自身免疫性胰腺炎的研究历程与展望

钱家鸣, 赖雅敏

中国医学科学院, 北京协和医学院

自身免疫性胰腺炎(AIP)

是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型胰腺炎。AIP由自身免疫因素介导，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发纤维化，影像学表现为胰腺肿大和胰管不规则狭窄，血清IgG4水平升高和类固醇激素治疗效果显著为特征。AIP作为一种临床少见病，容易被误诊为胰腺癌而导致不必要的手术，近年来已逐渐得到重视。因此，充分了解其认识过程有助于深入掌握AIP。

AIP与IgG4相关性疾病

对AIP的认识已经历数十年的积累。1961年Sarles等首次报道了1例表现为无痛性黄疸的非酒精性慢性胰腺炎(CP)患者，表现为胰腺弥漫性肿大、主胰管不扩张，手术病理发现存在胰腺弥漫淋巴细胞浸润，伴高γ球蛋白血症，提示与自身免疫相关，并将其称为原发性硬化性胰腺炎，此即为经典的AIP临床类型。直至20世纪70年代，有研究者报道干燥综合征合并的胰腺炎及胰腺肿块经类固醇激素治疗后好转；1992年Toki等报道4例CP患者主胰管弥漫性不规则狭窄，与一般的CP胰管扩张不同；1995年Yoshida等正式提出AIP命名。2001年Hamano等首次报道硬化性胰腺炎患者血浆中IgG4浓度升高，使AIP的概念被广泛接受，从此IgG4成为AIP的标志物。

1967年Comings等提出多灶性特发性纤维化（MIF）的概念，即IgG4相关疾病（IgG4-RD）的前身，AIP与IgG4-RD的关系得到了进一步的认识。直至2011年，Umehara等才提出了足以统一各种临床表现的IgG4-RD诊断标准。同年的第一届IgG4-RD国际研讨会上，IgG4相关AIP被定义为IgG4-RD的胰腺表现。

AIP诊断标准的变迁与分类

2002年，日本胰腺协会(JPS)首先提出了AIP的诊断标准。该标准的最大特点是将影像学异常作为诊断的必要条件，规定AIP必须同时具备胰腺弥漫性肿大和主胰管弥漫性不规则狭窄（其狭窄长度需超过整个胰腺的1/3）2个特点。并伴有下列至少一项支持，即：（1）血清γ球蛋白和（或）IgG升高或自身抗体阳性；（2）组织学异常，即明显的淋巴浆细胞浸润和纤维化。

然而，随着对AIP认识的日趋深入，发现并非所有AIP均符合上述JPS诊断标准，如局灶性胰腺炎或局灶性主胰管狭窄的AIP患者并不少见。因此，该标准的临床应用受到限制。

2006年JPS、韩国以及美国梅奥医学中心各自制订了新的AIP诊断标准，但由于缺乏统一标准，不同研究之间的可比性受到了质疑。为此，日本、韩国在2008年6月推出了AIP诊断的亚洲标准，在JPS标准、Kim标准的基础上进行了协调，主要包括影像学、血清学和组织学等3个方面，并将试验性激素治疗作为可选择性标准慎重列出。其中，影像学仍是诊断的必备条件，而γ球蛋白因特异性较低而从血清学标准中剔除。然而，与美国梅奥医学中心推出的HISORt标准不同，胰腺外脏器受累并未被列入亚洲标准。

2012年，美国麻省总院的Carruthers等联合多个国家的AIP专家推出了IgG4-RD反应指数，以统一量化对AIP治疗效果的评估。此后，在第二届IgG4-RD国际研讨会上，来自日本、美国、欧洲及中国的AIP专家又推出了关于AIP的管理和治疗方面的全球专家共识。

AIP国际共识诊断标准（ICDC）的诞生首次让临床诊断1型或2型AIP成为可能。根据ICDC，1型AIP的诊断依据为下列5项核心特征的特定组合：（1）影像学特征，包括胰腺实质（CT或MRI）与胰管［经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）或磁共振胰胆管造影（MRCP）］；（2）血清学（IgG4）；（3）胰外器官受累；（4）胰腺组织病理学；（5）对激素治疗反应良好。诊断2型AIP要求存在上述1型AIP的5项核心特征中除（2）以外4项的特定组合。除了“对激素治疗反应良好”以外，核心特征中每一项均按程度分为2个等级（1级或2级）。临床表现为梗阻性黄疸，伴胰腺弥漫性肿大（尤其是伴有包膜样边缘时），不伴胰管扩张/截断，CT/MRI胰腺未见低密度灶者，应高度怀疑AIP诊断。然而，对于具有典型胰腺癌表现（例如增强CT示胰腺低密度灶，胰管扩张/截断，伴或不伴有胰腺萎缩）者，应考虑胰腺癌可能。若临床表现对于AIP与胰腺癌均不典型，应首先除外胰腺癌。

AIP的治疗——从激素到免疫抑制剂

目前AIP的一线治疗是激素治疗。日本AIP共识建议，泼尼松单药诱导缓解的起始口服剂量为0.6~1.0 mg·kg-1·d-1，服用2~4周，然后逐渐减量。不同研究的类固醇减量方案存在差别。日本专家共识建议应用初始剂量2~4周后，之后的2~3个月根据临床表现，血生化（如肝酶、IgG或IgG4水平）和反复影像学检查（超声、CT、ERCP、MRCP等），每1~2周减量5 mg。诱导治疗的持续时间一般为12周，不推荐短期（＜4周）≥20 mg的高剂量类固醇诱导治疗。美国梅奥医学中心建议的激素起始口服剂量为40 mg/d（4周），7周内减至5 mg/d，最终在11周后停药。上述2个治疗方案的主要差异在于维持治疗时间方面。总体而言，日本在AIP发现和诊治方面均早于西方，发表文献也更多。日本研究认为小剂量长疗程维持应用激素有利于降低AIP的复发率。西方文献中采用短时停药的AIP的复发率达50%~60%。但同时也有学者批评长期激素治疗AIP将带来更为严重的副作用，尤其对于复发的患者而言。我国AIP共识草案对这2种方案均进行了阐述，但并未对激素的治疗疗程进行规定。

AIP复发是非常普遍的情况，然而复发后用药一直存在争议。有观点认为再次应用激素仍然有较高的诱导缓解率。有研究认为免疫抑制剂包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司可有效降低AIP复发率。也有少数实验数据表明，环孢素A和雷帕霉素可能比硫唑嘌呤更有效。在最近的临床研究中，美罗华治疗IgG4的疗效和机制得到了多方验证。综合考量治疗费用和效果，激素单用或激素联合免疫抑制剂治疗是目前临床医生的常用选择，前者更为普遍，后者的顾虑主要在于免疫抑制剂种类的选用及其副作用。

AIP的未来研究方向

尽管AIP已形成全球共识意见，但是目前对于AIP的认识仍不全面。

首先，绝大多数国家缺乏AIP的流行病学资料。有且仅有日本曾开展过全国性AIP相关流行病学调查，其他国家的报道大多是个例或小样本队列研究。

第二，AIP是一种动物模型尚未建立成熟的疾病，因此其发病机制尚不清楚。目前认为基因、感染、过敏、细胞免疫、体液免疫均参与AIP的发病机制，相关方向仍是未来的研究热点。

第三，在治疗方面，激素仍然是AIP的一线治疗方法，但激素治疗后的复发率高达50%。复发的危险因素到底是什么？是否还有更为有效的药物？目前的二线治疗——免疫抑制剂是否能够减少疾病的复发率？免疫抑制剂的选择顺序以及应用周期是什么？

最后，虽然我国AIP相关研究的起步略晚于日本，但已经在IgG4相关疾病方面取得了不少进展，逐步迈向了世界一流行列。目前有关我国人群AIP可靠的循证医学数据库有待建立和完善。特别需要指出的是，AIP仍属于少见病，临床诊断时应注意与胰腺癌相鉴别。

引证本文：钱家鸣， 赖雅敏. 自身免疫性胰腺炎的研究历程与展望［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(8): 1595-1598.

（本文编辑：邢翔宇）