Hypocitraturia And Renal Calculi
Stephen W. Leslie; Khalid Bashir.
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Last Update: August 12, 2021.
目标：描述肾结石的病因。回顾低柠檬酸尿症的治疗。概述可用于低柠檬酸尿症的管理选项。
通过正确诊断和预防性治疗潜在的肾结石风险因素，可以降低发病风险的一半。然而有关结石病的预防评估和治疗未得到充分重视。此外，肾结石患者的生活质量评分显着降低，即使是无症状结石患者。每年的直接和间接成本估计超过 100 亿美元，预计到 2030 年将超过 150 亿美元。这是由于结石病的发病率不断增加，部分原因是导致肾结石的其他相关疾病（如糖尿病）的增加和肥胖，以及总体人口增长和全球变暖。 尿中低枸椽酸排泄（低柠檬酸尿）是肾结石最常见、可治疗的原因之一。这首先由 Boothby 和 Adams 在 1934 年报道，后来由 Kissin 和 Locks 在 1941 年证实。这一信息在很大程度上被忽视，或归因于柠檬酸盐的细菌消耗。直到 1962 年， Hodgkinson 首次提出低柠檬酸尿症是肾结石患者中存在的一种独特的泌尿化学疾病。低柠檬酸尿症的官方定义是每天尿中柠檬酸盐排泄量低于 320 毫克，但这一定义受到了许多专家的质疑，因为它是基于对一般人群的大量 24 小时尿液检测的统计分析，而不是基于饱和率、过饱和度、pH、结晶点、结石化学成分或预防泌尿系结石所需的最低浓度[7][8]。目前，标准实验室报告中甚至没有报告“最佳”水平的尿液化学物质，如柠檬酸盐。据估计，所有结石形成者中约有 30%（10% 至 60%）存在低柠檬酸尿症，但这将根据所使用的低柠檬酸尿症的特定定义和结石类型而有所不同。它是唯一的、可识别的结石，在约 10% 的所有钙结石形成患者中促进化学异常，并且是与约一半的其他代谢问题相关的因素。
病因在正常个体中，尿柠檬酸盐排泄量与胃肠净吸收碱直接相关。低尿柠檬酸盐通常与不良的饮食选择有关，例如高肉类和高钠摄入量以及水果（柑橘）摄入量低。噻嗪类药物、ACE 抑制剂、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低柠檬酸尿症。低尿柠檬酸盐也见于肠易激综合征 (IBS)、结肠炎、短肠综合征、慢性腹泻和 Roux-en-Y 胃绕道手术后。女性、代谢性碱中毒以及雌激素、甲状旁腺激素、生长激素和维生素 D 等均会促进尿柠檬酸盐增加。在男性、无论是饮食、代谢、尿毒症还是糖尿病，饥饿和所有类型的酸中毒中，睾酮会降低柠檬酸。种族背景似乎不会显着影响尿柠檬酸盐的排泄，但遗传因素似乎在一些肾结石患者中起着重要的主要或促成作用。低柠檬酸尿症的具体原因包括：
乙酰唑胺治疗（通过减少近端肾小管重吸收碳酸氢盐的作用，造成高氯血症性酸中毒。这与远端肾小管酸中毒的机制相似。）
血管紧张素转换酶抑制剂（通过增加三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶活性）。
慢性腹泻综合征、结肠炎和肠易激综合征（由于粪便中的碱流失。这也是慢性腹泻患者直肠灼烧感的原因，实际上是正经历轻度化学碱灼烧。）
慢性肾衰竭。肾小球滤过率降低导致滤过柠檬酸盐减少。这种效应通过柠檬酸盐排泄分数的增加得到补偿，因此，在发生相对晚期肾衰竭之前，低柠檬酸血症通常并不明显。因为在慢性肾衰竭患者中，避免过量补充柠檬酸钾，导致高钾血症非常重要，因此，慢性肾功能衰竭患者首选低钾枸橼酸盐补充剂。
柠檬酸胃肠吸收不良。由于原发性肠道吸收缺陷，一些患者可能对口服柠檬酸盐补充剂反应迟钝。
饮食因素（通常为高动物蛋白、高钠、低柑橘和低碱饮食）
远端肾小管酸中毒[28][29][30]
乙酰乙酸[27]
胃旁路手术；特别是Roux-en-Y程序。
遗传因素
痛风、高尿酸血症和痛风素质
糖原贮积病，1型。
高动物蛋白饮食（来自高酸性灰分负荷。动物蛋白富含硫酸盐和磷酸盐，以酸的形式排泄。低动物蛋白饮食可使尿柠檬酸盐平均增加25%。
高钠摄入（由于钠引起的低钾血症）。高钠饮食可使尿柠檬酸盐减少20%。[10][19][37][39][40]
马蹄形肾。（超过50%的马蹄形肾肾结石患者会表现出低视力。）
低钾血症（由于细胞内酸中毒增加）。
生酮饮食
髓质海绵肾
原发性醛固酮增多症（继发于该疾病引起的慢性低钾血症）。
噻嗪类利尿剂（来自与噻嗪类药物相关的低钾血症）
托吡酯（托吡酯）治疗（由于诱发代谢性酸中毒）。
饥饿（通过直接刺激细胞转运体和增加酸中毒增加柠檬酸的吸收）
剧烈运动（由于乳酸酸中毒）。
1.Chronic Diarrheal States, Colitis and Irritable Bowel Syndrome (IBS)
慢性腹泻、结肠炎和肠易激综合征 (IBS)
与普通人群相比，患有慢性腹泻、结肠炎和肠易激综合征的患者发生肾结石的总体风险显着增加了 38%。慢性腹泻会导致显着的碳酸氢盐损失，从而导致低柠檬酸尿症。肠壁的炎症变化、手术切除和肠道吸收不良也会导致柠檬酸盐丢失和低柠檬酸尿症。回肠造口术患者会丢失大量碱性液体，并有脱水、代谢性酸中毒和严重低柠檬酸尿症的倾向，从而导致结石病的高风险，尤其是尿酸结石。在 IBS 患者中，克罗恩病患者的低枸橼酸尿症和肾结石的发生率往往最高，特别是如果接受过肠道手术切除。在接受回肠末端切除术的克罗恩病患者中，多达 28% 的患者会发生尿石症。在克罗恩病中，尿液 pH 值似乎是一个重要的尿石症风险因素，因为那些尿液 pH 值为 6 或更低的患者，比尿液 pH 值为 6.5 或更高的患者发生尿结石的几率高 8 倍。由于肠道钙吸收不良和慢性腹泻导致的相对脱水，肠道高草酸尿症也导致该组肾结石的风险增加。在该人群中，推荐使用液体柠檬酸盐制剂进行治疗而不是片剂。
2.Distal Tubular Acidosis (Type 1)
远端管状酸中毒（1型）
在由肾脏疾病引起的各种代谢性酸中毒中，只有远端肾小管酸中毒（1 型）与肾结石有关，通常会产生磷酸钙结石。它可以是完全的或不完全的、遗传（通常在儿童中）或后天（通常在成人中）。获得性远端肾小管酸中毒最常见的病因是干燥综合征和类风湿性关节炎。远端肾小管酸中毒的特征是持续性尿呈过碱性、高钙尿症、低柠檬酸尿症、肾钙质沉着症、磷酸钙肾结石、低钾血症和骨质疏松症。其根本原因是远端肾小管中氢离子排泄障碍，导致代谢性酸中毒，其部分被骨骼中的钙释放所缓冲，从而导致骨质疏松症。这种作用，表现为肠钙吸收增加和肾钙重吸收减少，导致高钙尿症。高钙尿症的程度可以反应于酸中毒的严重程度。低柠檬酸尿症是由代谢性酸中毒引起的近端肾小管中柠檬酸盐重吸收增加引起的，而尿液 pH 值升高则直接由于肾脏无法排泄过多的酸。远端肾小管酸中毒的低钾血症来自肾钾消耗。慢性碱性尿液与高钙尿症和低柠檬酸尿症的结合导致肾钙质沉着症和磷酸钙结石的产生。代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症均可以通过适当的柠檬酸钾治疗来纠正，这也可以逆转骨质疏松症，停止肾钙质沉着症，减少磷酸钙结石的产生。
3.Gastric Bypass Surgery (Roux-en-Y) 胃旁路手术
虽然Roux-en-Y胃分流术不再是最常用的减肥手术，但它仍然被认为是最有效的减肥手术，并且在所有减肥手术中占有相当大的比例。在截至2015年的十年间，美国进行了100多万例Roux-en-Y手术。众所周知，Roux-en-Y手术后的肾结石风险增加；与肥胖、年龄匹配的对照组相比，患病风险大约是对照组的3倍，18.6%的Roux-en-Y患者在术后的前两年内患病。若在减肥手术前有肾结石病史的患者中最高，这大约是既往无肾结石病史的胃分流术患者风险的两倍。接受Roux-en-Y胃分流术的患者通常会平均减少40%的尿柠檬酸盐，同时尿草酸盐增加50%或更多，每日尿量减少30%，显著增加肾结石的风险。术后尿柠檬酸盐水平随时间的推移而下降。液体柠檬酸盐制剂通常是这些患者的首选治疗药物，因为它们的肠道传输时间很快，这会减少片剂的吸收。
4,Topiramate Therapy 托吡酯治疗
托吡酯是碳酸酐酶抑制剂，与乙酰唑胺类似，越来越多地用于癫痫、抗惊厥和偏头痛。它还用于减肥和疼痛管理。它可产生类似于远端肾小管酸中毒的机制引起轻度代谢性酸中毒，最终导致低碳酸血症、高钙尿、低钾血症、碱性尿和肾结石风险增加，尤其是由磷酸钙组成的结石患者。托吡酯的低柠檬酸程度各不相同，但总体而言，托吡酯的起始剂量可使尿柠檬酸盐减少约40%，尽管在较高剂量下，这可能会高达65%。对于服用托吡酯并表现出低柠檬酸的肾结石患者，枸橼酸钾疗法可以提高尿中枸橼酸盐水平，并逆转其其他不良化学效应。
根据所使用的精确定义，低柠檬酸尿症患者的确切数量差异很大。然而，低柠檬酸尿症的发生率正在增加，尤其是在更多肥胖患者中以及随着托吡酯使用量的增加。尽管白人、黑人或亚洲人报告的肾结石发生率明显更高，但白人、黑人或亚洲人之间的低柠檬酸尿率似乎没有任何显着差异。与年轻的肾结石患者相比，老年结石患者更容易出现低柠檬酸尿症。虽然女性的柠檬酸盐水平通常高于男性，但女性结石形成者的低柠檬酸尿症比男性结石形成者更常见。在女性结石形成者中，与绝经后女性相比，绝经前女性的低柠檬酸尿症更常见。在女性中，最高的尿柠檬酸盐水平与月经周期中的雌激素峰值相对应。女性结石的发病率正在增加。造成这种情况的原因尚不清楚，但被认为是由于更多的女性在工作场所引入了与男性相似的活动水平、饮食和压力的变化。此外，与男性相比，女性往往更肥胖，更频繁地节食，并进行了更多的减肥手术；有增加肾结石风险的更多活动。女性怀孕后患结石的风险也更高。对于 50 岁以下的女性，单次怀孕会使她们的结石发生率几乎增加 100%，而额外的怀孕会进一步增加她们的整体肾结石风险。[76]
在肾脏中，尿柠檬酸盐水平主要由肾皮质近端小管中的酸/碱状态和细胞代谢决定。柠檬酸盐的肾脏吸收由顶端膜协同转运蛋白 NaDC 活性控制，而细胞代谢由近端小管中的 ATP 柠檬酸裂解酶和线粒体酶介导。在慢性酸中毒中，柠檬酸盐转运和细胞代谢均增加，导致低柠檬酸尿症。相反，碱性负荷会导致这些细胞活动减少并导致尿柠檬酸排泄量增加。肾细胞含有大量的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase）。这种酶会将细胞内的柠檬酸盐转化为乙酰辅酶 A。 ATP 柠檬酸裂解酶的活性因代谢性酸中毒、钾缺乏、胰岛素、葡萄糖代谢物和饮食因素（如高碳水化合物摄入量）而增加。使用竞争性抑制剂阻断 ATP 柠檬酸裂解酶（4S-羟基柠檬酸）的活性已被证明可以使慢性代谢性酸中毒中的尿柠檬酸增加四倍。膳食柠檬酸盐的摄入量平均每天只有 4 克左右，但它很容易从健康个体和低柠檬酸结石形成者的肠道吸收。血清柠檬酸盐在肾小球中被过滤并在近端小管中被重吸收，但只有约 25%（10% 至 35%）的过滤后的柠檬酸盐最终通过尿液排出体外。影响骨骼生长的激素，如雌激素、维生素 D 和甲状旁腺激素，都倾向于增加尿柠檬酸盐的排泄。低柠檬酸尿症以多种方式影响结石病：
尿柠檬酸盐与钙形成可溶性复合物。这降低了离子（游离）钙形成尿晶体和结石的可能性。这种效应在一定程度上取决于pH值，因为随着尿液pH值的增加，这种效应变得更加明显。
尿柠檬酸盐直接抑制尿液中的钙结晶和晶体聚集。
尿柠檬酸盐增加pH值，当pH值接近6.5-7时，尿酸溶解度显著增加。尿液pH值持续在6.5或更高时，通常不会形成尿酸结石。
低柠檬酸减少尿骨桥蛋白，尿骨桥蛋具有双重作用，一方面有抑制结石形成的作用，另一方面又是尿结石基质成分的重要组成部分。
低柠檬酸降低了尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）对肾结石的抑制作用。
低柠檬酸尿减少了与尿液中的钙结合，从而增加尿液粘度，这会随着游离钙与尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）的相互作用而增加粘度。
没有与低柠檬酸尿症相关的特定体格检查结果或病史。 然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有肾钙质沉着症或肾结石病史的患者，尤其是由磷酸钙组成的患者，都有风险。 病史中需要注意的其他风险因素包括胃旁路 手术（尤其是 Roux-en-Y 型）、肠易激综合征、慢性腹泻、既往肠道手术、痛风、肾结石的个人或家族史以及既往肾结石 手术。 之前进行的预防结石的 24 小时尿检和既往肾结石的化学成分分析也将有所帮助。
根据定义，低柠檬酸尿症的诊断需要 24 小时尿检。如果首次“正常”，建议进行第二次 24 小时尿检。这是为了避免由于饮食、活动、液体摄入或常规方面的活动或偶然变化引起的任何临床检查值的混淆。二次 24 小时尿检不仅能让发现任何“虚假”读数，而且还可以对患者的治疗进行最终调整。可以合理地假设，Roux-en-Y 胃旁路术后、患有慢性腹泻的 IBS 或正在服用乙酰唑胺、噻嗪类药物或托吡酯的草酸钙肾结石患者，即使没有正式的 24-小时尿检。24 小时尿液检测的最佳时间有些争议。结石预防的 24 小时检测应始终在门诊进行，切勿在控制饮食和液体摄入量的医院进行。为了获得最佳效果，患者在住院或手术后恢复正常饮食和活动是必要的。通常等待 30 天。尿液化学成分可能不会有太大变化，但一些非常渴望在手术后立即进行预防性检测的患者，当在 30 天后再次讨论检测时，可以考虑是否能长期接受治疗。许多实验室使用的“官方”低柠檬酸尿定义为 320 毫克柠檬酸盐/24 小时受到了众多专家的质疑，因为它是从统计分析中任意挑选的，没有考虑年龄、性别、体重或结石成分，也没有基于关于溶质浓度、pH、正常中值总数、过饱和比，也没有确定结石形成者的“最佳”尿柠檬酸盐水平应该是多少。
虽然在这些商业测试中提供了 24 小时尿液化学总量，但通常没有尿液浓度。实验室只需要提供尿液化学成分的“正常”范围，而不是“最佳”或“目标”水平。这使得许多从业者特别难以确定哪些结石形成者实际上患有低柠檬酸尿症并且会从治疗中受益。还有一组患者的尿柠檬酸盐水平正常甚至偏高，但仍需要补充碱化治疗。即使尿柠檬酸盐水平高于平均水平，这些患者也会表现出明显的酸尿症（低 pH）。尽管尿柠檬酸盐水平很高，但这些患者中的许多人会因为严重的酸尿症而形成尿酸结石。因此，许多专家建议使用替代水平的尿柠檬酸盐作为目标。由于健康、非结石成人的尿柠檬酸盐的日平均值中位数为 640 毫克。结石形成者推荐的最低每日尿量是 2,000 毫升，320 毫克/升的尿液似乎是一个合理的“最佳”浓度。这表明，许多 24 小时尿柠檬酸盐总量在 320 毫克和 640 毫克之间的边缘，钙结石形成患者将受益于某种程度的柠檬酸盐补充治疗。另一个考虑因素是尿液 pH 值。持续、严重酸中毒的尿液，尤其是尿酸结石形成者，应积极使用碱化（柠檬酸盐）疗法进行治疗，以使其酸尿正常化，而不管尿总柠檬酸盐水平如何。除了尿柠檬酸盐水平低外，还应治疗酸尿症，特别是在尿酸性肾结石患者中。如果可能，目标是优化尿柠檬酸盐水平和尿 pH 值。柠檬酸盐/钙比率也可用于帮助确定可从柠檬酸盐补充治疗中受益的患者，但金标准仍然是 24 小时尿液检测。
Summary of Recommended New Diagnostic Criteria for Hypocitraturia (Based on Optimal Levels for Nephrolithiasis Patients)推荐的低柠檬酸尿症新诊断标准摘要（基于肾结石患者的最佳水平）
24 小时尿柠檬酸盐量应为 640 毫克或更多。 如果每日尿柠檬酸盐总量<500 mg，应考虑治疗。
24 小时尿柠檬酸盐浓度应为 320 mg/L 或更高。 如果柠檬酸盐浓度 <250 mg/L，考虑治疗。尿液 pH 值：对于大多数结石形成者，最佳 pH 值为 6 到 7。
在尿酸结石形成者中，维持结石的最佳pH值为6.5，溶解结石的最佳pH值为7。
对于胱氨酸尿，最佳pH值为7至7.5。
在可能的情况下，治疗低尿柠檬酸盐的目标是寻找潜在的病因，例如改善饮食摄入和停止抑制碳酸酐酶的药物。如果这不行，或者患者有特发性病因，治疗主要是通过口服碱化尿液药物。单独的饮食措施有助于提高尿柠檬酸盐水平，但任何显着或有意义的改善通常都需要非常大的量。柑橘的柠檬酸盐含量通常很高，柠檬的柠檬酸盐浓度特别高，当转化为柠檬水时，已被证明可以改善尿柠檬酸盐水平以及整体尿量。橙汁含有 160 mEq/L 柠檬酸盐和 50 mEq/L 钾。橙汁的问题在于它的糖分相对较高，会增加草酸尿症，并不能减少高钙尿症，所有这些都是通过补充柠檬酸钾来实现的。椰子水已被证明可以有效增加尿柠檬酸盐。虽然柠檬酸盐含量不是特别高，但与葡萄柚和橙汁相比，它确实具有很高的碱性负荷，卡路里减少 50%，糖减少 60%。在一项研究中，喝椰子水，而不是自来水会使尿柠檬酸盐增加 29%，但这需要每天喝 1.92 升椰子水。柠檬酸钙尚未被充分评估为尿柠檬酸盐促进剂，尽管它被推荐作为钙补充剂，因为与其他钙促进剂相比，它具有更高的溶解度。它对结石产生的总体影响相对中性，因为高钙尿症的任何恶化都被尿柠檬酸盐水平的增加和其游离钙的肠道草酸盐结合作用所抵消。柠檬酸钾补充剂通常是低柠檬酸尿症的首选治疗方法。单靠饮食措施通常是不够的，需要非常大的量才能影响任何显着或有意义的改善。柠檬酸钾可降低草酸钙的过饱和度，而不会显着增加磷酸钙的过饱和度。已经服用钾补充剂的患者可以很容易地改用柠檬酸钾，但需要跟踪血清钾水平，特别是对于肾功能衰竭、使用保钾利尿剂的患者或服用大量柠檬酸钾（超过 100 mEq/mEq/日）。柠檬酸钾片剂容易获得、耐受性良好、相对便宜，并且通常提供合理可预测的结果。此外，柠檬酸钾倾向于消除低钾血症作为低柠檬酸尿症的潜在来源，并且作为额外的奖励，可能倾向于降低尿钙排泄。在一项针对低柠檬酸草酸钙结石形成者的研究中，柠檬酸钾治疗已显示可将尿钙排泄量降低 30%。这是由于胃肠道钙与柠檬酸盐的结合增加，导致钙吸收减少，由于额外碱的酸缓冲得到改善，骨转换减少，和/或对远端肾小管的直接低钙尿作用。柠檬酸钠产品和碳酸氢钠具有显着的碱化作用，但过量的钠会增加高尿酸尿症并加重高钙尿症。柠檬酸盐的吸收取决于肾脏和胃肠道因素，如肠道转运时间、胃肠道旁路手术和其他吸收特征，以及任何潜在代谢和肾脏疾病的存在和程度，如酸中毒、髓质海绵肾和肾功能衰竭。柠檬酸钾疗法虽然仍然有用，但对于鸟粪石（三磷酸盐或感染）结石患者应谨慎使用，这些结石通常需要碱性尿液才能生长。柠檬酸钾片剂有 5、10 和 15 mEq 剂量可供选择。柠檬酸钾片通常设计为使用蜡基质缓慢释放，因此应告知患者，如果他们看到整个片剂出现在粪便中，这并不意味着药物不起作用。注意到一些患者在看到粪便中的药片并错误地认为药物没有被吸收时，就随意停止了柠檬酸钾治疗。这些事件可以通过仅告知患者在粪便中看到药片载体是正常的，并且是预期的，因为实际药物是在肠道通过期间提取的，从而可以消除这些事件。应逐步补充柠檬酸钾，直至获得最佳尿柠檬酸盐水平。这可能很难实际执行，因为它需要患者非常顺从地定期重复 24 次尿液检测并每天多次继续服药，但不会立即看到或感觉到任何好处。也有基于患者耐受性的限制，由于胃肠道不适，或者只是身体上能够吞下许多相对较大的药片。患者依从性是一个严重的问题，在长期研究中，48% 的患者因费用和副作用而停止治疗。 所需的柠檬酸盐量可通过以下方式估算：每天 30 毫当量柠檬酸钾会使尿柠檬酸盐增加约 200 毫克/24 小时。（如在 http://www.missionpharmacal.com 上提供的 Urocit-K 包装说明书中所述） 如果患者出现高钾血症，则不应给予额外的钾。碳酸氢钠可用于增加尿柠檬酸盐，因为它不含钾且价格低廉，但它也有相当大的钠负荷，可导致液体潴留和高钙尿症。除了钠负荷外，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钠对草酸钙过饱和的影响很小。可以使用低钾柠檬酸钾补充剂，例如“Cytra-2”和“Litholyte”。我们特别喜欢“Litholyte”，因为它没有味道，相对便宜，作为液体服用，可以轻松在线订购，并且不需要处方，因为它被归类为食品。它以包装形式提供的粉末与液体混合，这有益于增加液体摄入量。每包含有 10 mEq 柠檬酸盐，但钾含量仅为标准柠檬酸钾片剂的一半。作为液体，它被迅速吸收，特别适用于肠易激综合征、慢性腹泻和 Roux-en-Y 胃绕道手术情况。（它可以很容易地从亚马逊或 litholyte.com 在互联网上订购。） 在 Roux-en-Y 胃手术、短肠综合征、慢性腹泻和肠易激综合征以及对柠檬酸钾片剂反应不佳的患者中，首选液体柠檬酸钾制剂。液体柠檬酸盐补充剂比片剂更好，吸收更快，但有时可用性是个问题，而且味道不好会使依从性变得困难。一些患者可能会因补充柠檬酸钾而出现胃肠道不适、腹部不适或腹泻。通过将柠檬酸钾与食物一起服用或改变柠檬酸钾补充剂的形式，可以最大限度地减少这些副作用。在远端肾小管酸中毒中，柠檬酸钾治疗可直接纠正代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症，同时还可逆转骨质疏松症、阻止肾钙质沉着症并减少磷酸钙结石的产生。然而，可能需要相对大量的柠檬酸钾。尽管由于其对镁的螯合作用、与钙的络合以及鸟粪石晶体表面的涂层，柠檬酸盐也能抑制鸟粪石的形成，尽管 pH 值会增加。柠檬酸钾治疗还可以防止体外冲击波碎石术 (ESWL) 后鸟粪石结石的复发，实际上似乎可以提高草酸钙和鸟粪石结石的残留碎片清除率。大约 20% 的低柠檬酸尿患者似乎对柠檬酸盐补充治疗相对耐药。这就是为什么建议所有接受柠檬酸钾治疗的患者进行 24 小时随访尿液检测的原因，因为这个“抵抗”组需要更积极的药物治疗才能达到最佳的尿柠檬酸盐和 pH 水平。与尿酸结石一样，随着 pH 值的升高，胱氨酸在尿液中的溶解度逐渐增加。一般来说，胱氨酸结石形成者需要尿 pH 值至少为 7 至 7.5。这可能需要非常高水平的柠檬酸钾，高达 3 或 4 毫克/公斤/天，分次服用。[125]乙酰唑胺有时被用来帮助维持 pH 值，尤其是在夜间，但它会带来许多不良副作用，如代谢性酸中毒、骨骼脱矿、低柠檬酸尿症和磷酸钙结石风险增加。通常还建议每日尿量 3 升或更多。在增加尿柠檬酸盐和 pH 值以及预防肾结石方面，柠檬酸镁钾可能优于单独使用柠檬酸钾。与柠檬酸钾相比，它增加尿液 pH 值并降低尿液中尿酸和草酸钙的饱和比。柠檬酸镁钾还会增加尿镁水平，这会独立增加尿柠檬酸盐，并且对肾结石具有普遍有益的作用，而单独使用柠檬酸钾则不会发生。镁会与尿柠檬酸盐形成复合物，干扰 NaDC 柠檬酸盐转运机制并导致柠檬酸盐排泄增加。由于所有这些原因，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钾镁被认为是一种更好的尿柠檬酸盐补充剂。它的主要问题是它需要全天多次给药。最佳剂量尚未确定。
Suggested Recommended Therapy Targets for Hypocitraturic Stone Formers
低柠檬酸尿性结石形成者的建议推荐治疗目标
大多数结石形成者的最佳尿柠檬酸盐水平应至少为 640 毫克/24 小时或 320 毫克/升。 （只要尿液 pH 值和血清钾水平是可以接受的，较高的尿柠檬酸盐水平没有直接危害。）对于钙结石形成者，最佳尿液 pH 值为 6 至 6.5。 对于尿酸结石预防，通常认为维持治疗的最佳 pH 值为 6.5，无论柠檬酸盐总量如何，通常不建议 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿症除外），因为这会促进磷酸钙沉淀。
碳酸酐酶抑制剂
远端小管性酸中毒
高钙尿
高草酸尿
高尿酸血症
大多数尿柠檬酸盐低的患者可以通过口服碱治疗来控制。如果高钾血症、肠道转运时间过快或胃部不适限制了柠檬酸钾的给药，可以使用低钾碱化补充剂或普通碳酸氢钠。片剂吸收不良者，可用液体制剂代替。患有肠易激问题的肾结石患者在成功控制肠道问题后通常会有所改善。研究柠檬酸盐治疗低柠檬酸尿性结石形成者的随机对照试验普遍发现，与对照组相比，接受治疗的受试者新结石形成显着减少。 超过三分之二 (69%) 未经治疗的结石形成者将继续会有结石生长，而接受优化的预防性药物治疗的患者中只有 2%。一般来说，如果不能完全逆转，通过适当的治疗，低枸橼酸尿症是可以成功控制的，并且患者在接受足够的柠檬酸盐治疗的同时，预计新的肾结石会减少。
一些接受柠檬酸钾治疗的患者会出现高钾血症，这会限制他们的剂量。 柠檬酸钾治疗也可能产生副作用，包括胃部不适、腹痛和腹泻。 如果尿液 pH 值始终大于 7.2，则可形成磷酸钙结石。 慢性肾功能衰竭患者发生高钾血症的风险较高，因此应仔细监测。 液体柠檬酸钾制剂中的柠檬酸盐比片剂更好，吸收更快，但液体形式的胃肠道副作用明显更多，许多患者反对这种味道。[136]（Litholyte（在含有柠檬酸钾、柠檬酸镁和碳酸氢钠的小包中以可溶解晶体的形式提供）可能是一个例外，因为已经看到使用它时胃部不适最小，而且它实际上是无味的。）
美国泌尿外科协会现在建议告知所有肾结石患者进行 24 小时尿液检测以进行预防性治疗，以防止将来出现结石。 这最终将导致更多的肾结石患者接受检测，因此，甚至更多的患者被确定为低柠檬酸尿症。
乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。它们的作用是产生碱性尿液（有时可能对尿酸性尿石症有用），同时减少柠檬酸盐的排泄。他们对结石病的使用通常仅限于尿碱化替代方法不足的情况，如尿酸结石症和胱氨酸结石病。正在服用乙酰唑胺或托吡酯、接受过 Roux-en-Y 胃绕道术或正在接受噻嗪类药物治疗的肾结石患者，即使拒绝 24 小时尿液检测，也可以推定有一定程度的低枸橼酸尿症。在与这些患者仔细讨论利弊后，考虑开始使用柠檬酸钾治疗。尿酸结石患者比高尿酸尿症或高尿酸血症更容易出现严重的酸尿症。建议进行血清尿酸的血液检测，因为根据高尿酸血症可以证明别嘌呤醇是合理的。即使没有 24 小时尿检，也可以根据这些患者的酸尿和结石成分合理地提供柠檬酸钾治疗。然后可以跟踪他们的尿 pH 值，并相应地调整他们的治疗。尿柠檬酸盐是磷酸钙晶体生长和结石形成的有效抑制剂；它负责对正常尿液中磷酸钙沉淀的正常总化学尿液抑制作用的大约 50%。
Hypocitraturia: Summary and Clinical Tips
低柠檬酸尿症：总结和临床提示
柠檬酸钾是补充尿柠檬酸盐和碱化疗法的主要成分。使用饮食疗法（柠檬水、橙汁、）。不推荐使用葡萄柚汁，尽管其柠檬酸盐含量很高，因为它会抑制细胞色素 p-450，并且似乎不会减少结石形成的泌尿风险因素。预计每 30 mEq 柠檬酸钾会使尿柠檬酸盐增加 200 mg。若达不到此标准，考虑改用液体柠檬酸盐疗法和/或碳酸氢钠。尿柠檬酸盐显着减少可见所有常见结石类型（草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、鸟粪石和尿酸）的形成。这意味着无需知道结石的化学成分即可使用柠檬酸盐疗法。定期监测血清钾，尤其是肾功能衰竭患者和服用 60 mEq 或更多柠檬酸钾的患者。如果出现高钾血症，请考虑使用低柠檬酸钾替代品。服用乙酰唑胺、噻嗪类药物或托吡酯的肾结石患者，以及 Roux-en-Y 胃手术后患者，即使没有正式的 24 小时尿液检测，通常也可以假设有一定程度的低枸橼酸尿症。考虑经验性柠檬酸盐治疗，对于不能或不愿意进行 24 小时尿液检测的患者，可以通过尿液 pH 值监测。警告患者在粪便中看到未溶解的柠檬酸钾片是正常的，他们不应担心或停止治疗。他们只是在药物释放后看到蜡矩阵幽灵载体。尿液碱化是尿酸结石的首选治疗方法，但推荐使用别嘌呤醇或类似药物，这对血清或尿尿酸水平升高的患者非常有帮助。只要尿 pH 值保持在 7.2 以下，柠檬酸钾也可用于磷酸钙结石形成剂。通用柠檬酸钾现在价格合理。建议的尿柠檬酸盐最佳范围和肾结石形成者补充柠檬酸盐治疗指南：
24小时尿柠檬酸盐量最好为640mg或以上。如果每天柠檬酸盐总量<500 mg，建议进行治疗。
24小时尿柠檬酸盐浓度应为320 mg/L或更高。如果柠檬酸盐浓度＜250 mg/L，应考虑治疗。
尿液pH值：对于大多数结石形成者，最佳pH值为6至6.5。在尿酸结石形成者中，维持结石的最佳pH值为6.5，溶解结石的最佳pH值为7。对于胱氨酸，根据胱氨酸浓度，最佳pH值为7至7.5。
一般不建议pH值高于7.2（胱氨酸尿除外），因为这将促进磷酸钙沉淀。
肾结石是世界各地初级保健中心的医生遇到的一种非常常见的疾病。在包含近 50,000 名肾结石患者的大型临床数据库中，不到 1% 的患者没有表现出异常或次优的化学物质。很大一部分具有异常或次优的尿柠檬酸盐水平。跨专业团队合作是肾结石疾病早期诊断和积极治疗的关键，其中低柠檬酸尿症是最容易治疗的泌尿化学异常，因此是重要的组成部分。根据当前的 AUA 指南，所有肾结石患者都应接受 24 小时尿检以预防肾结石，特别是对于多发结石或手术风险较高的患者。医疗团队的所有成员都应合作将此信息传达给他们的肾结石患者。肾结石疾病的最佳管理需要团队方法来早期诊断急性肾绞痛，及时通过泌尿外科手术去除重要结石，确保所有肾结石患者都知道他们可以通过 24 小时尿液检测来最大限度地减少未来结石的产生。泌尿科、肾脏科、初级保健和医疗团队的其他成员对低柠檬酸尿症等疾病的预防性治疗。
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