取表格，同时独立提取资料数据，如遇分歧通过讨论由第3位研究者协助解决。
2 结果
文献筛选流程及结果：通过数据库初筛获得相关文献605篇，剔除重复文献后共检索到483篇。通过阅读题目和摘要排除不相关文献372篇，对剩下的111篇进行全文阅读后排除91篇文献，最终共纳入文献20篇，包括HBV B基因型患者796例，C基因型患者1125例。
纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果：纳入的20篇文献中，13篇研究［11-13,15,17-18,20-23,26,28-29］报道了IFN治疗Ｂ、C基因型CHB患者的HBV DNA阴转情况；14篇研究［11-12,16-23,26,28-30］报道了HBeAg清除情况；12篇研究［12,14,18,20-28］报道了HBeAg血清学转换情况；3篇研究［12-13,28］报道了HBsAg清除情况；3篇研究［13,23-24］报道了HBsAg血清学转换情况；9篇研究［12,15,18,20-23,26,29］报道了ALT复常情况。
此外，15项研究仅纳入了HBeAg阳性患者，1篇仅纳入HBeAg阴性患者；17项研究在中国大陆开展，1项在中国台湾，1项在日本，1项为国际多中心研究。观察性研究质量评价显示，纳入的20篇文献NOS评分≥6分，大部分研究主要在组间可比性上降分（表1）。
Meta分析结果
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBV DNA阴转率的差异：共纳入13篇文章，异质性检验提示各文献间同质（P=0.24）。固定效应模型合并结果显示，干扰素治疗B基因型CHB患者的HBV DNA阴转率是C基因型患者的2.95倍（53.5% vs 26.0%，OR=2.95，95%CI：2.22~3.91，P＜0.05），差异有统计学意义。
其中10篇文献仅纳入了HBeAg阳性的患者，合并结果显示B基因型者HBV DNA阴转率是C基因型的3.51倍（50.6% vs 22.1%，OR=3.51，95%CI：2.52~4.89，P＜0.05）。
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBeAg清除及血清学转换的差异：共14篇文章报道了IFN治疗HBeAg清除率在HBV B、C基因型间的差异，异质性检验提示各文献间同质（P=0.99）。固定效应模型合并结果
显示，IFN治疗B基因型CHB患者的HBeAg清除率是C基因型患者的3.16倍（52.2% vs 23.9%，OR=3.16，95%CI：2.38~4.20，P＜0.05）。同样，IFN治疗B基因型CHB患者的HBeAg血清学转换率显著高于C基因型患者（40.0% vs 25.8%，OR=1.83，95%CI：1.44~2.33，P＜0.05）。
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBsAg清除及血清学转换的差异：固定效应模型合并3篇关于HBsAg清除率的研究，结果显示IFN治疗B基因型CHB患者的HBsAg清除率是C基因型患者的2.59倍（16.7% vs 6.6%，OR=2.59，95%CI：1.05~6.38,P＜0.05），差异有统计学意义。而IFN治疗后HBsAg血清学转换率在B、C基因型CHB患者间差异无统计学意义（7.6% vs 2.4%，OR=2.22，95%CI：0.97~5.10,P＞0.05）。
其中分别有2篇文章仅纳入了HBeAg阳性的患者，合并结果显示HBsAg清除、血清学转换在2种基因型CHB患者间差异均无统计学意义（8.2% vs 3.4%，OR=3.22，95%CI：0.76~13.68；4.9% vs 1.6%，OR=2.20，95%CI：0.78~6.16,P值均＞0.05）。
IFN治疗B、C基因型CHB患者ALT复常率的差异：共纳入9篇文章，异质性检验提示各文献间同质（P=0.14）。固定效应模型合并结果显示IFN治疗B基因型CHB患者的ALT复常率是C基因型患者的2.31倍（58.0% vs 37.1%，OR=2.31，95%CI：1.69~3.16，P＜0.05）（图4）。其中7篇文章仅纳入了HBeAg阳性的患者，合并结果类似（59.9% vs 36.7%， OR=2.38，95%CI：1.68~3.37，P＜0.05）。
亚组分析：亚组分析结果显示，IFN治疗B、C基因型CHB患者HBV DNA阴转率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、ALT复常率方面的差异不受患者应用IFN种类的影响（P＞0.05）（表2）。
发表偏倚：采用Begg’s法和Egger’s法检验发表偏倚，结果显示无论是关于HBV DNA阴转（Begg’s法P=0.50，Egger’s法P=0.29）、HBeAg清除（Begg’s法P=0.74，Egger’s法P=0.77）、HBsAg清除（Begg’s法P=0.73，Egger’s法P=0.37）、HBsAg血清学转换（Begg’s法P=0.31，Egger’s法P=0.24），还是ALT复常（Begg’s法P=0.75，Egger’s法P=0.92）均不存在发表偏倚。但Egger’s法检验提示在综合HBeAg血清学转换相关研究的结果时可能存在发表偏倚（Begg’s法P=0.54，Egger’s法P=0.03）。
3 讨论
本Meta分析结果提示B基因型CHB患者在IFN治疗下发生HBV DNA阴转、HBeAg清除、HBeAg血清学转换、HBsAg清除以及ALT复常率均高于C型患者，通过对长效IFN及普通IFN进行亚组分析也验证了这一发现。IFN是CHB抗病毒治疗的主要药物，但在实际临床应用中，其有效率仅为30%~40%，除了与其能诱导干扰素抗体的产生、HBV基因变异，以及患者自身因素有关外, 也与患者感染的HBV基因型有关。HBV感染率及基因型存在明显的地域差异，其中B、C型是亚洲人口最常见的基因型。HBV基因异质性可以影响CHB患者的临床和流行病学特点、疾病预后，以及对抗病毒治疗的应答。有研究比较了B、C基因型CHB患者对IFN的应答反应，发现B基因型CHB患者对IFN的应答更好。本研究通过Meta分析证实了该观点，即在IFN治疗感染HBV B基因型者的效果优于感染HBV C基因型者，且该优势不受IFN类型（长效或普通干扰素）的影响，提示HBV 基因型是预测IFN抗病毒治疗效果的重要因素。
本Meta 分析纳入了较多文献，扩大了样本量。与此同时，本研究采用严格的纳入文献筛选流程，将研究人群严格限定为接受IFN持续治疗24周以上，治疗期间未接受任何其他抗病毒药物的CHB患者。因此，本研究纳入研究的同质性较好，结果和结论的可信度较高。但本研究也存在一定的局限性：（1）纳入的文献样本量均较小；（2）纳入的研究均为观察性研究，笔者团队不能排除未测量和未知的混杂因素，但由于患者感染的HBV基因型无法做到随机分组，观察性研究是首选设计类型；（3）纳入的中文文献较多，质量相对较低，对统计结果的解读仍需慎重。
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