上海交通大学医学院附属第九人民医院
2018年9月《JAMA Oncology》杂志发表了韩国学者Choi等开展的一项回顾性非头对头试验研究（以下简称Choi研究），该研究对比了抗HBV一线药物恩替卡韦（ETV）与替诺福韦酯（TDF）在降低肝细胞癌（HCC）发生风险上的差异，收集韩国国民健康保险（national health insurance system，NHIS）数据库中24 156例以及首尔峨山医院2701例慢性乙型肝炎（CHB）患者的数据，分析了CHB患者分别接受ETV或TDF治疗后发生HCC的情况。结果发现，与ETV治疗组相比，TDF治疗组患者的HCC发生风险更低。对此，《JAMA Oncology》杂志同步发表的编辑述评表示，该研究具有一定的临床意义，但仍存在诸多混杂因素有待进一步研究阐明。CHB患者长期核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗的HCC发生风险究竟受到哪些关键因素的影响，本文将以该研究为切入点进行分析和探讨。
1 对Choi研究的分析解读
1.1 基线特征
CHB患者的基线特征，尤其是HCC家族史、HBV载量、肝功能状态等对HCC的发生具有重大影响。如果不同治疗组患者的关键基线特征不匹配，则各组患者不具有可比性，最终所得的结论可信度也相对较低。在Choi研究的全国队列基线信息中，缺乏HCC家族史、HBV载量、肝功能状态等与肝脏疾病进展及HCC发生密切相关的数据指标，这些数据的缺失带来了不确定的混杂因素，可能对研究结果造成偏倚。Choi等尝试通过多种统计方法如多因素Cox比例风险模型、倾向性评分匹配等对两个队列的回顾性数据进行校正，以排除基线特征差异对结果带来的影响。然而，上述方法仅能校正和匹配已知的因素，无法如同随机对照试验，通过随机化将已知及未知的因素均进行校正和匹配，因此无法完全排除基线不匹配对研究结果造成的偏倚。
1.2 治疗应答率
1.2.1 病毒学应答
已有大量研究表明，持续抗病毒治疗可显著降低CHB患者的HCC发生风险，获得病毒学应答的患者HCC发生风险明显低于未获得病毒学应答的患者。然而，在Choi研究的全国队列中缺乏两组患者治疗后的病毒学应答数据，医院队列中也仅有第1年的病毒学应答数据。该数据显示，无论是整个医院队列还是倾向性评分匹配后的队列，两组的病毒学应答率均存在明显差异。因此，无法排除该研究中ETV组的病毒学应答率相对较低对HCC发生风险产生的影响。此外，在医院队列中，TDF组患者治疗1年时的ALT复常率均明显高于ETV组。有研究显示，治疗1年时， ALT水平持续升高可增加后续HCC发生风险，特别是基线伴有肝硬化的患者，因此在临床诊疗中应关注患者抗病毒治疗的ALT复常情况。据此推测，该研究中两组患者不同的ALT复常率可能影响了HCC发生风险。需要指出的是，对于抗病毒疗效和ALT复常率，其他非头对头试验和荟萃分析显示ETV和TDF并无显著性差异。在Choi研究中，TDF治疗组病毒学应答率及ALT复常率更高，可能是由于患者基线数据缺失或不匹配而带来的混杂因素所导致。
1.2.2 免疫学应答
对于该研究现象的发生机制，Choi等提出可能由于TDF等核苷酸类药物治疗的患者血清中IFNλ3水平更高，而IFNλ3被认为对小鼠肝癌具有强烈的抗肿瘤活性。然而，目前尚无充分的人体研究数据证实IFNλ3的抗肿瘤活性。更重要的是，Choi研究中并无两组患者基线及随访中IFNλ3等免疫相关指标的检测结果，无法判断两组患者血清IFNλ3水平是否在分别接受ETV或TDF治疗后出现明显差异，因此这一机制可能无法解释该研究现象。更值得注意的是，多项研究表明，HCC的发生发展与机体的细胞因子表达水平、免疫应答状态及T淋巴细胞的活化有关。此外，免疫相关基因多态性［信号传导及转录激活因子(STAT)4、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）4、白细胞介素12（IL-12）等］也是影响患者HCC发生风险的因素之一。然而，Choi研究并未对两组患者基线及发生HCC时的免疫状态等因素进行探讨和研究，因此无法排除免疫等其他风险因素对两组患者HCC发生风险的影响。
1.3 依从性、耐药及随访时间
有研究表明，当CHB患者对抗病毒治疗的依从性低于90％时，HCC的发生风险将明显增加。但是，Choi等并未对两组患者的依从性进行详细分析，故无法排除依从性上的差异对结果的影响。此外，韩国是拉米夫定高覆盖国家，ETV组较TDF组的高换药率（12% vs 2%）很可能是耐药问题所导致的，而耐药本身也会增加患者HCC的发生风险。该研究中并未具体描述两组患者的耐药情况，因此，无法排除该因素对HCC发生风险造成的影响。更值得注意的是，HCC等临床结局事件的发生具有时间累积效应，随访时间延长势必会增加累积发生率。在Choi研究中，由于TDF获批时间较晚，使得无论是全国队列（51个月 vs 36个月）还是医院队列（48个月 vs 32个月），ETV组的随访时间均明显长于TDF组，这可能加大了两组整体组间差异，增加了假阳性结果的发生风险。
2 ETV与TDF治疗CHB既往研究回顾
台湾地区开展了一项回顾性队列研究，纳入419例未接受过NAs治疗的高HBV DNA载量 （＞6 log10 IU/ml）患者，其中313例接受ETV治疗，106例接受TDF治疗，研究比较了2种药物的长期（3年）疗效和安全性。结果发现，在高HBV DNA载量、NAs初治的患者中，ETV组和TDF组患者的病毒学应答和HCC的发生风险相当。我国开展的一项系统性综述和Meta分析中，纳入了20篇文献进行定量分析证实，ETV和TDF对CHB患者的长期疗效无明显差异。
Choi等提出其研究结果可能是由于ETV的致癌性所致。对此，目前尚无人体研究表明ETV是致癌因素。相反，全球样本量最大、随访时间最长的前瞻性、随机、开放、观察性REALM研究（080研究）已证实，在长达10年的治疗中，ETV治疗组与非ETV治疗组患者总体恶性肿瘤的发生风险相当。这一研究结果充分证实，ETV与其他标准NAs相较无明确的致癌性。
3 小结
目前，ETV和TDF在CHB的抗病毒治疗中均表现出良好的疗效和安全性，被各大指南推荐为一线药物。Choi研究采用回顾性数据进行非头对头试验，比较ETV与TDF对CHB患者的长期临床结局——HCC发生风险的影响，提出了新的学术议题和研究思路，但鉴于该研究存在局限性，未来仍需开展更多前瞻性临床研究以获得更多循证医学证据。目前，对于CHB患者的用药方案，仍应结合患者综合情况，遵从现有指南选择更为安全有效且适合的药物。
此外，值得注意的是，从Choi研究中也发现，无论使用ETV还是TDF，虽然能够有效抑制病毒复制，但仍然有部分患者进展为HCC。因此，从患者的长期临床结局看，仍然需要更多研究来探索接受NAs抗病毒治疗的CHB患者发生HCC的影响因素，从而进一步提高患者的临床获益。
引证本文：洪晟镇, 许洁. 恩替卡韦与替诺福韦酯抗病毒治疗降低慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的差异—— 一项韩国回顾性研究引发的思考[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 734-736.
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