前列腺癌文献（1)：通过药物再利用，可克服晚期前列腺癌的耐药性

通过药物再利用克服晚期前列腺癌的耐药性

Med Sci (Basel)

. 2022 Feb 18;10(1):15.

 doi: 10.3390/medsci10010015.

Overcoming Drug Resistance in Advanced Prostate Cancer by Drug Repurposing

Hisham F Bahmad 1, Timothy Demus 2, Maya M Moubarak 3 4, Darine Daher 5, Juan Carlos Alvarez Moreno 1, Francesca Polit 1, Olga Lopez 6, Ali Merhe 7, Wassim Abou-Kheir 3, Alan M Nieder 2 6, Robert Poppiti 1 6, Yumna Omarzai 1 6

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PMID: 35225948 

PMCID: PMC8883996 

DOI: 10.3390/medsci10010015

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前列腺癌 (PCa) 是男性中第二常见的癌症。常见的治疗方法包括主动监测、手术或放射治疗。雄激素剥夺疗法和化学疗法通常用于晚期疾病或生化复发，例如去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，但由于 PCa 细胞最终会产生耐药性，因此它们不被认为具有治愈性。后者是通过最终规避药物作用方式的各种细胞机制实现的。在这些情况下，需要新的治疗方法是必要的。治疗 PCa 的另一种方法是重新利用最初用于其他疾病的现有药物。通过将先前批准的药物的作用外推到 PCa 的细胞内过程，治疗选择将会扩大。此外，药物再利用具有成本效益和效率，因为它使用已经证明安全性和有效性的药物。本综述列出了可在临床前研究和临床试验中重新用于 PCa 的药物。

关键词：药物再利用，雄激素剥夺疗法，前列腺癌，CRPC

一、简介

1.1 前列腺癌

到 2022 年，美国估计将有 268,490 例前列腺癌 (PCa) 新病例和 34,500 例相关死亡 [ 1 ]。近 95% 的 PCa 病例为腺癌，70% 至 85% 位于腺体外围 [ 2 ]。这种肿瘤往往会超出前列腺组织并侵入局部神经周围空间；然而，这一组织学发现本身并不能预测阳性手术切缘、前列腺外扩展、精囊浸润或阳性淋巴结 [ 3 ]。然而，淋巴血管侵犯与手术切缘阳性、包膜外延伸、精囊侵犯、淋巴结阳性、生化复发和总生存率降低有关 [ 4]。转移最常见于区域淋巴结和骨骼，其次是肺，然后是肝。

标准 PCa 筛查包括测量血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平和进行直肠指检 (DRE)；最近，多参数磁共振成像 (MRI) 已成为一种额外的筛查工具 [ 6 ]。将这些数据与家族史和种族/民族等背景信息相结合，患者和泌尿科医生通常会共同决定是否进行前列腺活检。前列腺活检是经会阴或更常见的是在超声引导下 (TRUS) 经直肠进行，它通常由 12 个核心组织样本组成，这些样本针对左右叶的内侧和外侧基部、中部和顶端区域。7、8 ]。_

PCa 的临床分期结合了来自 DRE 和穿刺活检结果的数据。虽然临床分期与病理分期密切相关，但病理分期是生化复发最明确的预测指标 [ 9 ]。治疗主要包括主动监测 (AS)、手术或放疗，雄激素剥夺疗法 (ADT) 和化疗用作高危疾病的辅助治疗。AS 是一种保守方法，适用于 PSA < 10 ng/mL 的 1 级 (3 + 3) 或 2 (3 + 4) 级患者，包括通过季度 PSA 检测和年度前列腺活检进行密切监测 [ 10]。3 级或更高级别的患者适用于确定性治疗：手术或放射治疗。选择放疗的 PSA > 20 ng/mL 或 4 或 5 级的高危患者应接受 GnRH 激动剂或拮抗剂的辅助 ADT [ 11 ]。转移的高危患者使用 ADT 和抗雄激素或 ADT 和多西他赛进行管理 [ 12 ]。

最终治疗后，20% 至 30% 的患者出现生化复发 (BCR) [ 13 , 14 ]。后者标志着疾病的复发，定义为 PSA > 0.2 ng/mL 后 RP 或最低 PSA + 2.0 ng/mL 后辐射 [ 12 ]。尽管 ADT 后肿瘤消退和缓解，但经常出现耐药性，并且在许多患者中，这是不可避免的[ 15、16]。对 ADT 的抵抗被称为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 或激素难治性前列腺癌 (HRPC)。临床上，患者可以从非转移性 CRPC 进展为转移性 CRPC (mCRPC)。雄激素信号通路以及其他信号通路的作用对于理解 CRPC 的机制很重要，并且利用这些知识可以促进药物靶点的研究。图1）。

图1前列腺癌的临床诊断、患者分层和治疗选择。适当 PCa 治疗的临床诊断和患者分层示意图。缩写：ADT：雄激素剥夺疗法；Bx：活检；DRE：直肠指检；PSA：前列腺特异性抗原；RP：根治性前列腺切除术；RT：放射治疗。

1.2. 前列腺癌的治疗耐药性

在生理上，睾酮被动地扩散到前列腺细胞中，在那里它直接与雄激素受体 (AR) 结合或转化为二氢睾酮，从而以更高的亲和力与 AR 结合。结合的 AR 经历构象变化，热休克蛋白解离，随后发生核易位，在那里它二聚化并作为调节基因表达的转录因子。在胚胎学中，前列腺在没有雄激素的情况下不会成熟并变得萎缩，如在 5 α 还原酶缺乏的个体中所见 [ 17]。事实上，低水平的雄激素暴露可以防止 PCa 的发展。雄激素在 PCa 中发挥的重要作用首先由 Huggins 描述，他表明前列腺肿瘤通过睾丸切除术去除睾丸激素的主要来源而消退 [ 18 ]。然而，血清睾酮的剥夺最初会导致 DHT 水平降低，而 DHT 是 AR 信号传导的主要介质。这些配体的撤出导致雄激素依赖性肿瘤细胞的显着凋亡，使一部分雄激素非依赖性细胞处于休眠状态 [ 19]，其中一些具有癌症干细胞 (CSC) 特性。此外，ADT 已被证明可以改变前列腺肿瘤微环境的动态，影响基质细胞、内皮细胞和免疫细胞，并促进上皮间质转化，这被认为是导致 PCa 治疗耐药的一个因素 [ 20 , 21 ]。

PCa 细胞有多种方法来实现抗性，有些方法是针对雄激素剥夺方式的。例如，亮丙瑞林是一种 GnRH 激动剂，过去 20 年来一直是 ADT 的一线治疗药物，它通过消除垂体产生睾酮的信号来抑制雄激素的合成。肿瘤细胞通过以自分泌方式制造自己的睾酮而逃脱。通过驱动 AR 基因扩增的突变或某些易感性多态性（例如在 AA 男性中更常见的短 CAG 序列），AR 变得更加敏感，并且可以对瘤内最低水平的睾酮作出反应 [ 22]。阿比特龙是一种相对较新的药物，可以阻断瘤内睾酮的产生，但 PCa 细胞具有多种耐药途径。例如，AR 中的功能获得突变允许它使用其他分子作为配体，例如糖皮质激素或 IL-6 跨膜信号传导的下游分子，以便转移到细胞核中并引起基因表达 [ 23 ]。恩杂鲁胺是最强的抗雄激素药物之一，可以阻断 AR 与其他分子的混杂；然而，即使在没有 AR 活动的情况下，PCa 细胞也具有弹性并最终继续增殖。

1.3. 前列腺癌的分子景观

不依赖雄激素的 PCa 的发展与细胞内信号级联的失调密切相关。PCa 中常用的研究途径包括 PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) 和 WNT/β-catenin。例如，在 16% 至 32% 的 PCa 中发现PTEN基因缺失会导致 mTOR 信号传导增加，而 mTOR 信号传导增加与 PCa 的不良存活率相关 [ 24 ]。同样，通过各种机制激活 MAPK/ERK 信号传导已证明对 Enzalutamide 具有抗性 [ 25 ]。WNT 信号传导失调，无论是在 β-连环蛋白依赖型或独立型，也可以驱动侵袭性 PCa [ 26 ]。

更重要的是 PCa 生长和进展中不同细胞信号通路之间的交叉通信。例如，在Ras/Raf/MEK/ERK信号中具有孤立突变的前列腺细胞无法启动肿瘤发生。然而，当与PI3K/AKT/mTOR信号的改变（例如PTEN缺失）相结合时，RAS突变会诱导肿瘤发生并促进上皮间质转化 (EMT)，从而使前列腺肿瘤更具侵袭性 [ 21 , 27 ]。Ras 通路中的突变也可以促进对针对 PI3K/AKT/mTOR 通路的药物的耐药性 [ 28]。因此，联合使用靶向多种信号通路的药物可能是有益的。这在小鼠模型中得到证实，其中雷帕霉素（mTOR 抑制剂）和 Mirdametinib（MEK 抑制剂）的共同给药抑制激素难治性 PCa 细胞生长，证明了 Ras 和 AKT 信号级联在晚期 PCa 中的相互依赖性[ 29 ]。

另一个依赖交叉通信的例子是基因融合TMPRSS2-ERG（存在于 40% 到 80% 的 PCa 中）[ 30 , 31 ]。与孤立的Ras/Raf/MEK/ERK突变一样，ERG癌基因需要来自其他途径的信号异常——例如AKT失调导致的FOXO1缺失——才能具有显着的致瘤性和侵袭性特征 [ 32 ]。

异常细胞信号通路之间的交叉通信对于雄激素抗性肿瘤状态下 PCa 干细胞 (PCSC) 的出现和维持也至关重要 [ 33 ]。研究表明，缺氧诱导因子 (HIF) 与PI3K、MAPK或WNT之间的相互作用可维持 PCa 细胞的“干性”[ 34 ]。事实上，ADT 直接驱动缺氧诱导因子的释放 [ 35 ]。PCa 干细胞的存在可能解释了在前列腺肿瘤中看到的异质细胞群。PCSC 是有吸引力的药物靶点，因为更多证据表明这些细胞是 CRPC 的起源 [ 33]。因此，有必要进行像我们这样的研究来探索美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的可以抑制或减缓疾病进展的药物。

药物再利用一直是一个机会主义和偶然的过程[ 36 , 37 ]。例如，通常被称为“伟哥”的枸橼酸西地那非最初是作为一种抗高血压药物被发现的，然后根据回顾性临床经验被辉瑞公司重新用于治疗勃起功能障碍 [ 38 , 39 ]。此外，以前用于治疗孕妇晨吐的沙利度胺因已知与儿童严重的骨骼出生异常有关而被撤出市场 [ 40 ]。然而，机缘巧合导致沙利度胺重新用于治疗麻风结节性红斑 (ENL) [ 41 ] 以及后来的多发性骨髓瘤 [42 ]。目前，全球 SARS-CoV-2 (COVID-19) 的爆发给药物重新定位策略带来了新的紧迫感 [ 43 , 44 , 45 , 46 ]。由于创造新药物和治疗方法的规定，传统药物研究很漫长。因此，更快的重新定位技术引起了人们对识别可以抵消病毒感染后果的化合物的关注，包括氯喹 [ 47 ]、羟氯喹 [ 48 ]、依那普利 [ 49 ] 和瑞德西韦 [ 47 ]，以及其他 [ 45 ]。

2. 在癌症中重新利用已批准的药物

2.1。药物再利用简介

药物再利用，也称为药物重新定位、重新配置或重新分配任务，是一种为已批准或研究药物寻找超出其原始医学适应症的新用途的策略 [ 41]。与从头药物开发相比，药物再利用与为特定应用开发新药相比具有多种优势。通常，加快药物研发通常会增加开发风险。重新定位候选者通常经历了临床前模型和人体临床试验的研究，以及安全性评估、优化，有时还进行了制剂开发，因此具有众所周知的安全性和药代动力学特性。因此，药物开发的时间框架可以大大缩短，以及后期疗效试验的失败率 [ 38 , 41]。相对于再利用候选药物的开发阶段，药物再利用在临床前和 I 期和 II 期支出方面需要较少的投资，但监管和 III 期成本可能与相同适应症的新药相当 [ 38 , 50 ]。总之，这些优势共同降低了开发再利用药物的风险和更快的投资回报，以及如果包括故障，则平均相关成本更低。

2.2. 药物再利用的计算方法

计算方法，也称为计算机药物再利用 [ 51 ]，对于预测当前药物的新适应症至关重要，它们在很大程度上依赖于来自 DrugBank [ 52 ]、ChemBank [ 53 ]、Genecards [ 54 ]、OMIM等数据库的数据[ 55 ] 和 PubMed [ 56 ]。作为对不同数据（包括基因表达、化学结构、基因型或蛋白质组数据或电子健康记录 (EHR)）的收集和系统分析的结果，可以通过强调药物-疾病联系的可能候选者来开发药物重新定位的创新方法[ 57]。在这里，我们将讨论最流行的计算技术以及药物再利用的一些例子。

2.2.1。基于网络的药物再利用

随着基因分型技术的进步、基因分型成本的降低以及人类基因组计划的完成，已经进行了全基因组关联研究 (GWAS)，以寻找影响常见疾病的基因变异 [ 58 ]。使用GWAS，可以确定可能在所检查的药物和疾病表型之间共享的新目标，从而导致治疗再利用[ 59、60、61 ]。在某些情况下，GWAS 研究中确定的基因不是药物靶标。然而，基于网络的方法可能会揭示 GWAS 相关靶标上游或下游的基因，并可用于重新利用 [ 38 , 62]。基于网络的方法整合了药物及其可成药靶点的信息，基于各种数据构建药物疾病网络，或使用计算算法间接推断，以预测新的候选药物 [ 58 , 63 ]。

基于网络的聚类算法被用于发现允许潜在候选药物-目标连接的子网络[ 64、65、66 ]。例如，vismodegib 是一种已知的 Hedgehog 信号通路抑制剂，被确定用于治疗 Gorlin 综合征 [ 67 ]，而伊潘立酮是一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物，被确定为治疗高血压的新型药物 [ 65 ]]。同样，基于网络的传播技术被用来发现潜在的候选药物。随机游走传播算法将一组疾病相关基因扩展到在蛋白质-蛋白质网络或基因-基因网络中共享邻居的基因。使用这种策略，除了顺铂治疗乳腺癌外，还发现了几种药物用于新适应症，例如多奈哌齐治疗帕金森病、甲氨蝶呤治疗克罗恩病、加巴喷丁治疗焦虑症、利培酮治疗强迫症，以及顺铂治疗乳腺癌 [ 68 ]。

功能基因组学也被广泛用于绘制癌症依赖关系图并确定癌症中的治疗靶点。这包括基于 CRISPR/Cas9 技术的基因筛选 [ 69、70、71 ] 、反向基因筛选和化学基因组筛选 [ 72 ]。在 PCa 中，该技术已被证明对临床医生在患者治疗决策中至关重要，尤其是在精准医疗时代。例如，共价抑制剂 THZ531 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 12 (CDK12)（这对于 PCa 细胞存活至关重要）通过下调雄激素受体信号传导而具有抗 PCa 作用 [ 70]。另一项使用化学基因组筛查的研究表明，Hsp70 辅助伴侣 DNAJA1 是抗癌药物耐药性的中心 [ 72 ]。

2.2.2。基于档案的药物再利用

基于概况的药物再利用用于使用要再利用的药物的不同概况将药物与另一种药物、疾病或临床表型进行比较 [ 38 , 73 , 74 ]。一个例子是基于表达的谱，也称为转录组 (RNA) 签名，它允许药物-药物相似性和药物-疾病相似性 [ 75 , 76]。重新利用药物的转录组特征是通过比较治疗前后细胞或组织中的差异基因表达来建立的，然后将其与疾病相关的表达谱进行比较。例如，如果药物可以逆转特定疾病中给定基因组的表达模式，使其更接近健康状态的表达模式，那么该药物可能能够逆转疾病表型本身。因此，这种计算技术采用了特征反转原理 (SRP)，它允许比较药物和疾病之间的转录组谱，并有助于预测重新利用的药物是否可能对感兴趣的疾病有效[ 38、77、78]。此外，除了淋巴恶性肿瘤中的化学增敏剂 [ 83 ] ，这一概念还揭示了在各种治疗领域 [ 79、80、81、82 ]的新用途前景。此外，基于表达的概况概念需要公开可用的基因表达数据库。Broad 研究所的连通性地图 (cMap) 源自使用 1300 多种化合物处理多种细胞类型的结果 [ 84 ]。然而，为了使 cMap 更有效，该资源可能会与其他公共基因表达数据来源相结合，包括 Gene Expression Omnibus 和 Array Express [ 38 ]。

第二种基于轮廓的方法是基于结构的计算策略。由于具有相似化学结构的药物可能具有共同的生物活性，因此该策略依赖于药物化学结构来比较药物之间并确定新的药物-靶标关联[ 85、86 ]。使用相似性集成方法 (SEA)，Keizer 及其同事确定了 23 种新的药物-靶标关联 [ 73 ]。另一种使用的技术是分子对接来识别配体-受体结合[ 87]。例如，常规对接涉及评估针对特定疾病中已知受体的众多配体（药物）。另一方面，反向对接针对广泛的受体测试药物库以发现潜在的相互作用 [ 38 , 88 ]。Dakshanamurthy 及其同事使用高通量计算对接技术报告说，甲苯咪唑是一种抗寄生虫药物，具有阻断血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 的结构能力 [ 89 ]。

然而，由于某些蛋白质靶点缺乏 3D 结构、缺乏大分子靶点数据库、假阳性率高、一些可预测性限制以及由于软件包的差异而使用的有问题的对接算法，该技术受到限制。38、76 ]。_ 尽管如此，最近开发了一种新的有前途的工具“AlphaFold”，它可以解决结构预测的问题。它是一种基于神经网络的计算模型，可以以原子精度预测蛋白质结构 [ 90]。AlphaFold 可用于分子替换和解释低温电子显微镜图。重要的是，开发准确的蛋白质结构预测算法将加速结构生物信息学的进步，以跟上基因组学革命的步伐。

此外，基于副作用相似性的分析是计算药物再利用的另一种资源。两种不同药物之间的相似副作用被认为表明共同的生理学，表明它们可能通过影响相同的靶标或途径而具有相似的作用模式[ 91 ]。药物的影响也可能与某种疾病的影响相当，这表明常见的药物疾病生理学 [ 92 ]。虽然这是一种识别再利用可能性的好技术，但缺乏明确定义的不良反应概况可能会限制其应用 [ 76]。另一方面，能够进行文本挖掘和自然语言处理的人工智能技术可能会提供未来克服这些限制的机会[ 93 ]。

2.2.3。基于数据的药物再利用

一些药物再利用的发现是通过简单的临床研究或药理学分析，而不是对临床数据的系统回顾。这些发现的例子是用于勃起功能障碍的西地那非 [ 41 ]、用于结直肠癌的阿司匹林 [ 94 ]、用于乳腺癌的雷洛昔芬和用于骨质疏松症的普萘洛尔 [ 95 ]。

回顾性临床数据正变得越来越流行，以发现药物再利用的可能性 [ 96 ]。电子健康记录 (EHR) 不仅是患者实验室检测结果和处方信息的丰富来源，而且还是药物再利用适应症的来源 [ 96 , 97 ]。此外，海量的 EHR 数据提供了强大的统计能力 [ 57 ]。Paik 及其同事采用这种方法提取临床数据，包括实验室测试和基因指纹，以发现超过 17,000 种已知的药物-疾病相关性，并将硫酸特布他林确定为治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的潜在选择 [ 97]。然而，由于可能限制数据访问的伦理和立法障碍，以及提取这些数据库中包含的非结构化数据的困难，获取和使用 EHR 数据仍然具有挑战性 [ 96 ]。

文本挖掘工具是另一种形式的基于数据的药物再利用策略，它允许优先考虑前瞻性研究领域，并在广泛积累的科学文献中加快疾病药物再利用过程 [ 98 ]。因此，为了发现文献中可能的药物-疾病联系，已经使用了几种文本挖掘方法。对此，Li及其同事通过结合基于蛋白质相互作用网络和文献挖掘的基因/蛋白质和药物连接信息，开发了阿尔茨海默病的疾病特异性药物-蛋白质连接图。他们的方法揭示地尔硫卓和奎尼丁可能是阿尔茨海默病的治疗候选药物 [ 99]。一种构建句子图网络的方法是使用文本挖掘技术来寻找新的结节病疾病目标 [ 100 ]。此外，Kuusisto 及其同事介绍了 KinderMiner 作为一种文本挖掘方法，用于识别旧药的可能适应症 [ 98 ]，而其他人则发布了一种算法，通过系统的“组学”挖掘来识别潜在的抗阿尔茨海默病药物、靶向并优先考虑它们[ 101 ]。

2.3. 癌症中的药物再利用方法

最近，研究人员和临床医生正在探索药物再利用，以克服新型癌症治疗药物的短缺 。因此，重新利用具有可耐受副作用和已知药代动力学和药效学特征的药物提供了标准抗癌化疗药物的替代方案 [ 51 ]。由于基因组学和蛋白质组学工具的进步，可能具有解决多个目标的能力的药物为药物再利用提供了良好的前景，如下一节所述。因此，使用非肿瘤药物的药物再利用已应用于对癌症标志有效但最初并非为癌症治疗而设计的药物。与从头药物研究相比，药物再利用有很多好处。这些优势主要围绕时间和成本展开，其中 Kaitin 等人的一项研究。表明，抗癌药物获得批准大约需要 8.3 年，而再利用药物需要 3 到 4 年 [ 105 ]。此外，药物再利用的各种优势之一是具有成本效益，据估计，再利用药物进入市场的成本为 3 亿美元，而研究新化学实体的成本为 2-30 亿美元 [ 104 , 106 ]。

3. 前列腺癌中的药物再利用

3.1。前列腺癌的临床挑战

低风险 PCa 的一个主要问题是它经常被过度治疗，而高风险 PCa 经常治疗不足。许多患有高危疾病的人只提供姑息性雄激素剥夺疗法 (ADT)，而不是强烈的局部治疗。根据 CaPSURE 数据库，ADT 用于 41% 的高危患者，而 RP 和 RT 分别用于 24% 和 28% 的高危患者 [ 107 , 108 ]。相比之下，根据高危疾病的分类，采用 RP 或 RT 的局部治疗导致 49-80% 的无进展概率 (PFP) [ 109 , 110]。此外，与单独观察或 ADT 相比，大量随机研究表明，积极治疗可提高高危 PCa 患者的生存率 [ 111 , 112 ]。

另一个挑战是选择适当的治疗以及适当的给药时间。例如，当雄激素阻断作为一线治疗时，反应率很高；尽管如此，大多数男性会选择 CRPC。此外，全身化疗已被证明可以改善激素难治性 PCa 患者的临床结果。然而，它们不是治愈性的 [ 113 ]。

此外，尽管早期发现和干预，晚期 PCa 仍可能转移至淋巴结和骨骼，降低生活质量并降低中位生存率 [ 114 ]。因此，检测骨转移在临床实践中至关重要，因为骨转移的开始通常需要开始化疗和/或骨靶向治疗。PCa 护理中的另一个争论点是对初始治疗失败的 PSA 增加的患者进行激素治疗的时机，以及激素是否可以为外照射放疗提供额外的优势 [ 118 ]。

另一方面，PCa 的一些挑战归因于有限的筛查工具及其诊断准确性。前列腺特异性抗原 (PSA) 是一种广泛接受的 PCa 筛查工具。然而，当前列腺的正常结构被破坏时，例如在良性前列腺增生 (BPH) 和前列腺炎中，可能会导致 PSA 水平升高。因此，PSA 是前列腺特异性标志物，但不是 PCa 特异性标志物 [ 119 , 120 ]。尽管血液 PSA 水平与临床分期和肿瘤表型相关，但它们在预测患者分期方面几乎没有用 [ 113 , 119]。其他基于 PSA 衍生物的测试需要改进标准血液 PSA，例如 PSA 密度、速度和特定年龄的参考范围，以及 PSA 异构体，例如游离 PSA、pro-PSA 和 BPSA（良性 PSA）[ 121，122 ]。此外，虽然广泛的 PSA 筛查导致早期检测和诊断时 PCa 分期的显着减少，但它也导致额外的、可能不必要的活检以及更高的过度检测率[ 113、121、123 ]。

此外，格里森评分用于通过肿瘤发展的组织病理学检查对 PCa 活检进行分级。另一方面，由于取样问题以及观察者间变异的可能性，活检可能与前列腺切除术标本不匹配。此外，由于肿瘤间和肿瘤内的异质性，具有形态相似的 PCa 的人可能表现不同 [ 124 ]。

有几种技术可以帮助确定患者的预期寿命；但是，它们的估计精度是有限的。精算生命表很容易获得，提供了一个公平的估计，但它们没有考虑特定的医学合并症 [ 118 ]。合并症指数，例如查尔森合并症指数，根据医疗条件预测预期寿命；然而，它可能会忽略或夸大某些疾病的相关性 [ 125 ]。另一方面，列线图可以提供更精确的预测，对局部 PCa 治疗后的预期寿命预测准确率为69-84 % [ 126、127、128 ]。

此外，假阳性和假阴性活检会降低 PCa 的诊断准确性 [ 129 ]。由于 PCa [ 130 ] 固有的异质性，目前在 TRUS 指导下进行的系统活检方法通常会导致 PCa 的诊断不足 [ 131 ]。为了解决这些限制，除了将新的成像技术与标准 TRUS 结合外，还应开发更敏感和选择性更高的血清组织生物标志物，以提高活检敏感性 [ 113 , 132 ]。

3.2. 用于治疗前列腺癌的药物：从临床到床边

传统的抗癌化疗药物具有众所周知的副作用，会严重影响癌症患者的生活质量。因此，药物再利用是从现有药理学库中识别新的抗癌候选药物的有效替代方法 [ 51 , 133 ]。在这里，我们将讨论基于不同发现和验证方法的 PCa 药物再利用研究的三个主要类别（表格1）。

第一类是根据医疗从业者或研究人员组织对随机事件的科学观察的知识和能力进行分类的。例如，奥美洛昔芬是一种临床批准的选择性雌激素受体调节剂，在包括卵巢癌、头颈癌和乳腺癌在内的多种癌症中表现出抗癌特性。然而，哈菲兹等人。报道了奥美洛昔芬介导的对 PCa 中致癌 β-连环蛋白信号传导和 EMT 进展的抑制，主要是通过抑制 N-钙粘蛋白、MMP（MMP2 和 MMP3）、β-连环蛋白/TCF-4 转录活性和诱导 pGSK3β 表达。此外，奥美洛昔芬治疗在体外抑制 PCa 细胞的致瘤、转移和侵袭能力，并减少异种移植小鼠模型中的前列腺肿瘤 [ 134]。Naftopidil 是一种选择性肾上腺素受体 A1D 拮抗剂，用于治疗由良性前列腺增生引发的下尿路症状 [ 135 ]。在 PC-3 异种移植模型中，与使用萘哌地尔或 RT 的单一疗法相比，它还显示出提高放疗 (RT) 治疗的效率 [ 136 ] (图 2）。

图 2

晚期前列腺癌的药物再利用。使用计算方法和临床前分析，许多食品和药物管理局 (FDA) 批准的药物可以被识别并重新用于治疗晚期前列腺癌患者。缩写：FDA：美国食品和药物管理局；NSAIDs：非甾体抗炎药。

Nitroxoline 是一种广泛用于治疗尿路感染的抗生素，可抑制不同实体癌类型的内皮细胞增殖 [ 158 , 159 ]。它还介导 mTOR 信号通路和细胞周期蛋白 D1-Rb-Cdc25A 轴的 AMPK 依赖性抑制，表明其在治疗 PCa 方面的潜在作用 [ 160 ]。奈非那韦是一种经 FDA 授权的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白酶抑制剂，通常用于 HIV 患者的治疗 [ 161]。研究已经确定了某些硝唑啉介导的抗癌机制，例如抑制 (PI3K)/Akt 信号通路、蛋白酶体和 HIF-1α，从而限制血管生成，以及激活内质网 (ER) 应激、自噬和细胞凋亡 [ 162 ]。有趣的是，奈非那韦通过阻断位点 2 蛋白酶切割显示出治疗 CRPC 的有希望的治疗潜力 [ 153 ]。

其次是已在化验中评估并根据其活性分类的药物。伊曲康唑是一种抑制血管生成和 Hedgehog 信号通路的抗真菌药物，已在 II 期临床试验中进行了测试，发现对患有转移性 CRPC 的男性有效。此外，地高辛被重新用于 PCa 治疗，因为它抑制 HIF-1α 合成和肿瘤生长，并在复发性 PCa 患者中进行了临床试验 [ 163 , 164]。Clofoctol 是一种用于治疗上呼吸道感染的抗生素，是一种很有前途的 PCa 抑制剂。Wang 及其同事报告说，在临床上可行的剂量下，clofoctol 可减少 PCa 细胞的发育。它还诱导 ER 应激并激活所有三种未折叠蛋白质反应 (UPR) 途径，从而间接抑制蛋白质翻译并随后减少 G1/S 细胞周期蛋白的数量，从而导致 G1 细胞周期停滞。此外，发现氯福醇在动物 PCa 异种移植模型中有效，使其成为适合人体试验的有前途的抗 PCa 药物候选者 [ 165]。几种脂肪酸合酶 (FASN) 抑制剂，包括抗真菌剂 cerulenin、其合成衍生物 C75 和三氯生，已显示通过诱导细胞死亡来抑制癌细胞生长。然而，由于药理学限制，它们在临床试验中的评估受到了挑战 [ 166 , 167 ]。三氯生 (TSC) 是一种获准用于个人卫生用品的杀菌剂，具有良好的安全性、口服生物利用度和血浆稳定性 [ 168 ]。在通过抑制 FASN 引发 PCa 细胞死亡方面，三氯生被发现是 C75 和奥利司他的优越替代品。此外，它还诱导 G0/G1 细胞周期停滞和 PCa 细胞总脂质含量的剂量依赖性降低 [ 167]。因此，TCS 介导的代谢癌基因 FASN 抑制有可能被开发为晚期 PCa 的治疗方法。

其他药物使用计算机内药物再利用方法进行分类。例如，利培酮是一种抗精神病药物，由于其对多巴胺 D2 和血清素 5-HT2 受体的结合亲和力，可用于治疗中枢神经系统疾病 [ 169 ]。另一方面，17-β-羟基类固醇脱氢酶 10 (17HSD10) 负责 ADT 后阿尔茨海默病的发病机制和 PCa 细胞存活。由于利培酮靶向 17HSD10，因此它是阿尔茨海默病和 PCa 的一种可能的治疗选择 [ 170 ]。

此外，醛糖还原酶抑制剂 Zenarestat 可能是一种有效的癌症化疗药物，因为醛糖还原酶通过激活 NF-kB 和 AP-1 的转录来促进肿瘤发展 [ 171 ]。基于彻底的基因表达谱和疾病-基因-药物关联数据，zenarestat 被重新用作治疗 PCa 的潜在药物 [ 172 ]。

3.2.1。抗高血压和抗心律失常药物

β-受体阻滞剂通过阻断体内的 β-肾上腺素能受体起作用，传统上因其抗高血压和抗心律失常特性而被使用 [ 173 ]。一种这样的 β 受体阻滞剂是非选择性普萘洛尔，它已被证明具有抗癌特性，包括 PCa [ 137 ]。具体来说，它已被证明与葡萄糖类似物 2-脱氧-d-葡萄糖 (2DG) 协同作用可阻止 PCa 增殖并诱导细胞凋亡。普萘洛尔还通过抑制磷脂酸磷酸酶 (PAP) 发挥作用，该酶已被证明在某些癌症中过度表达 [ 174 ]。在 2DG 诱导后，普萘洛尔对 PAP 的阻断导致 LC3-II 和 p62（自噬标志物）的积累，从而促进癌细胞死亡 [ 139]。强心苷，如地高辛和哇巴因，通过抑制 Na + /K + ATP 酶泵发挥其抗心律失常特性，从而提高细胞内 Ca 2+水平 [ 139 ]。辛斯彭等人。表明哇巴因使抗性前列腺腺癌细胞 (PPC-1) 对 aniokis 敏感，正常细胞通过半胱天冬酶依赖性机制从细胞外基质 (ECM) 脱离而经历凋亡的过程 [ 138 ]。哌唑嗪是 α-1 肾上腺素能受体的选择性抑制剂，已获准用于治疗高血压 [ 175 ]。此外，它还用于治疗多种临床疾病，包括良性前列腺增生、雷诺氏病和充血性心力衰竭 [ 175、176、177 ]。在患者来源的胶质母细胞瘤起始细胞 (GIC) 中，与缺乏 PKCδ 的神经干细胞相比，哌唑嗪通过抑制 PKCδ 依赖性 AKT 信号通路介导生长抑制 [ 178 ]。有趣的是，哌唑嗪通过在 PCa 细胞系中诱导 G2 检查点停滞和随后的细胞凋亡而显示出优于其他 α1 受体阻滞剂的抗增殖活性。179 ]。

3.2.2. 非甾体抗炎药、抗炎药和阿司匹林

非甾体抗炎药 (NSAIDs) 通过抑制环氧合酶 (COX) 途径发挥作用，从而限制前列腺素 (PG) 的合成，是应用最广泛的抗炎、解热和镇痛药物之一。180 ]。NSAIDs 已被证明通过 COX 依赖性和独立机制影响许多 PCa 细胞系的增殖、凋亡、抗性和转移潜能。上述结果突出了其在治疗抗性 PCa 中的应用潜力 [ 181 ]。COX 非依赖性机制的一个例子是他汀类药物和阿司匹林组合对 LNCaP 细胞的抗肿瘤作用，LNCaP 细胞是雄激素敏感的人类 PCa 细胞，通过降低细胞周期蛋白 D1 水平[ 140]。塞来昔布是一种选择性 COX-2 抑制剂，可阻断 Akt 磷酸化和活化，进而导致 PCa 细胞凋亡 [ 141 ]。另一种抗炎剂糖皮质激素地塞米松在计算机模型中抑制前列腺肿瘤细胞的 ERG 活性（一种致癌转录因子）[ 142 ]。

根据临床研究，接受长期 NSAID 治疗的患者患癌症的机会降低 [ 182 , 183 ]。消炎痛是一种用于风湿性疾病治疗的非甾体抗炎药 [ 184 , 185 ]，是一种著名的抗肿瘤药物。从机制上讲，它抑制 Cox-1/2 依赖性血管生成 [ 186 , 187 ] 以及 MAPK 途径 [ 188 ]。它还通过损害 PKC-p38-DRP1 轴依赖性线粒体动力学或下调 Wnt/β-连环蛋白信号传导来抑制癌细胞生长 [ 189 ]。目前正在进行一项临床试验（ClinicalTrials.gov；NCT02935205) 研究使用恩杂鲁胺和吲哚美辛的激素治疗对 PCa 的联合作用，方法是降低身体产生的雄激素量和/或阻断肿瘤细胞对雄激素的使用。

3.2.3。抗高血脂药

他汀类药物通过抑制 HMG-CoA 还原酶并因此抑制限速步骤胆固醇生物合成来充当降脂剂 [ 190 ]。然而，临床前和临床证据表明，他汀类药物在各种癌症中表现出抗肿瘤活性 [ 191 , 192 ]。伊内利等人。证明了辛伐他汀和丙戊酸在使 PCa 对 docletaxel 敏感和降低耐药率方面的协同作用。这种组合方法通过抑制 Yes 相关蛋白 (YAP) 癌基因的作用来靶向 CSC，Yes 相关蛋白 (YAP) 癌基因是一种与包括 PCa 在内的许多癌症有关的转录调节因子 [ 143 , 144]。庄等人。证明辛伐他汀通过胆固醇消耗促进细胞凋亡。具体而言，辛伐他汀通过消耗含有胆固醇的 PCa 细胞脂筏发挥作用，进而抑制蛋白激酶 B（也称为 AKT）信号通路 [ 193 ]。他汀类药物还具有使 PCa 细胞对 ADT 敏感的作用。孔等人。已经表明，辛伐他汀治疗有助于使对恩杂鲁胺产生耐药性的 PCa 细胞系重新敏感，恩杂鲁胺是 FDA 批准的用于治疗 CRPC 的抗雄激素药物 [ 145 ]。在一项对接受前列腺活检的男性进行的回顾性队列研究中，他汀类药物降低了 PCa 的风险，并导致更好的预后以及 PCa 体积和 PSA 水平的降低 [ 194 ]。其他研究表明，他汀类药物可降低与 PCa 相关的死亡率和风险 [ 195 , 196 ]，而其他研究则发现没有影响 [ 194 ]。不一致的临床结果使他汀类药物的使用与 PCa 之间难以建立明确的联系 [ 197 ]。

3.2.4。抗糖尿病药物

二甲双胍是双胍家族的一员，通过增加对胰岛素的敏感性、抑制肝脏产生葡萄糖和限制肝脏糖异生来发挥抗糖尿病作用 [ 198 ]。除了抗糖尿病特性外，二甲双胍还显示出具有抗癌特性的潜力，特别是在 PCa 中。二甲双胍抑制电子传递链的线粒体复合物 I，导致一磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK) 增加，进而导致雷帕霉素 (mTOR) 哺乳动物靶点的抑制和结节性硬化症复合物的激活 - 2、抑癌基因[ 146]。通过降低循环中的胰岛素水平，二甲双胍下调磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 轴，这是细胞生长、增殖和分化的主要贡献者 [ 147 ]。此外，二甲双胍已被证明可以降低雄激素受体的表达，这可以确定其作为 ADT 辅助剂的作用 [ 148 ]。格列吡嗪是另一种刺激 β 细胞胰岛素分泌的抗糖尿病药物，已在 TRAMP 转基因小鼠模型中显示出 PCa 细胞的肿瘤抑制作用。它主要通过抑制血管生成来实现这一点，特别是通过靶向 HMGIY/ANGPT1 信号通路 [ 149 ]。二甲双胍在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌和中枢神经系统癌中也具有显着的抗癌活性 [ 199 , 200 , 201 ]，它正在用于癌症治疗的 1-4 期临床试验 [ 202 ]。与其他口服降糖药相比，二甲双胍降低了 PCa 诊断的风险 [ 203 ]。在异种移植模型中，二甲双胍和化学疗法的组合通过抑制炎症通路来抑制肿瘤发展并防止 PCa 细胞复发 [ 204]。此外，二甲双胍和丙戊酸 (VPA) 可协同抑制 LNCaP（雄激素依赖性）和 PC-3（雄激素依赖性）细胞系的增殖，并增强患者来源的前列腺肿瘤外植体的细胞凋亡 [ 205 ]。还发现长期二甲双胍治疗可显着降低 2 型糖尿病女性的乳腺癌发病率 [ 206 ]。通过降低升高的胰岛素水平，二甲双胍可抑制表达胰岛素受体的肿瘤的生长 [ 207 , 208 ]。二甲双胍还被证明可以激活 AMPK（一种细胞代谢中的关键能量传感器），并通过肿瘤存活所需的 mTOR 的负调节来限制癌细胞增殖 [ 209 ]。

3.2.5抗蠕虫药物

甲苯咪唑是一种抗寄生虫感染的微管抑制药物。多西他赛是转移性 PCa 的一种治疗选择；然而，它对增加中位生存时间的影响不大 [ 210 ]。拉什沃思等人。表明甲苯咪唑和多西他赛协同作用以抑制鼠源性PCC的体外和体内肿瘤生长。这种协同作用被认为是通过抑制不同区域的微管组装，增加 G2/M 的有丝分裂阻断，从而促进细胞死亡 [ 150]。Niclosamide 是另一种驱虫药，已被证明可有效降低雄激素受体变体 AR-V7 的表达，从而驱动去势抵抗性 PCa (CRPC)。因此，它有可能使治疗对恩杂鲁胺敏感，这是一种第二代抗雄激素，被批准用于治疗对多西紫杉醇不再有反应的 CRPC 患者 [ 151 ]。氯硝柳胺是一种 FDA 批准的抗蠕虫药物，在多种癌症中发挥抗癌作用 [ 211 , 212 ]。例如，氯硝柳胺通过下调 S100A4 和阻断 Wnt/β-catenin 信号通路来抑制结直肠癌细胞的肝转移 [ 213 , 214 ]。它通过抑制 S100A4/NF-B/MMP9 轴来减少肺癌侵袭：350 通过抑制 STAT3-FAK-Src 轴 [ 215 ] 和上皮细胞减少乳腺癌细胞肺转移和拉帕替尼耐药乳腺癌细胞的转移潜能-间质转化 (EMT) [ 216]， 分别。此外，它抑制恩杂鲁胺耐药晚期 PCa 细胞中的 IL6-STAT3-AR 信号通路，逆转耐药性和细胞侵袭 [ 217 ]。

3.2.6。抗逆转录病毒药物

奈非那韦是一种用于 HIV 联合治疗的蛋白酶抑制剂，已显示出可用于癌症治疗的潜力 [ 152 ]。关等人。证明奈非那韦及其类似物通过直接抑制位点 2 蛋白酶 (S2P) 切割和调节膜内加工 (RIP) [ 153 ] 来帮助对抗 CRPC。

3.2.7。抗微生物药物

米诺环素是一种半合成的四环素衍生物，最初获得 FDA 批准用于治疗痤疮和一些性病，但后来证明它具有其他非抗生素有益特性，包括用于炎症性疾病 [ 218 ]。Lokeshwar 表明，化学修饰的四环素，尤其是 CMT-3，能够通过激活 caspase-3 和 caspase-9 来促进 PCa 细胞系的凋亡 [ 154 ]。具有高安全性的抗真菌伊曲康唑因其抗血管生成特性而受到关注 [ 219 , 220 ]。它抑制 mTOR，从而通过胆固醇运输途径减少血管生成 [ 221 ]。伊曲康唑与 NPC1 的甾醇感应结构域结合并靶向线粒体蛋白 VDAC1 以调节 AMPK 和 MTOR，从而抑制细胞增殖和血管生成 [ 222 ]。此外，它还下调婴儿血管瘤中的 PDGF/PI3K/Akt/mTOR 通路 [ 223]。进行了一项非比较、随机、II 期研究，以评估两剂口服伊曲康唑在男性转移性 PCa 中的抗肿瘤疗效。结果表明，大剂量伊曲康唑（600 毫克/天）对患有转移性 CRPC 的男性具有适度的抗肿瘤活性 [ 219 ]。

3.2.8。抗疟药

青蒿素 (ARS) 是一种众所周知的抗疟疾药物，每年用于治疗约 6 亿例疟疾 [ 224 ]。根据最近的研究，ARS 及其衍生物表现出抗癌活性，因为它们促进非凋亡程序性细胞死亡[ 225、226、227 ]。例如，基于青蒿琥酯 (ART) 的药物会增加 ROS 的产生，并有利于癌细胞中的溶酶体而非自噬性铁蛋白降解 [ 228 ]。同样，氯喹 (CQ) 及其衍生物羟氯喹 (HCQ) 是抗疟疾药物，也可治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮 [ 229 , 230 ]。CQ 或 HCQ 是 FDA 批准的唯一自噬通量抑制剂，已用于治疗胰腺癌和其他癌症 [ 231 , 232 ]。奎纳克林是 1920 年代发现的一种抗疟疾药物，由于能够激活 p53 基因，因此有助于治疗多种恶性肿瘤 [ 233 ]。奎纳克林主要通过促进染色质转录 (FACT) 蛋白复合物诱导 p53 表达，该复合物被捕获在染色质上，从而抑制 CK2 介导的 p53 磷酸化 [ 234 , 235 ]。

3.2.9。其他

唑来膦酸 (ZA) 是双膦酸盐类药物的成员，通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收，因此它在治疗骨质疏松症中发挥作用 [ 236 ]。这种重新利用的药物已被批准用于临床治疗 PCa。科里等人。证明了 ZA 的抗 PCa 作用，无论是通过降低转移潜能在体内还是通过诱导 G1 期阻滞、增殖下降和细胞凋亡在体外 [ 155 ]。关于 PCa，ZA 抑制成骨细胞和溶骨性转移 [ 155 ]，同时它在临床上减少 PCa 骨转移患者的骨骼并发症 [ 237]。尽管使用塞来昔布（一种 COX-2 抑制剂）与 ZA 疗法联合治疗被认为是治疗晚期或转移性 PCa 的补充，但它并没有提高生存率 [ 238 ]。相比之下，ZA 和多西他赛的组合提高了 PCa 患者的存活率 [ 210 ]。根据早期临床试验，ZA 通常每三周给药一次；然而，目前的证据表明，每 12 周给予一次 ZA 对患有 CRPC 骨转移的男性会产生相似的结果 [ 239 ]。

丙戊酸 (VPA) 通过抑制 I 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) [ 240 ]用于治疗癫痫、双相和精神分裂症。夏等人。证明慢性 VPA 给药导致 PCa 细胞增殖减少和 caspase-2 和 caspase-3 活性上调 [ 156 ]。

米非司酮是一种具有强孕激素受体亲和力的抗孕激素，用于终止妊娠。埃特比等人。通过诱导促凋亡转录因子 TFG-β-1，显示米非司酮在雄激素敏感和不敏感的 PCa 中的抗癌作用 [ 157 ]。事实上，米非司酮的抗癌活性以其通过阻断 CRPC 细胞中过表达的细胞表面受体（如孕酮、雌激素和糖皮质激素受体）抑制肿瘤生长的能力而闻名 [ 241 ]。通过联合雌激素治疗，向 PCa 细胞输送抗孕激素可抑制体内对雄激素不敏感的 PCa 的发展 [ 242]。据报道，米非司酮对多种癌症类型具有抗肿瘤活性，包括雄激素敏感型和雄激素不敏感型 PCa [ 243 ]。此外，由 Taplin 等人进行的一项 II 期研究表明，米非司酮与皮质类固醇、酮康唑或 5-α 还原酶抑制剂的联合治疗可能会阻止 CRPC 患者肾上腺雄激素的代偿性激增 [ 244 ]。

双硫仑首先用于橡胶硫化过程，但它已被用作治疗酒精中毒的抗酒精药物 [ 245 , 246 ]。双硫仑的作用机制与乙醛脱氢酶 (ALDH) 相关的细胞代谢过程密切相关。例如，双硫仑介导的乙醛代谢是 BRCA1/2 缺陷型癌细胞的可行治疗靶点 [ 247 ]。ALDH 阳性的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤细胞的代谢也因双硫仑而降低。此外，由于能够阻断 ALDH，双硫仑可抑制癌细胞中的甲醛氧化，导致细胞死亡 [ 248 , 249]。此外，ALDH 维持癌细胞的干性，这解释了双硫仑在 PCSCs 中的抗癌作用 [ 250 , 251 ]。双硫仑作为一种 DNA 甲基转移酶 (DNMT1) 抑制剂，可恢复 PCa 细胞中的肿瘤抑制基因和 DNA 去甲基化。主要是降低 APC 和 RARB 基因启动子中的 5-甲基胞嘧啶 (5meC) 含量和甲基化 [ 252 ]。因此，在一项针对复发性 PCa 的初步试验中，Schweizer 及其同事通过评估外周血单个核细胞 (PBMC) 中的 5meC 含量来测试双硫仑在表观遗传治疗中的作用 [ 253 ]。此外，在 CRPC 异种移植物中，双硫仑与 Cu 2+联合使用可增强肿瘤生长的减少 [ 254]。此外，二威（双硫仑代谢物）和铜络合物可能潜在地靶向 NPL4 蛋白以调节肿瘤发生的蛋白质转换，促进应激反应途径 。

雷帕霉素在被授权用作肾移植的免疫抑制剂 [ 256 ] 和抗再狭窄药物 [ 257 , 258 ] 后，已被重新用于癌症治疗。雷帕霉素通过与 mTOR 的 FRB 结构域结合来抑制 mTORC1，因此可用于癌症治疗 [ 259 ]。雷帕霉素治疗可减少急性髓性白血病患者的白血病祖细胞 [ 260 , 261 ]。它还在耐药性慢性粒细胞白血病患者中表现出有效的抗肿瘤活性，在大多数情况下副作用非常轻微 [ 262 , 263]。我们小组的一项研究表明，雷帕霉素通过靶向其 CSC 群在体外治疗胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤方面是有效的 [ 264 ]。

沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，在 1957 年被用作镇静剂，用于治疗孕妇的晨吐 [ 265 ]。如今，沙利度胺被广泛认为是一种抗血管生成剂，可抑制 VEGF、bFGF、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和各种其他促血管生成因子 [ 266 ]。

有趣的是，我们小组的一项研究评估了 ST1926 合成类视黄醇在靶向人类 PCa 的癌症干细胞样细胞群中的体外和体内抗肿瘤特性和作用机制。我们的研究结果表明，ST1926 显着降低了 PCa 细胞的增殖并诱导细胞周期停滞、p53 非依赖性细胞凋亡和早期 DNA 损伤。它还显着降低了体外前列腺球的形成能力，表明充分消除了高度抗雄激素的 CSC 的自我更新能力 。

4. PCa 再利用药物的临床试验

众所周知，通常使用的癌症疗法会产生严重的副作用。出于以下几个原因，通常不用于这种疾病的药物的发现令人鼓舞：它们已经被发现，大多数已经在市场上销售了很长时间，证明了它们的安全性，它们可以帮助诊断或治疗，许多具有成本效益与化学疗法或放射疗法相比，它们可以提高生活质量，并且副作用最小。这适用于 PCa。我们已经表明，许多药物已经在临床前研究中进行了测试，以评估它们在 PCa 中的抗肿瘤活性。然而，其中许多药物已经进入临床试验。这些药物的类别包括抗炎药（甾体和非甾体）、抗心律失常药、抗糖尿病药、抗蠕虫药、抗真菌药、抗生素、降脂药、抗凝血剂、双膦酸盐、抗寄生虫药、免疫调节剂、生长因子抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、多糖、类维生素A衍生物、激素、糖、环肽、α-酮酸、脂肪酸、维生素和化学元素（表 2）。

五、结论和未来方向

前列腺癌细胞利用各种细胞信号通路来抵抗去势。阻断这些通道可以终止或减缓耐药肿瘤的生长。为其他疾病设计的大量药物针对 CRPC 使用的通道。因此，将这些药物重新用于治疗 PCa 将增加治疗方案。再利用提供了绕过 I 期和 II 期临床试验的优势，从而加快了药物批准。已经设计了许多临床试验，将药物重新用于治疗 PCa，而且还会有更多的临床试验。随着电子健康记录变得更加集成，以及人工智能和精准医学的进步，更多的药物将被战略性地重新用于治疗 PCa。将确定针对患者特异性肿瘤细微差别的药物，并有望提高患者的预期寿命，治疗费用和生活质量。功能基因组学也被广泛用于绘制癌症依赖关系图并确定癌症中的治疗靶点。这包括基于 CRISPR/Cas9 技术的基因筛选 、反向遗传筛选和化学基因组筛选[ 72 ]。在个性化医疗时代，药物再利用提供了一个机会，应该使用计算基因组学和蛋白质组学技术来指导临床医生做出有关患者治疗的决策。研究应继续审查当前的再利用趋势，因为这是一种有效且有价值的药物发现实践。