泌尿学习（12 ）：膀胱癌的新辅助化疗

新辅助化疗

根治性膀胱切除术前基于顺铂的新辅助化疗是推荐的肌肉浸润性膀胱癌治疗标准，因为这种方法可以提高生存率。存在多种方案，最常用的是吉西他滨加顺铂 (GC) 和剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (ddMVAC)。肾功能正常、听力正常且无神经病变的符合条件的患者可以使用顺铂；卡铂不是可接受的替代品，不应在这种新辅助环境中使用。目前没有比较 GC 与 ddMVAC 疗效的前瞻性数据；然而，正在探索预测性生物标志物的效用。改进的支持治疗使许多患者能够完成新辅助化疗；然而，根治性膀胱切除术仍然是最终的治愈性治疗。不适合顺铂、出现无法耐受的毒性或出现疾病进展的患者应直接进行手术。

以顺铂为基础的新辅助化疗 (NAC) 继以根治性膀胱切除术是肌肉浸润性尿路上皮癌 (UC) 的推荐治疗标准。NAC 的基本原理包括微转移疾病的早期治疗，比辅助治疗具有更高的依从性和成功的给药，以及研究体内反应和更深入地了解任何特定癌症的生物学的机会。NAC 的缺点是它仅依赖于临床分期，并且 NAC 期间与治疗相关的延迟或进展可能会影响确定性和治愈性治疗（根治性膀胱切除术）。

支持这种方法的数据包括一项新辅助甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (MVAC) 的临床试验，为期三个 28 天的周期，然后进行根治性膀胱切除术，与单独根治性膀胱切除术相比 [ 1 ]。在这项调查中，接受新辅助 MVAC 的患者显示出中位 OS 改善的强烈趋势（77 个月对 46 个月；p  = 0.06），膀胱癌特异性死亡风险降低，并实现了近 40% 的病理完全缓解（pCR ）。此外，大约 85% 的 pCR 患者在 5 年内还活着，而未达到 pCR 的患者中大约有 40-45%。另一项 III 期试验比较了 3 个周期的新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春碱 (CMV) 与单独的根治性局部治疗 [ 2]; 该试验表明，在中位随访 8 年时，新辅助 CMV 的死亡率降低了大约 15%，并且在 10 年时绝对 OS 提高了 6%。病理 CR 率与 MVAC (33%) [ 3 ] 相似。2003 年的一项荟萃分析证实了多药 NAC 的益处，表明绝对 OS 提高了 5%，无病生存率提高了 7% 。

MVAC 的替代品包括 4 个周期的吉西他滨加顺铂 (GC) 或 3-4 个周期的剂量密集 (dd) MVAC。在这种情况下使用 GC 是从转移性环境中的评估推断出来的，其中肿瘤学结果与 MVAC 相似，而接受 GC 的患者毒性较小 。最近，具有生长因子支持的 ddMVAC 已成为 NAC 的一种选择，在转移性环境中的试验表明，与常规剂量的 MVAC 相比，进展或死亡的风险降低，并且毒性更小；此外，针对局部 UC 的新辅助 ddMVAC 的单臂研究表明 pCR 率与复发或死亡风险之间存在显着关联。此外，一项横断面分析发现，与接受 GC 的患者相比，新辅助 ddMVAC 与显着更高程度的 pCR 相关。目前没有比较新辅助 ddMVAC 与 GC 或标准剂量 MVAC 的前瞻性随机数据；然而，来自 S1314 临床试验（与新辅助化疗的共表达外推法 [COXEN] 的随机 II 期研究；ClinicalTrials.gov标识符：NCT02177695）等的结果将提供对这些方案的一些初步见解，并提供有关预测性生物标志物识别此类患者的效用。最后，其他研究探索了新辅助免疫疗法的使用，早期证据表明该策略具有潜在作用 。需要更多的前瞻性研究来确定免疫治疗在肌肉浸润性 UC 围手术期管理中的作用。

适应症

如前所述，NAC 是局部肌肉浸润性 UC (≥cT2) 的标准治疗方法，技术上可切除 (≤T4a)。分期需要在 TURBT 标本中进行固有肌层 (MP) 采样以确定 T 分期；因此，如果样本中没有 MP 或在临床高度怀疑肌肉浸润性疾病时发现 pT1，则应强烈考虑获得重复 TURBT 以确认分期。鉴于对治疗的影响，明确的病理学评估至关重要，如果有任何不确定性，建议进行专家审查/第二次审查。

接下来，对于那些被诊断患有局部疾病 cT2-T4a 的患者，临床医生必须确定患者是否有资格接受 NAC。一般来说，以顺铂为基础的化疗的禁忌症包括：体能状态（东部合作组（ECOG）≥2）；肾功能（CrCl <60 ml/min）；听力损失（≥ 2 级，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4 版）；周围神经病变（≥2级）；和纽约心脏协会 (NYHA) III 级心力衰竭（定义为：体力活动明显受限；休息时舒适；少于普通活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难）。对于那些具有一种或多种不可逆情况的患者，通常最好直接进行不使用 NAC 的手术，并根据膀胱切除术的病理分期考虑对复发风险高的患者进行临床试验。虽然存在 1 级证据表明在肌肉浸润性 UC 中使用 NAC，但这适用于那些有资格接受以顺铂为基础的治疗的患者，而无需替代卡铂等其他药物。最终，患有使他们处于 NAC 考虑边缘的合并症患者，需要对潜在风险和益处进行深入讨论，并就新辅助治疗的最终建议进行共同决策。希望新的预测性生物标志物可以采用更加个性化的方法，明确哪些患者最有可能从 NAC 中受益，同时避免那些不太可能对 NAC 的毒性和手术延迟做出反应的人。最后，应该提到的是，高龄不应成为 NAC 的绝对禁忌症；相反，年龄、合并症、表现状态和 NAC 的总体健康状况的组合都应纳入评估。

患者准备

在根据疾病和患者特定因素确定 NAC 适应症后，重要的是患者有最近的分期以确保局部疾病。根据目前的指南，需要对腹部和骨盆进行计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 尿路造影，以及胸部成像（CT 或 X 射线）[ 14]。此外，对于那些有骨转移迹象或症状的人，应进行骨扫描。虽然没有必要，但氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET)/CT 可能有助于区分常规成像模棱两可且存在远处转移性疾病的那些病例。此外，对于那些在 TURBT 和医学肿瘤学评估之间经历延迟的患者，重复 TURBT 通常有利于确保肿瘤被充分去除；据推测，更小的肿瘤负荷可能允许更大的化疗外显率，因此在膀胱切除术时病理分期的可能性更高。作为一般规则，如果程序在化疗开始后 ≥8 周，则应在开始 NAC 之前考虑重复 TURBT。此外，如果肾功能受到肿瘤引起的梗阻性尿路病变的影响，则应放置输尿管支架或经皮肾造口管以评估肾功能恢复情况和顺铂的潜在候选资格。最后，对于接受 MVAC 的患者，应获得基线心功能评估以记录基线左心室射血分数 (LVEF)；LVEF 受损的知识将使 GC 成为首选。

其他实际考虑因素包括为接受 MVAC 的患者设置中心静脉通路，因为该方案的静脉内给药量较大，并且由于多柔比星和长春碱的发泡性质，如果发生外渗，可能会造成广泛的软组织损伤。此外，在那些有临床药剂师和/或专职护理人员的中心，患者在接受第一个周期之前接受正式的化疗教学是有益的。最后，确保在化疗期间向患者提供最佳止吐药建议，以确保对恶心和呕吐进行最佳管理，从而通过减少液体摄入量将肾功能恶化的风险降至最低。

合理的选择

如前所述，在这种情况下，没有明确的证据表明 GC 优于 ddMVAC，两者仍然是合理的选择。虽然数据表明 ddMVAC 在临床结果和耐受性方面可能优于其他方案，但目前这两种方案都可以作为 NAC 接受。吉西他滨加顺铂可以 4 周或 3 周周期给药；在实践中，鉴于此给药方案的耐受性和更快接受手术的能力，许多提供者每 21 天使用 4 个周期的 GC [ 15 ]。必须强调的是，没有研究表明卡铂不劣于含顺铂的 NAC 方案；此外，数据表明该药物在转移性环境中的疗效降低 [ 16]。因此，如果患者被认为不适合顺铂，则不应在 NAC 环境中替代卡铂。如果禁用顺铂，患者应直接进行根治性膀胱切除术，或考虑进行临床试验。如果在 NAC 期间出现肾损伤、听力丧失或神经病变，可以考虑减少顺铂的剂量，而不是前面的后续周期并直接进行手术。对于那些在 NAC 期间肾功能出现轻度恶化的人，可以考虑在第 1 天和第 2 天改用分次剂量的顺铂，而不是 1 天的标准剂量顺铂（见下文：给药）。请注意，在更严重的心力衰竭患者（NYHA 分级 ≥ III）中，

一旦选择了治疗方案、获得知情同意、确认了足够的器官功能、进行了化疗教学并解决了中心访问问题（视情况而定），NAC 就可以开始了。虽然可能以 3 或 4 周为间隔进行一个 GC 周期，但由于前面提到的原因，许多从业者采用 3 周的周期。在这里，两种药物在每个周期的第 1 天给药，吉西他滨在每个周期的第 8 天单独给药。在最后一次化疗后 24 小时给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持，每 2 周给予一次剂量密集的 MVAC。在基线时肾功能处于临界状态或在 NAC 期间出现恶化的患者中，顺铂可以在第 1 天和第 2 天或第 1 天和第 8 天分次给药；然而，尚不清楚这种方法是否会影响疗效。通常在顺铂之前和之后给予大量静脉输液以确保最佳水合作用和肾脏保护。止吐药，作为当天的术前用药和按计划带回家的药物，在每个周期中作为支持性护理给予。NAC 的目标是在根治性膀胱切除术之前完成 4 个周期的 GC 或 4 个周期的 ddMVAC。通常，根据患者的血液学和临床恢复情况，应在 NAC 完成后 3-6 周内计划手术。NAC 方案的示例，包括剂量和支持治疗，见表 目的是在根治性膀胱切除术之前完成 4 个周期的 GC 或 4 个周期的 ddMVAC。通常，根据患者的血液学和临床恢复情况，应在 NAC 完成后 3-6 周内计划手术。NAC 方案的示例，包括剂量和支持治疗，见表 目的是在根治性膀胱切除术之前完成 4 个周期的 GC 或 4 个周期的 ddMVAC。通常，根据患者的血液学和临床恢复情况，应在 NAC 完成后 3-6 周内计划手术。NAC 方案的示例，包括剂量和支持治疗，见表20.1 .

表 20.1 新辅助化疗方案示例

NAC方案	剂量和周期间隔	支持性治疗
ddMVAC _	甲氨蝶呤 (30 mg/m 2 D1) 长春碱 (3 mg/m 2 D1) 阿霉素 (30 mg/m 2 D1) 顺铂 (70 mg/m 2 D1) 1 个周期 = 14 天；3-4 个总周期	预水合：1 小时内 1 L NS 预用药：帕洛诺司琼 0.25 mg IV 一次；地塞米松 10 mg IV 一次；fosaprepitant 150 mg IV 一次 水化后：4 g MgSO 4，KCL 20 mEq 在 1 L NS 中 1 小时内 Pegfilgrastim 6 mg SC (D2)
GC	吉西他滨 (1000 mg/m 2 D1, 8) 顺铂 (70 mg/m 2 D1) 1 个周期 = 21 天；共 4 个周期	预水合：1 L NS 超过 1 小时 (D1) 预用药：帕洛诺司琼 0.25 mg IV 一次 (D1)；地塞米松 10 mg IV 一次 (D1, 8); fosaprepitant 150 mg IV 一次 (D1) 水合后：4 g MgSO 4，KCL 20 mEq 在 1 L NS 中超过 1 小时 (D1)

1. a注意：根据最初的临床试验设计 [ 7 ] ，一些人使用了另一种给药方案，每个周期连续 2 天进行化疗

副作用管理

NAC 药物常见和罕见但严重的副作用及其治疗方案列于表20.2。在知情同意过程中，应告知患者这些副作用的风险。此外，任一方案的常见和一般副作用包括疲劳、恶心和呕吐、血细胞减少、皮疹、脱发、厌食和发热性中性粒细胞减少症的风险；这些应该向所有患者描述。应让患者意识到，如果出现症状性贫血，可能会建议输注红细胞。请注意，药物的所有潜在副作用的完整列表非常广泛，如果需要更多信息，建议读者查阅 FDA 批准的单个药物的最新包装说明书。

表 20.2 新辅助化疗的相关副作用和潜在的补救措施

药品	具体毒性	预防/治疗
甲氨蝶呤	粘膜炎	小苏打冲洗；漱口水（可能含有局部麻醉剂、抗组胺剂、类固醇、抗酸剂和/或抗真菌剂）
	急性肾损伤	补水；尿液碱化
	细胞毒性	亚叶酸救援（过量）
	肝毒性	支持性护理
长春碱	周围神经病变	减少剂量；加巴喷丁/普瑞巴林；辣椒素霜
	便秘	番泻叶; 大便软化剂
	腹泻	补水；止泻药
	头痛	非阿片类镇痛药
	外渗	使用中心线；热/解毒剂
多柔比星	心脏毒性	基线超声心动图
	外渗	使用中心线；热/解毒剂
顺铂	肾毒性	补水；避免使用其他肾毒性药物；如果 GFR 处于临界值，考虑分次给药
	耳毒性	支持性护理；如有指示，助听器
	周围神经病变	减少剂量；加巴喷丁/普瑞巴林；辣椒素霜
吉西他滨	血小板减少症	剂量减少/延迟
	流感样综合征	支持性护理
	皮疹（输注后 48-72 小时）	支持性治疗
	肺炎	停药；支持性治疗；糖皮质激素

1. 应该注意的是，此表并不详尽，读者应查阅当前 FDA 批准的每种药物的包装说明书以获取更多详细信息

在饮食、工作和锻炼方面没有限制，通常应鼓励患者在感觉良好的情况下继续参加其正常的日常活动/活动。也就是说，在患者中性粒细胞减少性发热风险最高时（NAC 后第 7 至 12 天）采取预防措施是谨慎的，建议患者采用常识性方法来降低风险（包括避免人群、已知的病人接触和保持良好的手部卫生）。然而，应该注意的是，大多数中性粒细胞减少性发热病例继发于患者的内源性细菌，而大多数病原体从未被发现，患者通过经验性抗菌治疗得以康复。

目前，支持性药物（特别是止吐药和 G-CSF）的改进使大多数患者能够控制急性毒性并完成所需的 4 个周期。重要的是要认识到顺铂被 NCCN 和美国临床肿瘤学会归类为具有高致吐潜力；因此，确保有足够的“按需”和预定药物来预防急性和延迟呕吐，包括神经激肽 1 受体拮抗剂 (NK-1RA)、5-羟色胺受体拮抗剂 (5-HT3 RA) 和类固醇，至关重要 [ 17 , 18 ]。此外，需要确保患者有足够的突破性止吐药（例如，甲氧氯普胺或丙氯拉嗪）；也可使用奥氮平 10 mg 每晚口服。G-CSF 与 ddMVAC 的标准使用（以及在接受 GC 的高危发热性中性粒细胞减少症患者中的选择性使用）降低了发烧、感染、住院和任何由此产生的并发症的发生率；它还允许更大的可能性能够按时完成治疗并及时完成治疗，从而更快地进行膀胱切除术。如果任何方案导致严重的不良事件，或延迟下一个化疗周期，则应考虑减少剂量，因为 NAC 的围手术期性质是手术仍然是治疗中最重要和治愈性的组成部分。

肿瘤监测

根据所使用的方案，在 NAC 期间可以使用肿瘤学监测来识别治疗期间的进展。在接受 GC 的患者中，一些提供者在第 2 和第 3 周期之间进行膀胱镜检查和成像，但没有严格的数据支持将其作为所有患者的标准方法。在那些进展的患者中，应该放弃 NAC，只要分期表明存在局部和可切除的疾病，就应该进行膀胱切除术；疾病稳定或有反应证据的患者应完成剩余的 2 个化疗周期。如果使用 ddMVAC，进行治疗中期评估通常不可行或临床上不有用，因为整个治疗过程在 6 周内完成。对于这两种方案，重新分期胸部、腹部、手术后，所有患者都应按照现行 NCCN 指南进行监测，以监测复发情况，每 3-6 个月进行一次上尿路、腹盆腔和胸部影像学检查，持续 2 年，然后每年进行一次腹盆腔影像学检查，直至膀胱切除术后 5 年。