氧化应激/炎症(内皮功能障碍)与尿结石的发生

Int J Mol Sci

. 2022 Jan 14;23(2):912.

 doi: 10.3390/ijms23020912.

Endothelial Dysfunction: An Intermediate Clinical Feature between Urolithiasis and Cardiovascular Diseases

内皮功能障碍：尿石症与心血管疾病之间的中间临床特征

尿石症与心血管疾病之间的流行病学关系已被广泛报道。内皮功能障碍是心血管疾病的早期致病事件，与高血压、冠心病、卒中或糖尿病和肥胖症的血管并发症中的氧化应激和低慢性炎症有关。本研究的目的是总结目前关于尿石症致病机制与内皮功能障碍和心血管疾病发展有关的知识。方法：将术语"尿石症"、"肾结石"或"肾结石"与"心血管疾病"、"心肌梗死"、"卒中"或"内皮功能障碍"混合进行非系统评价。结果：肾结石患者的心血管疾病发病率较高，相对风险估计在1.20~1.24之间，血管疾病风险评分也较高。对亚组的分析得出了关于性别或年龄的不确定结果。在临床研究中，内皮功能障碍也与尿石症密切相关，尽管内皮功能障碍、炎症或氧化应激的全身性血清标志物可能没有明显相关。分析软骨病患者的尿液组成也检测到与心血管疾病相关的蛋白质的较高表达。高草酸尿的实验模型也发现血清内皮功能障碍标志物升高。结论：内皮功能障碍与尿石症密切相关，根据实验证据，应将其视为尿石症与心血管疾病之间的中间和多变特征。氧化应激是内皮功能障碍发展的关键致病因素，也被指出是成石发生的重要因素。必须特别注意与尿石症相关的心血管疾病，以利用他汀类药物，血管紧张素受体阻断剂和别嘌呤醇的多效作用。

1. 引言

肾结石是一个全球性的公共卫生问题，如今影响着5%至9%的欧洲人口和近12%的北美人口。它的复发率很高，在10年内达到60%的病例。肾结石的后果范围从阻塞性尿路病的出现，经常导致工作损失，需要住院或手术，到最严重病例的肾脏疾病。基于6500万人口（法国）的预算影响分析已经确定尿石症的年度成本为5.9亿欧元[1]。最近有人提出继发于饮食因素的肾结石发展风险显着增加，并且与肥胖，代谢综合征或糖尿病等病理有关[2]。这些改变也与慢性肾脏病（CKD）有关，流行病学数据表明肥胖是慢性肾损伤发展的独立危险因素[3]。

内皮功能障碍（ED）是心血管疾病的早期致病特征，包括血管舒张、血管生成和屏障功能受损[4]。它与代谢性疾病有关，如糖尿病，肥胖或代谢综合征;它们也都与心血管疾病有关[5]。氧化应激和炎症在ED发病机制中的关键作用已得到充分证实[4]。

最近，通过临床和实验研究，ED与尿石症有关[6，7，8，9]。本文旨在总结尿石症内皮功能障碍的致病机制的现状知识和最新发现，特别关注活性氧（ROS）作为潜在机制的作用。

 文献检索方法

从2000年到今天，对PubMed，Science Direct和Scopus等电子数据库中包含的实验证据进行了非系统性审查。关键词是"肾结石"或"尿石症"，或"肾结石"，或"肾结石"，或"内皮功能障碍"，或"氧化应激"，或"活性氧物种"，或"心血管疾病"，或"中风"，或"心肌梗塞"，或"冠心病"。根据以下各节的标题合并了由此产生的文章。以更具体的方式，已经总结了研究尿石症与心血管疾病之间关联的临床研究（表 1).

表 1已经研究了透明质酸分解的特征和临床研究，其中尿石症与心血管疾病之间的关联。

3. ROS和肾脏氧化应激源

活性氧（ROS）是一组对细胞功能具有不同影响的分子，包括分子氧衍生物，如超氧阴离子（O2−）， 羟基自由基 （OH）， 过氧化氢 （H2O2），过氧亚硝酸盐（OONO−）和次氯酸（HOCl）。当ROS水平超过细胞抗氧化能力时，它们会引起细胞损伤，氧化DNA，蛋白质，碳水化合物或脂质。这种现象被称为氧化应激（OS），这是心血管疾病，神经发生性疾病，炎症和癌症的常见致病机制。ROS也被公认为是介导宿主防御基因诱导、转录因子活化、激酶磷酸化和离子转运系统动员的信号分子[10，11]。

ROS可以通过不同的来源形成，包括线粒体呼吸酶，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，内皮一氧化氮合酶（eNOS）的解偶联，或黄嘌呤氧化酶，脂氧合酶和环加氧酶（COX）[11，12]。

线粒体是ROS生成的主要来源，并呈现80%的基础O2−通过减少O2被细胞消耗。ROS是线粒体呼吸的天然副产物;线粒体O2−通常被抗氧化系统清除，如线粒体锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和谷胱甘肽过氧化物酶。受损或功能失调的线粒体过度产生O2−-通过生产H2O2，引发破坏性反应，改变ATP合成，失调钙2+或诱导渗透率转变[10]。

NADPH氧化酶和线粒体是超氧化物的主要生产者，也是异常信号传导的主要来源。它们催化分子O2的还原，使用NADPH作为电子供体产生O2−.NADPH氧化酶的Nox家族由Nox1，Nox2（以前被确定为gp91phox），Nox3，Nox4，Nox5，Duox1和Duox2组成。所有Noxes都是反式膜蛋白，通过传递电子以减少O2到 O2−.Nox1、Nox2、Nox4和Nox5已在血管组织中被发现，而Nox4在血管系统和肾脏中均有高度表达，与线粒体一起，是肾脏中ROS生成的主要来源[13，14，15]。Nox衍生的ROS与细胞增殖、与免疫系统的相互作用以及血管张力调节等生理过程的信号传导有关[14，16，17]。在肾脏中，NADPH氧化酶调节不同的肾脏功能，包括葡萄糖转运、糖异生、肾小管肠复位、肾血流动力学和电解质转运[14]。NADPH氧化酶的表达已在血管内皮细胞和平滑肌细胞、巨噬细胞和血小板中被发现，特别是在病理状态下[11，17，18]。O2−多种病理生理学条件可增强Nox衍生的产生，例如肿瘤坏死因子（TNFα）表达、整合素连接、糖尿病或氧化LDL[12]。

失调或未耦合的NO合成酶（NOS）是代谢和心血管疾病中ROS产生的另一个来源[19]。内皮NOS（eNOS）因被过氧亚硝酸盐氧化的辅助因子（如BH4）的可用性降低而脱钩−），由NO与O反应形成2−在增强型O的条件下2−生产 [20].吸烟、高血压、糖尿病、缺血再灌注损伤和冠状动脉疾病与 NOS 辅助因子的生物利用度降低和 eNOS 解偶联有关。

黄嘌呤氧化酶（XO）催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为尿酸，使O2−作为反应的副产物，也产生H2O2低 O 2条件下 [21]。氧化应激增强黄嘌呤脱氢酶向XO的转化，从而在前馈机制中增加ROS水平和氧化应激。XO是缺血再灌注中氧化应激的主要因素[22]。

由于 ROS 过度产生会导致氧化应激，因此细胞具有抗氧化系统，可将 ROS 快速分解为反应性较低或非反应性的产物，包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白氧化还原回路，以及抗氧化酶，如超氧化物歧化酶 (SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶 (Gpx) ）。SOD 将 O2- 转化为 H2O2，存在三种亚型：(1) SOD1，一种存在于细胞质中的 CuZn-SOD，可抑制 O2- 对 NO 的清除并调节血管生成和血管舒缩张力；(2) SOD2，一种线粒体 Mn-SOD，位于线粒体基质中，容易被过氧亚硝酸盐灭活，其缺失会导致心肌病导致围产期死亡；(3) SOD3，分泌然后被束缚在外质膜上，由于其在血管、肺和心脏中的高表达，在心血管系统中特别重要[12,17]。过氧化氢酶是一种位于胞质溶胶和过氧化物酶体中的含血红素酶，可将 H2O2 转化为水和分子氧。GPx 和过氧还蛋白 (Prx) 通过氧化 GSH 和硫氧还蛋白 (Trx) 将 H2O2 还原为水，它们存在于许多细胞区域，它们既能减少过氧化物，又能调节信号传导机制 [12,17]。响应氧化应激，细胞激活氧化还原敏感转录因子，如核因子（红细胞 2 相关）因子 2 (Nrf2)，从而转录保护性抗氧化基因，包括过氧化氢酶、SOD、Gpx、Prx 和 Trx [23 ]。增强的 ROS 产生和氧化应激与心血管和肾脏疾病广泛相关。研究数据指出，OS 必须被视为许多心血管疾病 (CVD) 的主要或次要原因，作为动脉粥样硬化的触发因素，其中内皮炎症之后是炎症细胞的募集。因此，氧化应激与动脉粥样硬化、高血压、心肌病、缺血、发作、充血性心力衰竭的发病机制以及糖尿病和肥胖症的血管并发症有关 [4,11,24]。同样，氧化应激影响一些肾脏结构，如肾小球、肾小管和肾血管，诱导炎症细胞和促炎细胞因子 (TNFα) 和转录因子 (NF-κB) 的募集，导致炎症阶段和后期纤维化损害肾功能 [12,14,15,25,26]。去：4. 氧化应激和内皮功能障碍

    血管内皮充当调节营养物质、激素和大分子从血液到周围组织的通道的中间相，但也确保血液的流动性并有助于体内平衡。因此，内皮现在被认为是身体最大的内分泌、自分泌和旁分泌器官，它分泌调节血管张力、内皮和血管平滑肌细胞增殖、凝血、炎症和通透性的血管活性和营养介质 [27,28]。响应流动诱导的剪切应力或化学信号，内皮细胞释放血管扩张剂、抗凝集剂和抗炎因子，例如一氧化氮 (NO)、环氧合酶 (COX) 衍生的前列环素 (PgI2) 或内皮衍生的超极化因子 (EDHF) )，另一方面，血管收缩剂、促聚集和增殖介质，如血栓素 A2 (TXA2)、ROS 和内皮素 1 (ET-1) [29]。内皮细胞还通过诱导白细胞粘附分子、细胞因子或 ROS 募集炎症细胞来调节免疫反应 [4,30]。

内皮功能障碍 （ED） 包括血管扩张剂反应受损、血管生成和屏障功能改变，以及促炎和促血栓因素表达升高，这是由于内皮对机械、代谢或氧化应激的适应不良。ED被认为是血管疾病和动脉粥样硬化的第一阶段，它被认为发生在血管疾病的临床前期，易发生并发症[27，31]。

氧化应激和炎症在ED发病机制中的关键作用已得到充分证实。尽管有几个因素可以损害NO的可用性，NO可以保护血管壁免受导致动脉粥样硬化的事件的影响，但ED的主要原因之一是许多代谢和心血管疾病中的氧化应激。eNOS产生的NO相互作用并被O迅速灭活2−-产生过氧亚硝酸盐，一种强效氧化剂和有毒自由基，可损伤DNA，蛋白质和脂质，并灭活PgI2，从而导致 PgI 受损2-介导的血管舒张和抗聚集。在某些病理条件下，NADPH氧化酶被认为是血管ROS生成的主要来源。增强型ROS产生激活氧化应激敏感核转录因子（NF-κB），该转录因子直接上调NADPH氧化酶并调节编码粘附分子COX-2和促炎细胞因子TNFα，IL-6和C反应蛋白（CRP）的基因的表达，从而可能激活NADPH氧化酶和ROS生成，从而损害内皮功能[4，27]。

氧化应激被认为是糖尿病血管并发症的主要触发因素，包括导致CKD的糖尿病肾病。ROS产量的增加主要来自线粒体和NADPH氧化酶，也来自多元醇途径，解偶联NOS，黄嘌呤氧化酶或晚期糖基化，这反过来又导致肾小球基底膜增厚，系膜扩张，肥大和足细胞丢失[12，32]。糖尿病与ED之间的关系也得到了很好的确立。微血管病是糖尿病的主要并发症之一，是视网膜病变，肾病和糖尿病足发展的关键因素。在1型糖尿病中，ED是高血糖相关氧化应激的结果，而在2型糖尿病中，其他因素，如血脂异常、高胰岛素血症和脂肪组织衍生脂肪因子的异常释放，也相关[12，14，28]。

超重和肥胖相关性ED首次发表在临床研究中，显示在体重指数（BMI）增强的肥胖患者中，由于给予内皮依赖性激动剂，腿部血流量增加减弱[33]。脉管系统和内皮细胞受营养超负荷的影响，表明对氧化应激、炎症和胰岛素抵抗的易感性高于其他组织类型[5]。脂肪因子的产生改变和游离脂肪酸 （FFA） 水平升高会诱发 OS，导致 NO 可用性降低、血管扩张剂和血管收缩剂前列腺素之间失衡、EDHF 介导的反应受损以及血管收缩因子和促动脉粥样硬化因子（如 ET-1）升高。脂肪组织肥大导致促炎表型，其特征是ROS产生增加，促炎细胞因子IL-6，TNFα，单核细胞化学引诱蛋白-1（MCP-1）和纤溶酶原激活剂抑制剂1型（PAI-1）循环升高[4]。来自COX-2、Nox1和Nox2的血管氧化应激是肾脏ED和肥胖症炎症的基础[15，26，34]。

其他传统的心血管疾病相关因素，如高脂血症、吸烟或高血压，也与ED和氧化应激有关。此外，还指出了新的临床和环境特征。精神压力已被证明可以激活免疫系统并导致不良心血管影响[35]。慢性自身免疫性疾病，如红斑狼疮、类风湿性关节炎或重度银屑病，也会通过ED增加心血管风险[36，37，38，39]。衰老也与动脉僵硬和ED有关，因此，老年人心血管并发症的发生率和频率较高[40]。COVID 2019也被指出是一种内皮疾病，随之而来的内皮病变是炎症、细胞因子风暴、凝血功能障碍和氧化应激的原因[41]。

5. 肾结石、氧化应激和炎症

尿石症的发病机制

肾结石是指起源于肾脏的结石的存在;它们是由于尿液中排泄的物质结晶而形成的。它影响大约10%的人口，复发率很高。钙结石约占总量的80%，而尿酸占15%。其他不太常见的组合物是胱氨酸或鸟粪石。

已经确定了结石形成的四种不同的可能机制：（1）兰德尔斑块的生长，主要见于特发性草酸钙（CaOx）结石形成剂，其中大多数结石形成于兰德尔斑块;（2）贝里尼导管塞的生长，主要见于CaOx和磷酸钙（CaP）成型剂;（3）髓内集管内形成微晶，仅在胱氨酸尿中观察到;（4）在肾盏或肾集合系统内的游离溶液中形成，这些在原发性高草酸尿症或有Roux-en-Y 胃旁路术治疗的肥胖者伴有 CaOx 结石 、透钙结石和羟基磷灰石结石形成者中观察到。 氧化应激与内皮损伤的前两种机制有关，这是结石形成的重要步骤[42]。

在大多数特发性结石形成者中，CaP在亨利氏环基底膜上的初始沉积，似乎是形成随后钙结石的病灶。潜在的肾细胞损伤，增加了晶体附着在肾上皮细胞上的可能性。受损细胞的碎片可以促进结石成核，超过将形成肾结石的晶体聚集[43]。

将肾上皮细胞或其他细胞暴露于Ox和/或CaOx和/或CaP晶体的组织培养物中，可以提供晶体迅速结合到上皮细胞表面的证据，随后细胞内吞晶体。特异性编码基因，转录激活物，基质调节剂，生长因子以及炎症和抗炎分子（如MCP-1，骨桥蛋白（OPN），前列腺素E2，骨凝集素和纤连蛋白）的表达增加。这些分子诱导炎症和纤维化，以及生物矿化的调节[43]。

据报道，暴露于CaOx晶体的肾细胞会分泌O2−抗氧化剂和自由基清除剂，可以改善细胞损伤。因此，NADPH氧化酶抑制剂和ROS催化酶（例如过氧化氢酶或SOD）可降低OPN或MCP-1的表达[44，45]。线粒体作为ROS产生的最常见来源，已被确定为CaOx晶体诱导的O的主要位点2−和肾上皮细胞的过剩消耗。此外，分离的线粒体通过ROS，脂质过氧化物和氧化硫醇蛋白的积累对CaOx暴露作出反应。将柠檬酸盐加入培养基与谷胱甘肽的增加以及ROS和8-异前列素的产生减少有关，从而改善了细胞活力[46]。

在高草酸尿和CaOx沉积的动物模型中，肾细胞对CaOx晶体沉积的氧化应激介导的炎症反应也已被证明[47]。此外，与Nox1上调以及Nox4下调相关的氧化应激，以及由TNFα，COX-2，NF-κB，MCP-1和OPN升高介导的炎症反应，已在高草酸大鼠的肾脏中得到证实[48]。其他研究表明，抑制肾素-血管紧张素系统[49]或减少Nox1和p22通过施用阿托伐他汀的亚基表达，可抑制实验诱导的高草酸尿症大鼠的NADPH氧化酶衍生的ROS、炎症和晶体沉积[50]。

慢性低度炎症疾病和尿石症

流行病学研究为代谢和心血管疾病与肾结石之间的关联提供了证据。此外，饮食因素被认为是工业化国家尿石症发病率上升的原因，从70年代的约3%上升到目前的约9%[51，52]。

与健康人相比，代谢综合征患者发生尿石症的风险估计值在1.5-2.2之间[2，53]。在存在炎症状态的肥胖过程中，氧化应激继发于脂质毒性。在大多数组织中，脂肪毒性包括由游离脂肪酸（FFA）氧化产生的有毒代谢物引发的线粒体功能障碍，导致细胞凋亡。肾脏作为脂肪毒性的靶器官，表现出肾小球和肾小管病变（主要是近端肾小管）。肥胖症的肾脏损伤机制是液体毒性和非液体毒性。脂肪毒性引起的肾损伤是由于细胞内FFA过量引起的，其异常的线粒体代谢增加了代谢物如神经酰胺或二酰基甘油的产生。后者的ROS产生和氧化应激会损害细胞器，改变细胞内信号机制，释放促炎因子和脂质诱导的细胞凋亡[54]。

流行病学研究也与糖尿病和尿石症有关。一项超过200，000名美国受试者的横断面研究确定，男性RR在1.31（95% CI 1.11–1.54）之间，年轻女性为1.67（95% CI 1.28–2.20）的糖尿病患者发生尿石症的风险较高[55]。相反，在一项基于23，349例患者的自我报告问卷的横断面研究中，肾结石形成者患糖尿病的患病率（OR 1.475;95% CI 1.283–1.696）高于非结石形成者[56]。对3561例肾结石病例的电子数据的病例对照研究也显示，肾结石患者的糖尿病患病率较高。关于结石成分，与其他结石成石类型相比，糖尿病的尿酸成石剂更多。这一特征的解释是因为II型糖尿病患者的尿液pH值较低[57]。

高血糖和糖尿与肾脏处理钙、磷和尿酸的改变有关。在糖尿病患者中，已有报道，当血糖控制不佳时，钙和磷排泄增加以及草酸盐和尿酸排泄增加。所有这些都是糖尿病患者肾结石发展的危险因素[58，59，60]。

此外，高血糖激活涉及二酰基甘油，蛋白激酶C和NADPH氧化酶的特定代谢途径，最终形成ROS。ROS生成的增加导致氧化应激，诱导多种细胞变化[61]。高葡萄糖诱导的损伤和炎症导致细胞凋亡和坏死，可能导致心脏、视网膜、神经系统和肾脏的组织损伤。据信，糖尿病并发症是持续性高血糖诱导的低度炎症和细胞死亡的结果[62]。

关于心血管疾病，患有肺结石的患者也比非结石形成者更频繁地发生高血压。锂蒂亚斯患者高血压的多因素调整 OR 估计在 1.24-1.96 之间。此外，女性锂硫滞患者患高血压和冠心病（CHD）的风险高于男性（1.43 vs. 1.31，p = 0.01）[63]。在这方面，高血压患者也出现较高的肾结石风险（OR = 2.11 95% CI 1.17–3.81），Kim等人的研究表明高血压是结石复发的独立因素[64]。发现高血压大鼠的动物模型比正常血压大鼠更容易发生肾结石[65]。

高血压也与氧化应激有关。血管以及其他器官（包括心脏，肾脏和大脑）中的ROS产生参与血压调节。此外，所有血管细胞类型都产生ROS，包括内皮细胞，平滑肌，外膜成纤维细胞和血管周围脂肪细胞。ROS与高血压之间的因果关系可能发生在血管水平，其中氧化应激促进ED[4，27，66]。中枢神经系统中的氧化还原信号传导在神经元控制血压中也很重要，肾脏氧化应激与肾小球损伤、蛋白尿、离子转运改变、容量潴留和肾单位丢失有关，所有这些都会影响高血压的发展[67]。高血压患者的血浆氧化标志物水平升高。高血压患者阻力动脉的血管平滑肌细胞中ROS的产生增加，与NADPH氧化酶的上调有关。抗氧化能力下降也有助于高血压患者的OS。高血压患者的活性降低，抗氧化剂酶（包括SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）含量降低[68，69，70]。

6. 内皮功能障碍：临床意义、检测和纠正

目前的实验证据表明，内皮功能是心血管死亡率的可靠早期预测指标，包括产生不同的内皮衍生信使，有助于控制血管张力、血流量、免疫细胞和血小板活性/粘连，这也与炎症、肥胖和心血管风险的经典标志物（如CRP、脂联素和脑利钠肽（BNP））相关[71]72，73]。内皮功能障碍被认为是损伤对动脉壁的影响及其内在修复能力的标志。高血压[74]、高胆固醇血症[75]、糖尿病[76]和慢性吸烟[77]等经典心血管危险因素均与ED相关，且存在多种疾病可对内皮功能产生协同作用[78]。

ED是动脉粥样硬化开始和进展的关键因素[74，75，79]。在存在动脉粥样硬化的情况下，已经证明了内皮依赖性血管舒张受损，并且不同的研究证实ED存在于动脉粥样硬化的临床前阶段。由于大多数心血管疾病与动脉粥样硬化相关或直接后果，ED是后续心血管事件或死亡的早期预测因子[80，81]。外周动脉闭塞[82，83]、冠状动脉疾病[84]或心力衰竭患者也证实了内皮功能受损[85]。ED也与氧化应激[86]明确相关，氧化应激是动脉粥样硬化发展的另一个特征[87，88，89]。

健康受试者的ED与冠状动脉危险因素之间存在相关性，这表明冠状动脉和外周测量ED在这些个体中的重要性[90，91]。相反，大规模试验表明，在大多数健康受试者的队列研究中，ED没有显著的预后价值[92]，也不是中等心血管风险个体心血管事件的独立预测因子[93]。然而，在心血管疾病高危患者中，外周ED与即将发生的心血管事件显著相关[94]。

大脑也是ED的重要靶标。一项基于4816例缺血性卒中患者进行的METANA分析报告显示，ED标志物水平高于非卒中个体（E-Selectin、P-Selectin、细胞间细胞粘附分子和血管细胞粘附分子1 VCAM-1）[95]。此外，据报道，心肌梗死（MI）和卒中患者的OS血清标志物较高[96]，这表明不平衡的氧化还原系统对主要致命性心肌梗死和卒中事件的病因有重要贡献。

ED 可以通过侵入性和非侵入性方法诱导内皮血管舒张来评估。输注乙酰胆碱可诱导健康冠状动脉内皮依赖性扩张，并在存在内皮损伤的情况下诱导血管收缩。冠状动脉直径可通过定量血管造影或冠状动脉内多普勒超声进行比较[97]。静脉闭塞胸膜造影也用于测量乙酰胆碱输注到肱动脉期间前臂阻力血管的血管舒缩反应[82]。

非侵入性方法也可用于评估内皮功能。高分辨率超声用于测量对反应性充血的反应性臂动脉。反应性充血诱导血流量增加和剪切应激，刺激NO释放和血流介导的扩张，可量化为血管舒缩功能的指标[98]。ED的离体评估也可以通过不同的技术进行。在人体血管中描述的等距张力法，在旁路手术中获得。[99]，或通过拉曼光谱法识别动脉硬化病变[100]就是这方面的例子。

动脉粥样硬化的后期阶段导致动脉僵硬，可通过眼压计、多普勒超声或磁共振成像[103，104，105]测量脉搏波速度来量化。还考虑了内膜介质厚度的测量[92]，因为它与氧化硫醇和早期动脉粥样硬化的水平呈正相关[106]。

此外，全身外周血标志物已被用于检测ED，并且它们与外周动脉疾病有关。Dymethil arginines 是 l-精氨酸的内源性类似物。它们包括不对称的二甲基精氨酸（ADMA），其作为NO合成的抑制剂并与ED相关，以及SDMA，可能通过限制L-精氨酸的细胞可用性来损害NO形成。ADMA可预测外周动脉疾病患者的总死亡率，与疾病严重程度相关[107]。

CRP是一种显著炎症的生物标志物，也被用作ED的全身标志物。已经开发出一种可以检测低度慢性炎症的高灵敏度CRP测定法，可用于预测无症状患者的冠心病（CHD）[108]。

近年来，已经开发了新的分子成像方法，用于检测功能失调的内皮区域。通过超声检测的与特异性抗体（例如针对P-选择素，VCAM-1）相关的气态微气泡的输注[109]，化学反应[110]原位产生的微气泡，用于检测功能失调内皮区域的L波段电子顺磁共振光谱[111]，或通过正交极化[112]通过活体显微镜测定糖柳，都是最新进展的例子。

不同的策略已被证明在恢复ED方面是有效的。这些药物包括降脂治疗、血管紧张素转换酶抑制剂、抗氧化剂或基于减少高血糖的疗法、饮食和运动[113]。

他汀类药物治疗已被证明可以改善动脉粥样硬化患者冠状动脉内皮介导的反应[114]。他汀类药物观察到的临床益处似乎超过了降低胆固醇的预期益处，这表明他汀类药物可能会产生非脂质效应，其中可能涉及ED的改善。这些因素包括增加eNOS的可用性，抑制Rho/Rho信号传导的活性，降低粘附分子P选择蛋白和细胞间细胞粘附分子-1（ICAM-1）的循环水平[115]]

为研究抗氧化治疗对临床终点和动脉粥样硬化进展的影响而进行的大规模临床试验尚未发现对心血管结局的有益影响[116]。结果令人失望的原因指出，需要测量每个受试者的抗氧化状态，以确定是否存在预先存在的抗氧化缺乏症[117]。

临床研究表明，血管紧张素受体阻滞剂显示出除降低动脉压之外的多效性/脱靶作用。Li等人[118]通过metanalysis证明，血管紧张素受体阻滞剂通过血流介导的扩张来改善外周ED。血管紧张素转换酶位于内皮细胞的腔表面。将Ang I转换为Ang II并绑定到AT1受体诱导血管收缩、促氧化和抗纤维蛋白溶解作用[119]。Ang II还刺激ET转化酶降解大ET，从而产生ET-1在血管中重要而有效的血管收缩[120，121]。血管紧张素受体阻滞剂与内皮细胞的保护作用相关，可显著降低氧化应激、凋亡标志物以及细胞因子和炎症表达[122]。

7. 内皮功能障碍：与肾结石高度相关的临床特征

尿石症和心血管疾病通过流行病学研究（表 1).当时已报道了3例Metanalysis[123，124，125]。他们都观察到CAD和尿石症之间的显着关联，RR在1.20和1.24之间。其中两人（Peng和Liu）也报告了结石病与卒中，更具体地说是与心肌梗死和冠状动脉血运重建的显着关联。对亚组的分析在这一点上观察到不确定的结果;Peng等人观察到男性（RR：1.23;95%CI：1.02-1.49）比女性（RR：1.01;95%CI：0.92-1.11）更高的CHD风险，尽管女性表现出更高的中风风险（RR：1.12;95%CI：1.03-1.21）高于男性（RR：1.03-95%;置信区间：0.98–1.09），以及心肌梗死（RR：1.37 95% 置信区间：1.13–1.67 vs. 1.01 95% 置信区间：0.92–1.11–1.49）。同样，据报道，与男性相比，女性患冠心病的风险显着更高（RR：1.43;95%CI：1.12-1.82），为95%（RR：1.14;CI：0.98–1.38） [125]，同样，Liu [124]观察到女性心肌梗死的风险增加（HR：1.49;CI：1.21-1.82）与男性相比，没有观察到关联（HR：1.15;CI：0.89–1.50）。除这些研究外，美国和亚洲的锂蒂亚斯患者亚群更容易患冠心病和脑卒中[123]。

Kim等人报告了最新的研究，该研究未包含在三种metanalysis中的任何一项中，用于评估肾结石与中风之间的关系。结果显示肾结石患者缺血性卒中的风险较高（RR：1.13;95% CI 1.06–1.21）。亚组分析显示，年轻女性和中年男性的检测结果显著[126]。

Chung的研究既没有包括在metanalysis中，也评估了尿石症和中风之间的关系。该研究的设计与Kim的研究非常相似，但这是一项队列研究，随访时间为五年。在调整高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖症、痛风心血管疾病和城市化水平后，尿石症仍然是脑卒中发生的重要危险因素（HR：1.43;95% CI 1.35–1.50，p < 0.0001）[127]。

Aydin等人对200名连续患有CaOx结石病，年龄和性别的患者进行了单中心，横断面，病例对照研究，与200名对照组相匹配，没有任何急性或慢性疾病。结果显示，与对照组相比，CaOx结石患者的Framingam风险评分更高（OR：8.36;95%CI 3.81-18.65，p<0.0001）和评分风险评分（OR：3.02;95%CI 1.30-7.02）。结果还表明，尿石症患者的总胆固醇水平较高（p <0.0001），HDL-胆固醇水平较低（p <0.0001），收缩压较高（p <0.0001）[128]。

另一项病例对照研究检查了CHD危险因素对CaOx结石形成的影响，得出的结论是，CaOx形成者与几种CHD危险因素显著相关，包括吸烟习惯、高血压、高胆固醇血症和肥胖[129]。

动脉结构也已在肾结石患者中进行了评估。Kim等人通过心脏计算机断层扫描评估了冠状动脉钙化与尿石症的关系[130]，而Fabris等人在对42种特发性钙结石形成剂进行的研究中证实了动脉僵硬度增加[131]。此外，钙传感受体（一种G蛋白偶联受体）在钙化组织中作为甲状旁腺和肾脏表达，已被假定为肾结石与血管钙化之间的连接[132]。

另一方面，3项研究评估了肾结石形成者的内皮功能，方法是使用Celermajer方法，通过测量血流介导的扩张（%FMD）作为内皮依赖性对剪切应激的反应[98]。在结石症患者中，所有这些患者的 %FMD 均显着降低 [7,8,133]。尚未对内皮功能正常的结石患者进行纵向队列研究，以确定肾结石是否可被视为 ED 的先前危险因素。

尿脂硫磷危险因素（如尿钙/肌酐指数）与%FMD之间也存在显著关系[8]。另一方面，Saenz等人研究了炎症、OS和ED血清标志物（CRP、IL6、MDA、VCAM-1和ADMA）与乳酸口蹄疫百分比的关系，但无法证明其相关性[7]。

评估结石和尿液组成是用于研究心血管疾病与肾结石形成之间关系的另一种方法。Barbagli等人最近检查了结石的组成和有和没有CVD（心肌梗死，心绞痛，冠状动脉血运重建或钙化心脏瓣膜手术）的锂硫化患者的尿液代谢谱。CVD患者的枸橼酸盐和镁的24小时尿排泄量显着降低（两者都是肾结石危险因素）。各组之间未发现结石成分差异[134]。

还对小儿结石形成剂中的尿液以及与患者肾结石危险因素（包括高钙尿症和低尿症）的关系进行了蛋白质组学分析。两组上调的大多数蛋白质都参与凝血，纤维蛋白溶解，代谢和OS，所有这些都是CVD危险因素。这些结果还通过蛋白质组学尿液分析提示尿石症与CVD之间存在共同的危险因素。

据报道，高草酸尿在动物模型和细胞培养研究中也会导致全身性ED。在大鼠模型中诱导高草酸尿与全身和肾组织 ADMA 增加有关。ADMA是NOS的内源性竞争性抑制剂，与ED和动脉粥样硬化有关。这些结果再次表明，由高草酸尿引发的肾上皮损伤（由ROS介导）和ED之间的相互作用。近端肾小管细胞与内皮细胞之间的密切接触使高草酸尿影响内皮细胞合成血管活性物质、生长调节剂和炎症因子的能力[6] (图 1).另一项与内皮细胞和上皮细胞共培养的细胞培养研究表明，通过用强效抗氧化剂拮抗ADMA并恢复内皮功能，通过降低肾组织中的OS，高草酸尿诱导内皮肾小管细胞损伤具有保护作用[136]。

图 1 氧化应激介导的上皮细胞损伤、细胞死亡和结石形成与内皮依赖性血管舒张增强 ROS 和炎症反应受损引发的内皮功能障碍之间的相互作用。

8. 结语

肾结石是一种全球性的公共卫生疾病，发病率不断上升，特别是在工业化国家，饮食因素被指出是尿石症患病率较高的原因。心血管疾病与尿石症独立相关，锂酸患者心血管疾病、心肌梗死和卒中的发病率较高，相对风险在 1.20 和 1.24 之间。

氧化应激已被指出是结石发生的重要因素，也是肥胖，糖尿病或高血压等低慢性炎症疾病血管并发症的触发因素。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的临床前阶段，也与心血管疾病高度相关。氧化应激和炎症在内皮功能障碍的发病机制中起重要作用。此外，内皮功能障碍与尿石症有关，因此可将其视为尿石症和心血管疾病之间的中间和多变特征。

必须特别注意与尿石症相关的一些伴随合并症。用血管紧张素受体阻滞剂或他汀类药物治疗高血压或高脂血症，可以利用其多效性作用来预防内皮功能障碍，并预防心血管疾病。另一方面，需要进一步的研究来澄清流行病学研究所证明的尿石症和内皮功能障碍之间的联系机制。