有数据显示重度抑郁症在普通男女人群中的发病率分别为10%和20%，而在NAFLD人群中的发病率达到27.2%。一项研究分析了多种情绪与NAFLD的相关性，其中相关性最高的情绪是抑郁和焦虑。
亚临床诊断抑郁症和达到临床抑郁症诊断标准的NAFLD患者，其肝脏气球样变的可能性分别是不伴有抑郁症NAFLD患者的2.1倍和3.7倍，这提示NAFLD患者的肝组织学损伤与抑郁的程度相关。在焦虑方面，亚临床诊断和临床诊断为焦虑症的患者，并发NAFLD的比率分别是25%和45%，提示NAFLD发病与焦虑的程度相关。
抑郁和焦虑还会促进NAFLD的病程进展。研究发现，在NASH人群中，抑郁和焦虑的流行率要显著高于单纯性脂肪肝人群。
传统观点认为抑郁可以强化下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的活动，扰乱日间糖皮质激素的生理分泌节律，造成营养物质代谢紊乱和胰岛素抵抗，从而促进NASH的发生。
而随着研究的不断深入，人们发现抑郁作为一种应激很有可能通过活化c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号转导通路促进NASH的发生。作为丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的一个亚类，JNK本身可以与糖皮质激素受体相互作用并下调其表达。
最近有研究者对一批大鼠进行为期12周的HFD喂养以制造NASH模型。在最后6周，对一部分大鼠施以慢性受限式应激（CRS），即把大鼠放入25 cm×8 cm的树脂玻璃瓶中，使它们能够自由呼吸但活动受限，每天保持4 h，造成大鼠情绪低落和抑郁。最终形成2组大鼠：NASH伴抑郁组（CRS组）、NASH不伴抑郁组（控制组）。研究者发现在行为方面，CRS组大鼠更易静止呆滞，活动次数明显减少；体质量增加率高于控制组；在生化指标方面，2组都出现了血清TC、TG、LDL、空腹血糖及胰岛素、稳态胰岛素评价指数、ALT、AST、皮质酮和肝组织丙二醛水平升高，脂联素水平下降，其中CRS组指标的变化更显著。在肝脏JNK-1 mRNA表达方面，CRS组表达明显上调，高于控制组。
先前有研究认为JNK-1与应激导致的包括肝细胞在内的很多细胞类型的凋亡有关。在电镜下观察到，CRS组肝细胞出现线粒体损伤如肿胀、空泡化、嵴减少以及粗面内质网形态异常的情况更多。
总而言之，JNK信号转导通路在抑郁和NASH之间可能发挥着重要作用。抑郁激活了JNK通路导致皮质醇增多，脂联素下降，进而出现胰岛素抵抗以及随后一系列生化指标的改变和肝损伤。细胞器损伤则被认为与TNFα和氧化应激有关。
虽然目前精神心理状态和NAFLD的相关性研究较少，还不能形成一个共识的机制。但是随着社会发展，各方压力不断加大，人们对心理健康的关注度越来越高，从身心疾病的角度解读NAFLD的发生发展将不失为一个新兴而热门的研究方向。保持心情舒畅对于NAFLD将具有积极的预防意义。
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