黄志华
华中科技大学同济医学院附属同济医院 儿科学系
国际肝病学发展促进了我国儿童肝病学研究
1860年德国学者首先提出“临床肝脏病学”这一概念，从而开启了近代肝脏病学新时代。20世纪50年代，随着科学技术的发展，欧美国家众多学者成立了美国肝病学会，1966年欧洲肝病学会成立，1978年亚太地区肝病学会成立。随后发现HBsAg、甲型肝炎、丙型肝炎和戊型肝炎。1970年，Alex.P.Mowat教授在英国伦敦国王学院成立儿童肝病科，并撰写了第一本《儿童肝脏病学》教科书。1978年，William F和Balistreri教授在美国辛辛那提儿童医院成立了儿童肝病中心。1990年，小儿肝病逐渐成为欧美大型儿童医院消化科的重要组成部分或独立科室。
我国儿童肝病的研究始于20世纪60年代，1963年时任中华医学会儿科学会委员、武汉市儿科学会主任委员、华中科技大学同济医学院附属同济医院（武汉同济医院）儿科主任的宋名通教授率先在国内开展了肝穿刺对小儿肝炎的诊断，从而促进了我国儿童肝病的研究。20世纪80年代初期，我国儿童肝病的研究进入一个新的发展时期，老一辈儿科专家宋名通教授、段恕诚教授、鄢裕光教授、董永绥教授、朱启镕教授根据我国儿童肝病的临床特点，开展了儿童慢性肝病的病理学研究、乙型肝炎母婴传播研究以及巨细胞病毒诊治研究。1981年全国小儿病毒性肝炎防治座谈会在湖北省武汉市召开，会议制订了“小儿病毒性肝炎防治方案”，提出了“婴儿肝炎综合征”病名。1986年上海复旦大学附属儿科医院段恕诚教授、朱启镕教授举办了全国首届儿童肝胆疾病学习班，推动了儿童肝病研究的普遍开展。2001年，段恕诚教授、董永绥教授、朱启镕教授三人主编第一部国内《小儿肝胆系统疾病》，全面系统地阐述了儿童肝胆疾病的诊治。从此，肝病儿童的研究进入了新的发展阶段。近年来，学者们对遗传性代谢肝病、自身免疫性肝病、非酒精性肝病、药物性肝病等非感染性肝病进行了深入研究。
我国儿童肝病的主要发展历程
（1）1963年，武汉同济医院儿科宋名通教授等开展了小儿肝活组织检查。1964年在《中华儿科杂志》上发表了《肝穿刺检查在小儿肝炎诊断上的价值》。
（2）1975年，对儿童慢性持续性肝炎进行远期随访。1980年，宋名通教授等在《中华儿科杂志》上发表了《慢性持续性肝炎12年远期随访（组织病理学证实的20例分析）》。
（3）1980年4月，复旦大学附属儿科医院段恕诚教授、朱启镕教授开展了儿童肝穿刺活组织电镜检查，1982年在《中华儿科杂志》上发表了《肝穿刺活体组织电镜检查在小儿病毒性肝炎中的应用》。
（4）1981年，全国小儿病毒性肝炎防治座谈会在湖北省武汉市召开，参加此次会议的有15个省市、自治区，55名正式代表和17名列席代表，共收到论文75篇，会议制订了“小儿病毒性肝炎随访方案”，提出了“婴儿肝炎综合征”病名。
（5）1985年，中华医学会儿科分会消化感染学组成立。
（6）1986年，中华医学会传染病和寄生虫病分会小儿肝病消化感染学组成立。
（7）1987年，第二次全国小儿病毒性肝炎会议在广州举行，讨论了HBV母婴传播及其阻断，小儿肝炎的流行病学、婴儿肝炎综合征、重症肝炎和慢性肝炎、实验室检测。
（8）1992年，第四届全国小儿肝脏疾病学术会议在安徽黄山举行，来自全国28个省市自治区的258名与会代表参加了会议，共收到论文459篇，大会报告51篇。会议重点讨论了丙型肝炎、小儿病毒性肝炎的多种临床表现和并发症，强调重症肝炎早期诊断、实验室检查、疫苗预防病毒性肝炎、婴儿肝炎综合征等。
（9）1994年，中华医学会儿科感染消化学组和中华儿科杂志编委会联合举办了全国小儿巨细胞病毒感染学术会议。董永绥教授在大会上发表了继续深入进行巨细胞病毒感染的研究报告。会议讨论制订了巨细胞病毒感染诊断试行标准。
（10）1999年，第六届全国小儿肝脏疾病学术会议在南宁市召开，来自全国25个省市的135名代表出席，会议收到了论文122篇。
（11）2004年，第七次全国小儿肝病学术会议在重庆召开，来自各地的70余名代表参加了会议，会议对婴儿肝炎综合征、乙型肝炎、自身免疫性肝病进行了专题讨论。
（12）2008年，第八届全国小儿感染性疾病暨第三届全国小儿巨细胞病毒感染学术会议在广东省中山市召开，全国共40余人参加了会议，共收到论文114篇。会议讨论了“儿童巨细胞病毒性疾病的诊断和防治指南”，为拟定兼具指导性和实用性的有关巨细胞病毒疾病诊断、抗病毒治疗和预防的方案奠定基础。
（13）2011年，第九届全国儿科感染性疾病暨第十届全国儿童肝脏疾病学术会议在江苏省扬州市召开。大会进行了“儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗及其策略”等专题讲座。
（14）2012年，第十一届全国儿童肝脏疾病暨第十届全国儿科感染性疾病学术会议在安徽省屯溪市召开，大会对儿童肝脏疾病中的遗传代谢性肝病、胆汁淤积性肝病、药物性肝损伤、HBV和（或）HCV感染等疾病进行了广泛交流和热烈讨论。
（15）2013年，第十二届全国儿科肝脏疾病和感染性疾病学术会议在南京举行，来自全国23个省市自治区的106名代表参加了会议。会议议题包括儿童终末期肝病肝移植后治疗、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、婴儿胆汁淤积症、慢性肝病的营养治疗及分子诊断技术在儿童肝病中的应用等。
（16）2017年，中华医学会儿科学分会消化学组在成都举行了首届中国胃肠病、肝脏病和营养学大会，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科黄志华教授在会上进行了《我国儿童肝病发展及展望》、上海复旦大学附属儿科医院王建设教授做了《儿童肝脏疾病的基因诊断》、暨南大学第一附属医院宋元宗教授做了《NICCD的分子诊治》报告。
我国儿童肝病研究的主要内容
我国老一辈儿科专家如宋名通教授、段恕诚教授和鄢裕光教授等根据我国儿科临床实际，发现在婴儿期，有一组疾病与病毒性肝炎酷似，但又有所不同。遂于1981年在武汉市举行的小儿肝脏疾病座谈会上正式命名婴儿肝炎综合征，由复旦大学附属儿科医院段恕诚教授首先提出，并将之编入“小儿病毒性肝炎防治方案”。此综合征为婴儿期的儿科常见病，是由多种病因引起且具有下列4大特点的综合征：于婴儿期（包括新生儿）发病，伴有肝细胞性黄疸（血直接和间接胆红素值均异常增高），病理性肝脏体征［肝脏质地变硬和（或）肝脏体积异常增大］，血清ALT异常增高。凡具有上述4大特点的任何疾病，均可称为“婴儿肝炎综合征”。然而，不同病因引起的婴儿肝炎综合征，预后悬殊不一。因此应尽可能查出确切病因，以明确诊断，明确诊断后，就不再称婴儿肝炎综合征。专家们当时不采用国外早已存在的“新生儿肝炎综合征”病名，因为国外学者并不将发病年龄严格限于生后28 d内的新生儿期，而是将28 d至3个月发病者也包括在内，超越了新生儿年龄阶段，因此此命名的概念性欠强。
随后，此命名为我国儿科界接受，且不断有我国学者作专题介绍。2004年，诊断方案称之为“婴儿肝病综合征”。近年来，对婴儿肝炎综合征有了新的全面认识，多采用婴儿胆汁淤积症和婴儿胆汁淤积性黄疸肝病。
目前，我国对婴儿胆汁淤积症开展了深入研究，尤其在遗传性病因方面，开展了精准化的诊断与治疗，目前已能对膜转运蛋白异常ATP8B1基因缺陷病（PFICⅠ型、BRICⅠ型）、ABCB11基因缺陷病（PFICⅡ型、BRICⅡ型）、ABCB4基因缺陷病（PFIC Ⅲ型、BRIC Ⅲ型），胚胎发育异常Alagille综合征，胆汁酸合成缺陷，Citrin蛋白缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症等进行基因诊断。江苏省徐州医学院姚福宝教授和武汉同济医院黄志华教授先后开展十二指肠液检查，鉴别诊断胆道闭锁和非胆道闭锁。黄志华教授建立了胆道闭锁和非胆道闭锁7 d内鉴别诊断方法，此成果获中国高校科技进步二等奖，并由国家卫生和计划生育委员会在全国推广。
自1963年开展小儿肝穿刺病理活组织检查以来，目前国内许多单位均能开展此项检查，其中以中国人民解放军第三〇二医院、上海复旦大学附属儿科医院、武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科、重庆医科大学附属儿童医院开展居多。以《中华儿科杂志》发表小儿肝穿刺病理活组织检查文章时间顺序排列如下：
（1）1964年，武汉同济医院宋名通教授等发表了《肝穿刺检查在小儿肝炎诊断上的价值（对50例小儿肝脏活体组织检查的临床及病理分析）》。宋教授等自1962年11月-1963年8月共进行小儿肝穿刺70余例，最小年龄6个月。提出传染性肝炎的病变与非肝炎性肝肿大的病变有本质上的差异，小儿传染性肝炎的病理变化基本上与成人相同。
（2）1980年，宋名通教授等发表了《慢性持续性肝炎12年远期随访（组织病理学证实的20例分析）》，指出临床上慢性活动性肝炎和慢性持续性肝炎可能同属免疫性疾病，需要进一步随访观察。
（3）1980年4月开始，复旦大学附属儿科医院段恕诚教授、朱启镕教授等对病情恢复不顺利和诊断不明确的17例肝病患儿进行肝穿刺活组织电镜检查，重点观察慢性肝炎肝脏超微结构的改变，由此病变观察慢性肝炎时肝脏持久性损伤变化。慢性肝炎时有肝细胞表面微绒毛减少、狄氏间隙增宽、大多胶原纤维增生、血窦毛细血管化、肝实质中浸润的淋巴细胞，其胞浆突起引起肝细胞膜溶解破坏和肝细胞坏死，这些结果表明，慢性肝炎存在肝脏持续损害的物质基础，预后较差。
（4）1984年，北京儿童医院梁士哲教授、照日格图教授、鄢裕光教授等发表了《小儿肝炎后肝硬变肝活检组织的电子显微镜检查》，显示肝细胞变性—坏死性改变外，还具有广泛纤维化、血窦破坏、血窦毛细血管化以及间质细胞增生、肝组织形态结构的改变，影响肝脏的功能，是部分慢性活动性肝炎、肝硬变患者预后不良的根本原因。
（5）1998年，北京解放军第三〇二医院张鸿飞教授、杨晓晋教授、陈菊梅教授等发表了《小儿肝穿刺活体组织检查511例临床应用》。
（6）2002年，张鸿飞教授、杨晓晋教授、朱世殊教授等发表了《1020例小儿肝穿刺组织病理学与临床的研究》，探讨了小儿肝穿刺活组织检查的临床应用，了解肝脏组织病理学检查与临床的关系。张鸿飞教授等自1983年-2000年采用一秒钟肝穿刺法进行肝活组织检查，1023例成功1020例，成功率98.7%。病毒性肝炎985例，占96.6%，其中以乙型肝炎为首位，占75.4%（743例），非病毒性肝损伤有所增多，疾病谱不断有变化。
（7）2014年，张鸿飞教授等在《中华儿科杂志》发表了《儿童肝穿刺组织病理与临床诊断3932例回顾性研究》。
60年来实践证明儿童肝穿刺是安全可行、有效的微创术，可为临床诊断提供重要线索。
1964年，Blumberg首次发现HBsAg，使肝脏病学发展进入了一个重要阶段。20世纪90年代以前，母婴垂直传播是我国乙型肝炎肆虐的主要原因，乙型肝炎是由HBV引起的以肝损伤为主的全身性传染病。主要经输血等医源性感染、母婴传播和生活上密切接触传播。本病可发展成慢性肝炎，少数可形成肝硬化和肝癌，对小儿危害性极大。
1980年，武汉同济医院儿科宋名通教授根据国内外研究的热点，在《中华儿科杂志》撰写的评述《积极开展对小儿乙型肝炎的研究》中指出，健康人群中，HBsAg携带率极高，湖北省健康儿童的平均携带率为53%。乙型肝炎以迁延性、慢性及无黄疸型多见，漏诊较多，部分患儿有肝外多器官表现，传染途径复杂多样。提出进行流行病学调查，开展对发病机理的研究，注意多器官表现。研究乙型肝炎疫苗、控制和消灭肝炎的流行。
随后，全国多家单位开展了对乙型肝炎母婴传播阻断的研究。以《中华儿科杂志》发表小儿乙型肝炎文献时间顺序排列如下：
（1）1978年，宋名通教授等发表了《乙型肝炎表面抗原与小儿肾炎的关系》。
（2）1979年，董永绥教授等发表了《乙型肝炎的流行病学调查》。
（3）1980年，宋名通教授发表了《积极开展对小儿乙型肝炎的研究》。
（4）1981年，段恕诚教授、朱启镕教授、张公惠教授发表了《甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒同时感染二例报告》。
（5）1983年，朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《小儿乙型肝炎病毒无症状携带者临床和病理研究》。
（6）1985年，段恕诚教授等发表了《以HBV DNA观察乙型肝炎疫苗阻断HBV母婴传播的效果》。
（7）1986年，董永绥教授等发表了《甲乙型肝炎病毒的混合感染和重叠感染》。
（8）1986年，董永绥教授等发表了《母婴传播乙型肝炎病毒感染的前瞻性观察》。
（9）1988年，董永绥教授等发表了《疫苗控制幼儿园乙型肝炎病毒感染流行》。
（10）1990年，张鸿飞教授等发表了《乙型肝炎病毒感染患儿前S2/抗前S2测定的意义》。
（11）1991年，段恕诚教授、朱启镕教授等发表了《乙型肝炎疫苗皮内接种远期效果的观察》。
（12）1992年，方峰教授、董永绥教授等发表了《多聚酶链反应诊断隐匿乙肝病毒感染及对乙肝疫苗效果的影响》。
（13）1993年，朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《乙型肝炎病毒宫内感染儿童的三年随访》。
（14）1995年，段恕诚教授、朱启镕教授等发表了《乙型肝炎病毒感染患儿肝内乙型肝炎X抗原的表达》。
（15）1996年，朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《对乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的长期随访和再接种研究》。
（16）1997年，朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《宫内乙型肝炎病毒感染婴儿免疫后特异性淋巴细胞增殖试验研究》。
（17）1997年，朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《宫内感染HBV婴儿接种乙型疫苗免疫失败的机理和预后研究》。
（18）1998年，吕晴教授、朱启镕教授、段恕诚教授等发表了《对宫内乙型肝炎病毒感染婴儿特异性杀伤性T淋巴细胞功能的探讨》。
（19）1998年，朱启镕教授等发表了《甲肝减毒活疫苗及加服牛磺酸的接种乙肝疫苗免疫失败儿童中的致免疫性》。
（20）1999年，朱启镕教授等发表了《宫内感染乙型肝炎病毒儿童接种乙型肝炎疫苗免疫失败与其相关细胞因子关系研究》。
（21）2000年，朱启镕教授、王建设教授发表了《国产重组酵母疫苗和血源疫苗对乙型肝炎病毒母婴传播阻断效果的比较》。
（22）2002年，王建设教授、朱启镕教授、俞蕙教授等发表了《GM-CSF联合乙肝疫苗治疗宫内HBV感染慢性携带儿童的研究》。
（23）2002年，王建设教授、朱启镕教授发表了《宫内感染乙型肝炎病毒免疫失败儿童1型和2型细胞因子研究》。
（24）2002年，朱启镕教授等发表了《阻断乙型肝炎病毒宫内传播的随机对照研究》。
（25）2006年，朱启镕教授发表了《重视与加强乙型肝炎病毒母婴传播的研究》。
（26）2014年，朱启镕教授发表了《高度重视乙型肝炎疫苗的接种》。
（27）2016年，朱世殊教授等发表了《1～7岁儿童E抗原阴性慢性乙型病毒性肝炎肝脏病理特征及抗病毒治疗效果》。
全球HBV携带者至少3.5亿人以上，我国也不少见；经我国儿科工作者研究，现知我国人群HBsAg携带率已从1992年的9.75％降至7.18％；5岁以下人群降至0.96％；1~4岁抗-HBs阳性率由1992年的15.75％升至72.25％。按2006年全国随机抽样调查结果，HBsAg携带率7.18％估算，全国约有9300万携带者，其中至少2000万~3000万可能发生肝硬化和肝癌。
（1）1991年，段恕诚教授、朱启镕教授等发表了《乙肝疫苗阻断乙肝病毒母婴传播进一步研究》，获上海卫生局科技进步二等奖。
（2）1993年，董永绥教授等发表了《疫苗控制幼儿园乙型肝炎病毒感染和影响乙肝疫苗免疫应答因素研究》，获得湖北省卫生厅科技进步三等奖。
（3）1995年，朱启镕教授、吕晴教授、段恕诚教授发表了《对乙型肝炎疫苗免疫失败问题的研究——HBV宫内传播和阻断研究总结》，获卫生部科技进步三等奖和上海市科技进步三等奖。
（4）1998年，朱启镕教授、吕晴教授、俞蕙教授发表了《乙肝疫苗对宫内HBV感染作用机理及免疫失败的预后研究》，获国家教委科技进步二等奖。
（5）2002年，朱启镕教授、王建设教授、俞蕙教授等发表了《宫内感染乙肝病毒免疫耐受机理及HBV母婴传播阻断的综合研究》，获上海市科技进步三等奖。
国内许多医院对遗传性代谢肝病、自身免疫性肝病、非酒精性肝病、药物性肝病等非感染性肝病进行了研究，其中中国人民解放军第三〇二医院张鸿飞教授、朱世殊教授团队进行了下列研究工作：
基本构建了国内目前儿童肝病包括肝衰竭较为完整的肝病谱，阐述了国内2000年后与2000年前儿童肝病谱的变迁。
报告了以肝病为首发表现的儿童肝豆状变性的临床、病理及分子生物学特征；儿童肝豆状核变性发生肝纤维化的机制及治疗后长期随访结果。提供了早期诊断疑难复杂儿童肝豆状核变性病例的方法，从而减少误诊、漏诊；指导临床必须长期脱铜治疗包括病情已到晚期的肝病患者，最终才能改善预后。
报告大样本的儿童药物性肝损伤及儿童自身免疫性肝炎的临床、病理特征，治疗并转归的长期随访。
报告一组大样本儿童非酒精性脂肪性肝病的临床、病理特征及与成人的差异，证实了儿童非酒精性脂肪性肝病可快速进展至肝硬化，提示医务人员和社会对儿童非酒精性脂肪性肝病应引起足够重视，早诊断早干预，以避免进展至肝硬化。
以上获得了军队科技进步奖二等奖3次，军队医疗成果奖三等奖3次，北京市科技成果奖二等奖1次。
在《中华儿科杂志》上，其主要发表的论文如下：
（1）1983年，张鸿飞教授等发表了《病毒性肝炎血清学分型及临床特点观察》。
（2）1989年，余明炎教授、陈菊梅教授、张鸿飞教授等发表了《人胎肝细胞悬液治疗小儿慢性肝炎的临床及病理》。
（3）1996年，张鸿飞教授等发表了《慢性丙型肝炎肝组织病毒C33c抗原免疫病理与临床特点》。
（4）1997年，张鸿飞教授等发表了《庚型肝炎病毒感染状况研究》。
（5）1997年，张鸿飞教授等发表了《慢性丙型肝炎病毒核酸的分布特征》。
（6）2000年，张鸿飞教授等发表了《小儿感染庚型肝炎病毒后肝脏病毒核酸分布与临床关系的研究》。
（7）2014年，张鸿飞教授、朱世殊教授发表了《慢性乙、丙型肝炎儿童抗病毒治疗现状及进展》。
引证本文：黄志华. 我国儿童肝病发展历程［J］. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1833-1838.
（本文编辑：朱晶）
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