诺禾：诺禾助力疾病研究再添新文
文章发表一直都是吾等科研汪的目标所在，一篇好的文章往往需要好的研究思路和缜密的设计。小编向来是个实在人，从来都只给大家干货，今天就给大家解读3篇近期与我们合作的客户发表的文章，给大家提供一些用于探索病因的研究思路。
★ 案例一 ★
Whole-exome sequencing identifies a novel mutation of GPD1L (R189X) associated with familial conduction disease and sudden death
发表杂志：J. Cell. Mol. Med.
影响因子：4.449
发表单位：中南大学生命科学学院；中南大学湘雅二医院
研究背景：心脏传导系统疾病（CCD）是导致心衰、晕厥甚至心源性猝死的重要因素。Brugada综合征是CCD的类型之一。研究发现，编码离子通道及其相关蛋白的基因发生突变是导致Brugada综合征的主要遗传因素。本研究中作者使用全外显子测序技术探究了一个心律失常及猝死家系的遗传致病因素。
作者收集到一个心律失常的家系，共有患者四人，先证者因反复突发性晕厥而入院治疗。
经患者同意后，作者对先证者进行全外显子测序（HiSeq X Ten，Agilent SureSelect Human All Exon V6 kits）。测序深度：约100×；筛选策略：常规过滤，得到了374个SNP变异位点。用心律失常相关的基因列表继续过滤这些剩余的变异，最终在9个基因中鉴定了10个可能的变异位点。最后再利用MutationTaster、PolyPhen-2及SIFT等生物信息学软件作进一步的筛选。
表1 WES鉴定家系中的基因突变
研究结论
本研究采用WES鉴定了一个心律失常、限制性心肌病（DCM）和晕厥的家系的致病因素，该研究不仅进一步验证了GPD1L在CCD中的重要作用，扩大了GPD1L突变谱，而且有助于CCD家族的基因诊断和咨询。
★ 案例二 ★
Identification of potential genetic causal variants for rheumatoid
arthritis by whole-exome sequencing
发表杂志：oncotarget
影响因子：5.168
发表单位：澳门科技大学
研究背景：类风湿性关节炎（RA）是一种非常普遍的慢性自身免疫疾病。然而，RA发病机制中涉及的遗传和环境因素仍然未知。据调查，目前GWAS识别的与RA相关的多态性位点大多都在非编码区，尚无关于汉族人群RA的综合性的WES研究，本文采用WES鉴定RA患者的发病机制和疾病进程相关的遗传突变。
筛选策略：
选择非亲缘关系的汉族人的血液样本，case为58例，control为66例，采用WES分别进行测序，其中 case平均深度76x，control约为68x，数据质控后进行突变位点筛选（如图1所示）。
文章思路
研究结论
作者在中国RA患者中采用了有效的全外显子组测序技术鉴定了新的罕见和常见的致病基因，这些基因会改变先天免疫通路并导致RA的患病风险。本研究的结果可能为RA患者提供潜在的诊断工具和治疗策略。
★ 案例三 ★
Severe hypertriglyceridemia due to two novel loss-of-function lipoprotein lipase gene mutations (C310R/E396V) in a Chinese family associated with recurrent acute pancreatitis
发表杂志：oncotarget
影响因子：5.168
发表单位：青岛大学
研究背景：高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍，根据病因可将其分为原发型和继发型，原发性高甘油三酯血症主要由遗传缺陷导致而引起功能丧失，使乳糜粒的脂解作用减弱，从而导致甘油三酯的积累，这些突变主要集中在脂蛋白脂肪酶（LPL）中，在非肝组织中分解代谢甘油三酯。LPL广泛表达于骨骼肌，心脏肌肉以及脂肪组织并参与甘油三酯的分解代谢。本研究中，作者通过全外显子测序技术在一个患原发性严重高甘油三酯血症的中国家系中鉴定到LPL基因的遗传突变。
筛选策略：
首先选择了家系中的先证者Ⅰ-2和他的侄女Ⅱ-1，基于外显子组测序，家系图（如图2所示）选择样本，以常染色体显性筛选模进行筛选。
图2 家系图谱
箭头所指为先证者，下方图形分别代表患病C310R、LPL基因的杂合突变，患病E396V的LPL杂合突变，两者都含有的复合杂合突变，正常和死亡。
文章思路
研究结论
本文通过WES鉴定了两个新的LPL突变（C310R/E396V），并通过慢病毒转染验证了其对LPL的影响，扩展了我们对家族性高甘油三酯血症（FHTG）发病机制的认识。
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参考文献：
[1] Huang H, Chen YQ, Fan LL, et al. Whole‐exome sequencing identifies a novel mutation of GPD1L (R189X) associated with familial conduction disease and sudden death[J]. Journal of cellular and molecular medicine, 2018 , 22(2): 1350-1354.
[2] Li Y, Leung ELH, Pan H, et al. Identification of potential genetic causal variants for rheumatoid arthritis by whole-exome sequencing[J]. Oncotarget, 2017 , 8(67): 111119.
[3] Lun Y, Sun X, Wang P, et al. Severe hypertriglyceridemia due to two novel loss-of-function lipoprotein lipase gene mutations (C310R/E396V) in a Chinese family associated with recurrent acute pancreatitis[J]. Oncotarget, 2017 , 8(29): 47741.
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