肝细胞癌是一种具有侵袭性的恶性肿瘤,缺乏有效的治疗手段。替代策略是靶向针对肝癌肿瘤微环境中的细胞,如肿瘤浸润性巨噬细胞。CCL2/CCR2(驱化因子2及其受体)的作用是聚集单核细胞/巨噬细胞并且其与肝脏病理学(包括肝细胞癌)的各个方面密切有关。
我们研究了CCL2/CCR2作为肝癌治疗靶点的可行性。我们在两个独立的肝癌队列中分析了CCL2的表达情况。我们在三种模型中评价小鼠肝癌细胞的生长,即原位模型、术后复发模型和皮下模型(通过运用新型CCR2拮抗剂或敲除宿主CCR2信号分子来阻断小鼠CCL2/CCR2信号途径)。
我们通过体内清除巨噬细胞或T细胞和体外细胞培养来进一步调查CCL2/CCR2-介导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤细胞之间的相互作用。CCL2在人类肝脏肿瘤中过度表达,并且影响肝癌患者的预后。通过敲除CCR2基因或运用CCR2拮抗剂来阻断CCL2/CCR2信号途径,可抑制恶性肿瘤的生长、转移,减少术后复发,提高生存率。
此外,治疗性阻断 CCL2/CCR2信号途径可以抑制炎症细胞聚集、浸润和TAMs M2极化,从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态并且激活抗肿瘤CD8 + T细胞应答途径。CCL2在肝癌患者中高度表达并且可以作为影响预后的因素。
通过激活T细胞的抗肿瘤免疫应答途径来阻断CCL2/CCR2信号途径可以抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。该研究结果表明CCL2/CCR2信号途径在肝癌治疗中的潜力。
Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2/CCR2 signalling as a therapeutic strategy againsthepatocellular carcinoma. [Gut. 2015 Oct 9.]
作者:吉林大学第一医院肝病科 娄丽丽
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