精准医学时代丙型肝炎诊疗一体化的病毒学应答指导策略

“丙型肝炎诊疗一体化的病毒学应答”

周惠娟， 谢青

美国总统奥巴马于2015年1月20日在白宫宣布一项新的精准医学计划，这一计划会使所有人都能获得自己的个体化信息，并向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，这些信息也将使自己和家人更加健康，该宣布意味着“精准医学”时代正式开启。精准医学是指按照基因型、生物学、表型和社会心理学等特点区分个体患者和其他临床表现相似的患者，根据个体化患者特点选择针对性治疗方案。精准医学的核心就是“个体化”，针对个体化因素作出预防和治疗策略，最终目标是提高疗效、减少不良反应。

丙型肝炎是全球第二大病毒性肝炎，全球HCV RNA阳性患者1.3~1.5亿，每年约70万人死于丙型肝炎相关并发症。慢性丙型肝炎可以隐匿发展，导致脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，最后危及生命。阻止HCV感染相关肝脏疾病进展的关键是抗HCV治疗以彻底清除病毒，降低肝硬化和肝癌的发生率，并给患者带来长久良好的临床结局，提高生存率。从2002年起聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（RBV）(PR方案)取代普通IFN联合RBV治疗已成为全球标准抗HCV治疗方案，该方案的实施显著提高了持续病毒学应答（SVR）率。

近年来欧美国家研发并相继上市了针对HCV不同靶点的多种直接抗病毒药物（DAA），具有口服方便、疗程短、药物不良反应少、患者耐受性良好等优点，大大提高了服药依从性，其SVR率也在原来的PR方案基础上有所提高，部分SVR率高达90%~100%。未来全口服的DAA治疗方案将可能取代PR方案，成为治疗丙型肝炎的主流趋势。但由于诸多因素，例如知识产权、研发费用、药价昂贵、临床试验验证等，DAA至今尚未在中国上市。因此如何根据我国的实际情况和现有资源，让中国丙型肝炎患者得到及时和精确治疗，以取得最大的临床获益和根治丙型肝炎仍然是我国医学界面临的挑战。精准医学时代下丙型肝炎诊疗一体化病毒学应答指导治疗（RGT）策略将为达到这一目标提供良好基础。

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中国HCV感染现状

2006年中国的血清流行病学调查显示大约有1000万HCV感染者。2014年Rao等研究发现中国HCV的基因型以1b型和2a型为主，其中基因1b型占56.8%。HCV常见感染途径为输注血液制品、静脉吸毒、不当性行为、不规范诊疗操作等。人感染HCV后自发清除率低，60%～85%转为慢性，且大多患者感染HCV后无临床表现，甚至肝功能生化指标仍正常，病情隐匿，但可以逐步进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。随着中国经济卫生条件的改善、卫生行政部门的重视与宣传、卫生知识的普及以及百姓和医务人员对丙型肝炎认知度的提高、高危人群丙型肝炎抗体筛查率的不断提高，许多慢性丙型肝炎患者被早期诊断，及时治疗，获得治愈。然而目前我国已被诊断的丙型肝炎患者接受PR方案的治疗率仍然较低，约为30%~50%，尚有部分患者因不规范操作导致治疗失败，最终疾病进展。因此，对具有高危暴露因素的人群应积极筛查HCV抗体，及早发现丙型肝炎，积极接受规范治疗，合理处理PR方案治疗中出现的不良反应，PR方案治疗中应严格遵循RGT策略，以提高疗效。

HCV持续复制对临床结局的影响

HCV是嗜肝RNA病毒，复制中由于依赖RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，又因机体免疫压力，导致HCV不断发生变异；HCV也存在于外周血单核细胞和肝外组织，可令肝细胞反复感染；低滴度病毒，免疫原性弱，容易产生免疫耐受等，从而导致 HCV感染慢性化。未经治疗的丙型肝炎引起的疾病负担未来20年会逐渐加重，出现肝纤维化、肝硬化甚至肝硬化失代偿、肝细胞癌，危及生命。

来自台湾Lee等团队的前瞻性队列研究收集HCV抗体阳性的丙型肝炎患者，了解其HCV RNA、ALT水平及HCV基因分型对肝细胞癌发生风险的预测。结果发现血清HCV RNA感染状态与肝脏疾病、肝硬化和肝细胞癌发生风险相关，血清HCV抗体与HCV RNA均阳性患者的全因病死率也明显升高。感染HCV基因1型患者的肝细胞癌发生风险明显高于非1型的患者，HCV RNA阳性患者发生肝细胞癌的风险高于HCV抗体阴性的患者。因此早发现、早诊断、早治疗，控制HCV复制对改善其预后极为重要。

推荐PR方案的RGT策略

PR标准治疗方案可应用于所有HCV基因型感染同时无治疗禁忌证的患者。由于我国HCV感染者宿主白细胞介素（IL）28B基因型以rs12979860 CC为主（84.1%），而该等位基因对PR方案治疗应答极为有利。具有IL-28B CC型的中国丙型肝炎患者较欧美国家更有利于接受PR方案治疗，且获得80%以上的高SVR率。我国于2012年开展的一项关于丙型肝炎十一五重大专项的研究发现，基因lb型或基线高病毒载量（HCV RNA≥4×105 IU/ml）初治慢性丙型肝炎患者438例, 给予PEG-IFNα-2a 180 μg/周联合RBV 800~1200 mg/d抗病毒治疗，其中治疗12 周HCV RNA＜15 IU/ml者给予48周疗程，随访24周，完全早期病毒学应答（completely early viral response, cEVR）率＞90%，48周治疗SVR率＞90%。虽然PR方案治疗有一定的不良反应，如发热、乏力、血细胞变化、脱发、皮疹等，但是绝大部分患者能耐受，最终获得SVR。PR方案治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。在治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗，治疗前、治疗4、12、24周应采用高灵敏度方法（Roche COBAS TaqMan试剂，HCV RNA最低检测下线为＜15 IU/ml）检测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗。这种根据患者治疗中HCV RNA水平选择合适的治疗疗程的方案，即RGT策略，就是“精准医学”时代下中国现阶段抗HCV的精准治疗策略，可以更精确地预测疗效，增加依从性，提高SVR率。RGT策略的核心目标是HCV RNA阴转以及阴转持续时间，也是获得SVR的保证。而其中精确可靠的HCV RNA定量检测是实施RGT策略的基石。

有研究显示慢性丙型肝炎基因Ⅰ型患者经PR方案治疗4周HCV RNA检测不到，即获得快速病毒学应答（rapid viral response,RVR）患者，继续治疗至48周，病毒阴转时间持续44周，SVR率为93%。治疗12周HCV RNA阴性，即获得早期病毒学应答（early viral response,EVR）也是获得SVR的重要预测因素，治疗48周，SVR率接近85%，而未获得EVR的患者比例仅为6.5%，其SVR率为0。获得cEVR同样是获得SVR的重要预测因素，获得cEVR者，标准治疗48周有919%的慢性丙型肝炎基因Ⅰ型患者可以得到治愈的机会。另外还发现病毒阴转的时间越早，SVR率越高，阴转时间越晚，SVR率越低。由此可见，对于不同应答的患者给予固定疗程显然是不合适的。同时研究也发现，PR方案治疗48周的SVR率显著优于24周疗程组。Swain等历经5年的长期随访，证实PR治疗获得SVR的患者超过99%无复发。

《丙型肝炎防治指南（2015年更新版)》再次强调了接受PR方案治疗的RGT策略对于丙型肝炎治疗的重要性，也指出无论何种基因型，如PR方案治疗12周HCV RNA下降幅度＜2 log或24周仍可检测到，则考虑停药。2016年2月在东京召开的亚太肝病会议上制订的亚太丙型肝炎指南指出，在不能获得DAA或者获得有限DAA资源的国家，建议PR方案用于治疗那些初治、病毒低载量、具有IL-28B CC型的慢性HCV基因1、4、6型患者和初始慢性HCV 基因2、3型患者，治疗中如果获得RVR，则继续相应时间的PR方案巩固治疗；如果未获得RVR，有条件的则考虑DAA治疗。对于经治丙型肝炎患者，PR方案只推荐用于那些治疗具有IL-28B CC型复发患者以及非肝硬化患者，也依据RVR情况决定是否继续治疗。DAA目前尚未在中国获得批准上市，尽管部分患者通过各种渠道获得DAA，但获得药物的质量和安全性难以保证，在这种情况下，对于适合PR方案的中国患者仍然推荐此标准治疗方案，并在此治疗过程中坚持个体化治疗（RGT策略），有效预测疗效，准确判断各关键节点的HCV RNA水平，是PR方案治疗中指导治疗决策的重要依据，帮助更多患者获得SVR。

接受PR方案抗病毒治疗中关键时间点尽可能进行精准的HCV RNA检测

疾病管理的全程如疾病筛选诊断、基线预测应答、治疗中预测应答以及治疗终点、停药后24周随访，均需要HCV RNA定量检测，且所有的个体化因素都将反映在抗病毒治疗的病毒学应答动态变化的过程中。最新欧洲肝病学会指南推荐急性、慢性丙型肝炎的诊断应基于敏感的HCV RNA检测结果（＜15 IU/ml) 。已有研究报道，收集223例接受PR方案治疗前、治疗第4周和第12周的血清标本，分别采用Roche COBAS TaqMan试剂和国产试剂检测血清HCV RNA载量，比较2种试剂对RVR和EVR的判定，在治疗4、12周时Roche检测阳性的样本，再用国产试剂检测，发现部分是阴性（假阴性）。由于国产试剂灵敏度比较低，会导致对RVR及EVR的误判，影响疗程决策与疗效评价。因此，建议接受PR方案抗病毒治疗4、12、24周、治疗结束时以及停药后24周，应采用灵敏度高的试剂检测慢性丙型肝炎患者的HCV RNA载量，以确保治疗过程中精确评估应答进行个体化治疗。

《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》推荐尽可能在治疗4、12、24周关键时间点采用高灵敏度HCV RNA检测方法，对抗病毒治疗患者进行应答评估，最终提高SVR率。2015年欧洲肝病学会新版丙型肝炎指南推荐，HCV治疗终点为治疗结束后12周和24周时，采用灵敏的方法检测不出HCV RNA（≤15 IU/ml）。

在临床实践中应积极推广和实施丙型肝炎PR方案治疗的RGT策略

中国丙型肝炎患者在接受PR治疗前应充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、所患其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等因素，全面衡量是否应用PR方案治疗。一旦确定PR方案治疗，应根据患者治疗过程中HCV RNA水平选择合适的治疗方案和疗程，即诊疗一体化RGT策略，高灵敏度的HCV RNA检测是RGT策略的基石，治疗中关键点采用高灵敏度的HCV RNA检测可以更精准地评估应答，最终实现丙型肝炎个体化治疗，提高治愈率。

小结

总之，虽然从1989年发现丙型肝炎至今只有27年，但是HCV感染后慢性化比例较高，是肝硬化、肝癌高危因素之一。中国HCV感染率以基因1b型为主；基因1b型HCV感染进展为肝细胞癌风险更高 。但是丙型肝炎是可以治愈的疾病，其获得SVR后远期复发率很低。最新世界卫生组织丙型肝炎治疗指南指出，更多、更有效的抗病毒药物将治愈更多的丙型肝炎患者，全球丙型肝炎治疗即将进入口服DAA时代。DAA的不可及性给我国一些急需治疗的丙型肝炎患者（复发或无效的难治性丙型肝炎、无法耐受或不适合PR治疗方案者、特殊人群等）带来极大的障碍。另外，DAA在全球上市时间短，对药物的安全性、药物之间的相互作用以及耐药等问题仍需要密切关注。因此，中国需要DAA，但现阶段中国更需要规范的PR方案治疗，按照精准医学要求，PR方案治疗中根据患者治疗过程关键点采用高灵敏度的HCV RNA定量检测，采取诊疗一体化病毒学RGT策略，最终有效提高治愈率。

引证本文：周惠娟， 谢青. 精准医学时代中国丙型肝炎诊疗一体化的病毒学应答指导治疗策略［J］. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(7): 1262-1265.