CCL2/CCR2 信号通路——肝癌治疗的新靶点

肝细胞癌是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗手段。替代策略是靶向针对肝癌肿瘤微环境中的细胞，如肿瘤浸润性巨噬细胞。CCL2/CCR2（驱化因子2及其受体）的作用是聚集单核细胞/巨噬细胞并且其与肝脏病理学（包括肝细胞癌）的各个方面密切有关。

我们研究了CCL2/CCR2作为肝癌治疗靶点的可行性。我们在两个独立的肝癌队列中分析了CCL2的表达情况。我们在三种模型中评价小鼠肝癌细胞的生长，即原位模型、术后复发模型和皮下模型（通过运用新型CCR2拮抗剂或敲除宿主CCR2信号分子来阻断小鼠CCL2/CCR2信号途径）。

我们通过体内清除巨噬细胞或T细胞和体外细胞培养来进一步调查CCL2/CCR2-介导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤细胞之间的相互作用。CCL2在人类肝脏肿瘤中过度表达，并且影响肝癌患者的预后。通过敲除CCR2基因或运用CCR2拮抗剂来阻断CCL2/CCR2信号途径，可抑制恶性肿瘤的生长、转移，减少术后复发，提高生存率。

此外，治疗性阻断 CCL2/CCR2信号途径可以抑制炎症细胞聚集、浸润和TAMs M2极化，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态并且激活抗肿瘤CD8 + T细胞应答途径。CCL2在肝癌患者中高度表达并且可以作为影响预后的因素。

通过激活T细胞的抗肿瘤免疫应答途径来阻断CCL2/CCR2信号途径可以抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。该研究结果表明CCL2/CCR2信号途径在肝癌治疗中的潜力。

原题

Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2/CCR2 signalling as a therapeutic strategy againsthepatocellular carcinoma. [Gut. 2015 Oct 9.]

作者：吉林大学第一医院肝病科 娄丽丽