晚期前列腺癌：AUA / ASTRO / SUO指南（2020）
指导声明
早期评估和咨询
1.对于怀疑晚期前列腺癌且既往未进行组织学确诊的患者，临床医生应在临床可行的情况下从原发肿瘤或转移部位获得组织诊断。（临床原理）
2. 临床医生应根据预期寿命、合并症、偏好和肿瘤特征与晚期前列腺癌患者讨论治疗方案。患者护理应尽可能采用多学科方法。（临床原理）
3. 临床医生应优化晚期前列腺癌患者的疼痛控制或其他症状支持，并鼓励与专业或社区资源（包括患者倡导团体）的接触。（临床原理）
局部治疗方案用尽后无转移性疾病的生化复发
预后
4. 临床医生应告知局部治疗用尽后PSA复发的患者发生转移性疾病的风险，并随访这些患者进行连续PSA测量和临床评估。临床医生可以考虑根据总体 PSA 和 PSA 动力学进行影像学评估。（临床原理）
5. 对于局部治疗用尽后PSA复发且发生转移风险较高的患者（例如，PSADT <12个月），临床医生应进行定期分期评估，包括横断面成像（CT，MRI）和锝骨扫描（临床原理）。
6. 临床医生可对局部治疗失败后 PSA 复发的患者使用新型 PET-CT 扫描（例如氟昔洛文、胆碱、PSMA）作为常规影像学检查的替代方法或常规影像学检查阴性患者。（专家意见）
治疗
7. 对于局部治疗失败后 PSA 升高且常规影像学检查未显示转移性疾病的患者，临床医生应提供观察或临床试验入组。（临床原理）
8. 不应在这一人群中常规启动ADT（专家意见）。然而，如果在没有转移性疾病的情况下开始 ADT，则可以提供间歇性 ADT 代替连续 ADT。（有条件的建议;证据水平：B级）
转移性激素敏感前列腺癌
预后
9. 临床医生应使用常规影像学检查评估新诊断的 mHSPC 患者的转移性疾病（骨骼、淋巴结和内脏转移）的程度。（临床原理）
10. 在新诊断的 mHSPC 患者中，临床医生应评估转移性疾病的程度（低容量与高容量）。高容量定义为大于或等于四个骨转移，脊柱/骨盆外至少有一个转移和/或存在内脏转移。（中等推荐：证据水平：B级）
11. 临床医生应评估新诊断的 mHSPC 患者在就诊时是否出现转移性疾病症状，以指导预后讨论和进一步的疾病管理。（适度建议;证据水平：B级）
12. 对于 mHSPC 患者，临床医生应在开始 ADT 后每隔 3-6 个月获取基线 PSA 和连续 PSA，并考虑定期进行常规成像。（临床原理）
13. 对于 mHSPC 患者，无论年龄和家族史如何，临床医生都应提供遗传咨询和种系检测。（专家意见）
治疗
14. 临床医生应给予超丁汉二苯并茂锌激动剂或拮抗剂，或对 mHSPC 患者进行手术去势检查。（强烈建议;证据水平：B级）
15. 对于 mHSPC 患者，临床医生应提供持续的 ADT 联合雄激素通路定向治疗（醋酸阿比特龙加泼尼松、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺）或化疗（多西他赛）。（强烈建议;证据水平：A级）
16. 对于选定的低容量转移性疾病的 mHSPC 患者，临床医生可联合 ADT 对前列腺进行一级放疗。（有条件的建议;证据级别：C级）
17. 对于 mHSPC 患者，临床医生不应提供第一代抗雄激素（比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺）与 LHRH 激动剂联合使用，但阻断睾酮发作除外。（强烈建议;证据水平：A级）
18. 对于 mHSPC 患者，临床医生不应在没有 ADT 的情况下提供口服雄激素通路定向治疗（例如，醋酸阿比特龙加泼尼松龙、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达罗托胺、恩杂鲁胺、氟他胺、尼鲁胺）。（专家意见）
非转移性去势抵抗性前列腺癌
预后
19. 在 nmCRPC 患者中，临床医生应每隔 3 至 6 个月进行一次连续 PSA 测量，并从发生去势抵抗时开始计算 PSADT。（临床原理）
20. 临床医生应每隔 6 至 12 个月使用常规影像学检查评估 nmCRPC 患者发生转移性疾病的情况。（专家意见）
治疗
21. 临床医生应向发生转移性疾病高风险的 nmCRPC 患者（PSADT ≤10 个月）提供阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺，并持续进行 ADT 治疗。（强烈建议;证据等级 A）
22. 临床医生可建议对 nmCRPC 患者进行持续性急性呼吸检查，尤其是发生转移性疾病风险较低（PSADT >10 个月）的患者。（临床原理）
23. 临床医生不应在临床试验范围之外向 nmCRPC 患者提供全身化疗或免疫治疗。（临床原理）
转移性去势抵抗性前列腺癌
预后
24. 对于 mCRPC 患者，临床医生应获得基线实验室检查（例如，PSA、睾酮、LDH、Hgb、碱性磷酸酶水平），并检查转移性疾病的位置（骨骼、淋巴结、内脏）、疾病相关症状和体力状态，以便讨论预后和治疗决策。（临床原理）
25. 对于 mCRPC 患者，临床医生应至少每年使用常规影像学检查或间隔（因对治疗缺乏反应而确定）评估转移性疾病的程度。（专家意见）
26. 对于 mCRPC 患者，临床医生应提供种系和体细胞肿瘤基因检测，以识别 DNA 修复缺陷突变和微卫星不稳定状态，这些突变和微卫星不稳定状态可为预后和有关家庭风险以及潜在靶向治疗的咨询提供信息。（专家意见）
治疗
27. 对于新诊断的 mCRPC 患者，临床医生应继续提供 ADT，联合醋酸阿比特龙加泼尼松龙、多西他赛或恩杂鲁胺。（强烈建议;证据水平：A 级 [醋酸阿比特龙加泼尼松和恩杂鲁胺]/B 级 [多西他赛]）
28. 对于无症状或症状轻微的 mCRPC 患者，临床医生可能会提供 sipuleucel-T。（有条件的建议;证据水平：B级）
29. 临床医生应向有mCRPC骨转移症状且无已知内脏疾病或淋巴结肿大>3cm的患者提供镭-223。证据水平：B级）
30. 在测序剂中，临床医生应考虑先前的治疗，并考虑推荐具有替代作用机制的治疗。证据水平：B级）
31. 对于既往接受过多西他赛化疗联合或不联合醋酸阿比特龙加泼尼松龙或恩杂鲁胺治疗 CRPC 的 mCRPC 患者，临床医生可提供卡巴他赛。（有条件的建议;证据水平：B级）
32. 对于既往接受过多西他赛化疗和醋酸阿比特龙加泼尼松龙或恩杂鲁胺的 mCRPC 患者，临床医生应推荐卡巴他赛而不是其他雄激素途径定向治疗。（强烈建议;证据水平：B级）
33. 临床医生应向既往使用恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙和/或紫杉烷类化疗后，对有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复 mCRPC 的患者提供 PARP 抑制剂。铂类化疗可作为无法使用或获得 PARP 抑制剂的患者的替代治疗。（适度建议;证据级别：C级）
34. 对于修复缺陷不匹配或微卫星不稳定高 mCRPC 的患者，临床医生应提供 pembrolizumab。（适度建议;证据级别：C级）
骨骼健康
35. 临床医生应讨论与ADT相关的骨质疏松症的风险，并应评估晚期前列腺癌患者脆性骨折的风险。（临床原理）
36. 临床医生应向患有ADT的晚期前列腺癌患者推荐骨折和骨骼相关事件的预防性治疗，包括补充钙、维生素D、戒烟和负重运动。（临床原理）
37. 对于因骨质流失而骨折风险较高的晚期前列腺癌患者，临床医生应建议使用双膦酸盐或地诺单抗进行预防性治疗，并在适当时转诊至熟悉骨质疏松症管理的医生。（临床原理）
38. 临床医生应为骨转移的mCRPC患者开具骨保护剂（地诺单抗或唑来膦酸），以防止骨骼相关事件。（适度建议;证据水平：B级）
介绍
方法论
用于为本指南提供信息的系统评价由一名独立的方法学顾问进行。与晚期前列腺癌小组一起确定指南范围和审查最终系统评价，为指南声明提供信息。
面板形成
该小组由美国泌尿外科协会教育和研究公司（AUAER）于2018年创建。该指南是与美国放射肿瘤学会（ASTRO）和泌尿肿瘤学会（SUO）合作制定的，并由美国临床肿瘤学会（ASCO）担任小组代表。AUA的实践指南委员会（PGC）选择了小组主席和副主席，他们又与ASTRO，SUO和ASCO一起任命了在该领域具有特定专业知识的额外小组成员。此外，专家小组还包括病人代表。该小组的资金由AUA提供;小组成员的工作没有得到任何报酬。
搜索和文章选择
一名研究图书馆员在 Ovid MEDLINE（1998 年至 2019 年 1 月第 5 周）、Cochrane 对照试验中央注册库（至 2018 年 12 月）和 Cochrane 系统评价数据库（2005 年至 2019 年 2 月 6 日）中进行了检索。在发布之前进行了更新检索，直到2020年1月20日。方法小组补充了电子数据库的检索，包括以前AUA审查中的研究，并审查了相关文章的参考文献清单。
方法学团队根据关键问题和感兴趣的人群、干预措施、比较对象、结局和设置（PICOTS）制定了纳入和排除研究的标准。人群是晚期前列腺癌患者，如表3所述。治疗包括一线和二线抗雄激素、免疫疗法、化疗、放疗、手术、放射性药物和监测策略。比较与安慰剂，无治疗或其他主动干预;以及间歇性治疗与持续治疗。结局包括总生存期（OS）、前列腺癌死亡率、无进展生存期（PFS）、前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）、无失败生存期、无转移生存期、转移时间、进展时间、骨骼事件和不良事件。
对于治疗的评估，纳入仅限于随机试验，但治疗顺序研究除外，这些研究也纳入了队列研究。为了评估预后因素，该方法小组包括初步研究和系统评价，报告了风险比或受试者工作特征曲线（AUROC）下的面积，这是一种歧视措施。我们排除了干预和病例报告的非随机研究、叙述性综述、病例对照研究和非英语文章。我们还排除了体外和动物研究。文章在1998年或之后发表在同行评审的期刊上，尽管方法学团队包括1998年之前发表的从参考文献列表中确定的研究。
使用预先指定的标准，两名调查人员独立审查了所有引文的标题和摘要。方法团队使用两阶段方法来筛选在审查标题和摘要期间确定的全文文章。在第一阶段，方法学家审查了全文文章，以确定相关的系统综述以供纳入。方法学家选择了解决关键问题的系统综述，质量更高，并且在过去五年内发表。第二阶段审查了全文文章，以确定先前发表的系统评价和系统评价之后发表的新研究未充分回答的关键问题的主要研究。
数据库搜索产生了10，517篇可能相关的文章。在对摘要和标题进行双重审评后，918篇出版物被选为全文双审，230篇出版物符合纳入标准并被纳入该评价。46项研究是从先前的AUA综述中延续下来的。
数据抽象
对于符合纳入标准的初步研究，一名研究者提取了有关研究设计、年份、背景、国家、样本量、合格标准、干预剂量和持续时间、人群特征（年龄、种族、肿瘤分期、体征状态、PSA水平、既往治疗、转移性疾病类型和程度）、结果和资金来源的信息。对于系统评价，研究者抽象出纳入研究的特征（纳入研究的数量、设计和样本量、研究环境）、人群特征（纳入和排除标准）、干预措施、纳入研究偏倚风险的方法和评级、综合方法和结果。对于OS和PFS，风险比（HR）估计值基于死亡人数或死亡人数或进展病例数，因此估计值<1表明生存率有所提高。第二名调查员对数据抽象进行了准确性审查，并通过讨论和共识解决了差异。
偏倚风险评估
两名研究者使用预定义的标准独立评估偏倚风险。分歧以协商一致方式得到解决。对于随机试验和队列研究，方法学家调整了美国预防服务工作组评估偏倚风险的标准。随机试验的标准包括使用适当的随机化和分配隐藏方法、组的基线可比性、盲法、自然减损和使用意向治疗分析。对于关于预后因素的队列研究，标准包括队列组合、损耗、结局盲法评估和潜在混杂调整的方法。
方法学小组使用AMSTAR 2（评估系统评价的方法学质量）标准评估系统评价。标准包括使用预先指定的方法、适当的检索方法、偏倚风险评估和适当的综合方法。根据方法学缺陷的存在和严重性，研究被评为“低偏倚风险”，“中等偏倚风险”或“高偏倚风险”。
被评为“低偏倚风险”的研究通常被认为是有效的。“低偏倚风险”随机试验包括对人群、环境、干预措施和对照组的明确描述;将患者分配到治疗的有效方法;辍学率低（定义为>20%，不计入死亡或达到其他终点的人）和明确的辍学报告;对患者、护理人员和结果评估人员进行盲法;并对结果进行适当的分析。
被评为“中等偏倚风险”的研究容易受到某些偏倚的影响，尽管不一定足以使结果无效。这些研究不符合低偏倚风险评级的所有标准，但没有缺陷可能导致重大偏倚。研究可能缺少信息，因此难以评估局限性和潜在问题。“中等偏倚风险”类别很宽泛，具有此评级的研究在优缺点方面各不相同。因此，一些中等偏倚风险研究的结果可能是有效的，而其他研究的结果可能只是可能有效。
被评为“高偏倚风险”的研究存在重大缺陷，可能会使结果无效。他们在设计，分析或报告方面存在严重或“致命”缺陷;大量缺失信息;报告差异;或干预交付中的严重问题。高偏倚风险研究的结果可能与比较干预措施之间的真实差异一样可能反映研究设计和行为的缺陷。方法学团队没有先验地排除评估为高风险偏倚的研究，但高风险偏倚研究被认为不如低或中等偏倚风险研究可靠，并且方法学团队在没有高偏倚风险研究的情况下进行了敏感性分析，以确定其纳入如何影响研究结果。
数据综合
方法学团队为所有纳入的研究构建了证据表，其中包含研究特征，结果和偏倚风险评级，以及摘要表以突出主要发现。方法学小组报告了系统评价的汇总估计数和其他结果，并检查了新研究的结果是否与评价一致。
方法学团队使用AHRQ EPC方法指南中所述的方法对干预措施的证据强度进行评分。对于证据评估的强度，方法学家专注于OS和PFS的结果以及关键治疗比较。证据评估的强度基于以下领域：
研究局限性，基于各研究（低、中或高）的总体偏倚风险和方法学局限性的严重性
各研究结果的一致性（一致、不一致或无法确定何时只有一项研究可用）
将干预与健康结果联系起来的证据的直接性（直接或间接）
效应估计值的精度，基于研究的数量和规模以及估计值的置信区间（精确或不精确）
报告偏倚，基于研究是否定义和报告了主要结局，以及我们是否确定了相关的未发表研究（疑似或未被发现）
证据强度的确定
根据对上述领域的评估，该方法团队将每项干预措施的证据强度分为高、中、低或非常低。干预措施的随机对照试验（RCT）从证据的“高”强度开始，并根据每个领域缺陷的存在和严重程度进行评分。“高”等级表示对证据反映真实效果的信心很高，并且进一步的研究不太可能改变对效果估计的信心。“中等”等级表示中等信心，即证据反映了真实效果，进一步的研究可能会改变估计值。“低”等级表示证据反映真实效果的信心低，进一步的研究可能会改变对效果估计的信心，并可能增加对估计的信心。“非常低”的等级表明证据要么不可用，要么由于极端的研究局限性，不一致，不精确或报告偏倚而无法得出任何结论。
AUA采用三级强度的证据系统来支持基于证据的指南陈述。简而言之，GRADE的高质量转化为AUA类证据强度，中度至B，低至非常低至C。
AUA将证据强度分类为A级（进行良好且高度可推广的RCT或具有一致结果的异常强大的观察性研究），B级（具有一些程序或可推广性的随机对照试验或具有一致结果的中等强度观察性研究）或C级（具有严重程序或可推广性缺陷的RCT或极小的样本量或不一致的观察性研究， 样本量小，或者存在可能混淆数据解释的其他问题）。根据定义，A级证据是小组确定性较强的证据，B级证据是小组确定性适中的证据，C级证据是小组确定性较低的证据。
表1：证据定义的强度
证据类别的 AUA 强度等级确定性评级定义
一个高· 非常有信心，真实效果接近效果的估计值
B温和·Moderatley对效应估计
值有信心·真实效应可能接近效应的估计值，但有可能它有很大不同
C低
非常低· 对效应估计的置信度有限
· 真实效应可能与效应
估计值有很大差异 · 对效应估计
值的置信度很小· 真实效应可能与效应估计值有很大差异
AUA命名法：将陈述类型与证据强度联系起来
AUA命名系统明确将陈述类型与证据强度、确定性水平、收益或风险/负担的大小以及小组关于利益与风险/负担之间平衡的判断联系起来（表2）。强建议是指示性声明，说明一项行动应该（利益超过风险/负担）或不应该（风险/负担超过收益），因为净收益或净伤害是实质性的。适度建议是指示性声明，说明应该或不应该采取行动（收益超过风险/负担）或不应该（风险/负担超过收益），因为净收益或净伤害是适度的。有条件建议是当证据表明没有明显的净收益或伤害，当收益和危害得到精细平衡时，或者当收益和风险/负担之间的平衡不明确时，使用的非指令性陈述。所有三种陈述类型都可以得到任何证据强度等级的支持。支持强或中度推荐的A级证据强度表明，在大多数情况下，该陈述可以应用于大多数患者，并且未来的研究不太可能改变信心。支持强或中度推荐的B级证据强度表明，在大多数情况下，该陈述可以应用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心。支持强或中度推荐的C级证据强度表明，在大多数情况下，该陈述可以应用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心。有条件的建议也可以得到任何证据的支持。当证据强度为A级时，该陈述表明收益和风险/负担似乎是平衡的，最佳行动取决于患者的情况，未来的研究不太可能改变信心。当使用B级证据强度时，收益和风险/负担似乎是平衡的，最佳行动也取决于个体患者的情况，更好的证据可能会改变信心。当使用C级证据强度时，收益与风险/负担之间的平衡存在不确定性;因此，替代策略可能同样合理，更好的证据可能会改变信心。
如果存在证据差距，专家小组以临床原则或专家意见的形式提供指导，如果出现意见分歧，则使用改进的德尔福技术达成共识。5临床原则是关于泌尿科医生或其他临床医生广泛同意的临床护理组成部分的陈述，医学文献中可能有也可能没有证据。专家意见是指根据成员的临床培训、经验、知识和判断，以专家组协商一致作出的声明，这些陈述可能有证据，也可能没有证据。
表2：AUA命名法将陈述类型与确定性水平，收益或风险/负担程度以及证据强度联系起来
证据强度A
（高质量）证据强度B
（中等质量）证据强度C
（低质量）
强力推荐
（净收益或弊端显著）收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）是实质性
的在大多数情况下适用于大多数患者，未来的研究不太可能改变信心收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）是实质性
的在大多数情况下适用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）似乎很大
在大多数情况下适用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心
（很少用于支持强力推荐）
中等建议
（净收益或中等伤害）收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）是中等
在大多数情况下适用于大多数患者，未来的研究不太可能改变信心收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）是中等
在大多数情况下适用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心收益>风险/负担（反之亦然）
净收益（或净伤害）似乎中等
在大多数情况下适用于大多数患者，但更好的证据可能会改变信心
有条件推荐
（无明显的净收益或危害）好处 =风险/负担
最好的行动取决于个体患者的情况
未来的研究不太可能改变信心好处 = 风险/负担
最好的行动似乎取决于患者个体情况
更好的证据可能会改变信心收益和风险/负担之间的平衡尚不清楚
替代策略可能同样合理
更好的证据可能会改变信心
临床原理关于泌尿科医生或其他临床医生广泛同意的临床护理组成部分的声明，医学文献中可能有也可能没有证据
专家意见根据成员的临床培训，经验，知识和判断，通过小组协商一致作出的声明，没有证据
同行评审和文件审批
AUA指南制定过程的一个组成部分是外部同行评审。AUA进行了彻底的同行评审过程，以确保该文件由晚期前列腺癌诊断和管理方面的专家进行审查。除了来自AUA PGC，科学与质量委员会（SQC）和董事会（BOD）的审稿人外，该文件还由ASTRO，SUO和ASCO的代表以及外部内容专家进行了审查。此外，2019年12月2日至16日，AUA网站上还征集了审稿人，以允许任何其他相关方要求提供文件副本以供审核。该指南还被发送给泌尿科护理基金会和前列腺癌倡导的代表，以进一步向患者开放该文件。准则文件草案已分发给96名同行评审员。所有同行评议意见都被遮蔽，送交小组审查。共有44名审稿人提出了意见，其中包括34名外部审稿人。在同行审查过程结束时，共收到522条评论。经评论意见讨论后，小组视需要修订了草案。一旦最终确定，该指南已提交给AUA PGC，SQC和董事会以及ASTRO和SUO的理事机构进行最终批准。
背景
流行病学
前列腺癌是美国男性最常被诊断出的实体器官恶性肿瘤，并且仍然是该人群癌症死亡的第二大原因。据估计，2019年美国约有175，000例前列腺癌新诊断和超过31，000例死亡。6重要的是，近年来转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的发病率一直在增加，最近通过联合疗法改善了生存率，导致整个临床医生在照顾晚期转移性前列腺癌男性方面的复兴。前列腺癌死亡通常是进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的结果。从历史上看，患有mCRPC的男性的中位生存期不到两年，但由于包括新疗法的影响在内的几个因素，中位生存期现在正在增加，一些男性存活超过五年。7此外，mHSPC和mCRPC治疗领域的治疗进展使得治疗决策和测序变得越来越复杂。正是在这种背景下，该小组为晚期前列腺癌的治疗提供了基于证据的指导，并以谨慎乐观的态度展望未来。
新指南的理由
治疗晚期前列腺癌男性的临床医生面临着快速发展的前列腺癌前景的挑战，因为新类别的药物被批准用于各种前列腺癌疾病状态。晚期前列腺癌管理的复杂性日益增加，这凸显了对当前临床实践指南的需求，该指南的制定是为了根据当前可用的已发表数据为晚期疾病患者的治疗提供合理的基础。为了帮助临床决策，根据晚期前列腺癌整个连续体的疾病状态提供指南建议。
疾病状态
本指南涵盖由下面概述的五种疾病状态定义的晚期前列腺癌。应该注意的是，本指南不包括局部治疗（ AUA临床局限性前列腺癌指南）。8本指南所涵盖的患者群体被假定已经接受过局部或盆腔治疗，包括辅助和挽救治疗（即，用尽局部治疗方案）。此外，神经内分泌肿瘤和小细胞变异被认为超出了本指南的范围。
局部治疗方案用尽后生化复发（“PSA 状态升高”），无转移性疾病
局部治疗（包括手术或放疗）后，复发的第一个体征通常是在没有可见转移的情况下PSA升高。这也假设所有形式的局部治疗（例如，根治性前列腺切除术后的挽救性放疗，或挽救性前列腺切除术/外照射放疗后挽救性局部烧蚀治疗 [EBRT]）均已用尽。患者明白，由于PSA的持续上升，他们的局部治疗并没有根除癌症。这种疾病状态的管理是有争议的，因为缺乏最佳治疗方法的证据。
转移性激素敏感性前列腺癌
自2013年以来，mHSPC的诊断越来越多，这可能是由于多种因素，包括更高的成像灵敏度和PSA筛查指南的变化等原因。除了越来越普遍之外，自2014年开始报告首次研究（CHAARTED和STAMPEDE）测试前期多西他赛以来，mHSPC和这种疾病状态的治疗已经发生了很大变化。9,10转移性激素敏感性疾病可由局部前列腺癌初始局部治疗后复发或作为新生转移性疾病发生，这一区别在决定全身治疗时可能有用。此外，转移性疾病的体积和部位是影响预后和治疗选择的重要因素。
去势抵抗性前列腺癌
去势抵抗性前列腺癌（CRPC），无论是转移性（mCRPC）还是非转移性（nmCRPC），通常都是在治疗压力下发生的，特别是使用雄激素剥夺疗法（ADT）。从激素敏感性疾病向去势抵抗性疾病转变的确切机制仍未完全清楚，某些疾病在就诊时可能具有固有的耐药性。然而，很明显，尽管雄激素的去势水平，雄激素受体（AR）仍然活跃，并继续推动大多数癌症的前列腺癌进展。11,12正因为如此，除了使用促黄体生成激素 （LHRH） 激动剂或拮抗剂的标准 ADT 外，还开发了多种药物，可进一步减少雄激素的产生或阻断 AR 信号传导。据推测，还有其他生物途径独立于雄激素信号传导而起作用，从而导致CRPC。随着对肿瘤生物学的更多了解，有希望继续开发创新的治疗方案，以进一步提高CRPC男性的生存率。
非转移性去势抵抗性前列腺癌
PSA升高但常规影像学检查显示无可见转移性疾病的男性，尽管进行了药物或手术去势，但代表了一种独特的疾病状态。改进的成像技术（包括下一代正电子发射断层扫描 （PET）-计算机断层扫描 （CT） 扫描）的出现使得能够发现以前在标准临床成像（如骨扫描、CT 和磁共振成像 （MRI））中未检测到的小体积转移瘤。然而，仍有一部分患者的疾病仅由生化PSA升高来定义。直到最近，还没有FDA专门批准用于治疗nmCRPC男性的药物。然而，与 nmCRPC 男性患者 ADT 加安慰剂相比，三种 AR 拮抗剂成功延长了无转移生存期 （MFS），定义为任何原因引起的转移或死亡。13-15使用MFS而不是OS作为调节终点在实体瘤中是新颖的，并且部分基于前列腺癌中级临床终点（ICECaP）对19项临床试验的荟萃分析，该分析表明MFS是局限性前列腺癌男性OS的替代品。16此外，最近的新闻稿指出，三种批准的AR拮抗剂中的两种也改善了这一人群的OS。17,18第三项研究的数据继续成熟。
转移性去势抵抗性前列腺癌
在过去十年中，患有mCRPC的男性的治疗发生了巨大变化。在2004年之前，一旦原发性雄激素剥夺无法控制疾病，治疗仅用于姑息治疗。Tannock等人和Petrylak等人的里程碑式研究表明，多西紫杉醇改善了这种mCRPC患者的生存率和生活质量（QOL）。19,20自多西紫杉醇获得批准以来，在随机对照试验的基础上，FDA已批准了多种显示生存获益的其他药物。21-25这些药物已经在多西紫杉醇化疗之前和之后的mCRPC的多种“疾病状态”中进行了测试，以确定患者何时可能从每种治疗中受益。
术语和定义
在解释本指南时，应考虑几个关键术语和定义。首先，生化复发是前列腺癌患者在接受手术或放疗后PSA升高（PSA为0.2ng/mL，根治性前列腺切除术后的确诊值为0.2ng/mL或更高，放疗后最低点+2.0ng/mL）。这可能发生在没有症状的患者中。HSPC 是指尚未接受 ADT 治疗或仍对 ADT 有反应的前列腺癌，表现为无临床进展、影像学进展或 PSA 升高至最低点以上 >2.0 ng/mL。这也可以被称为阉割敏感前列腺癌，内分泌敏感前列腺癌和激素幼稚前列腺癌。CRPC 的定义是尽管存在 ADT 且睾酮阉割水平（<50 ng/dL）仍会出现疾病进展。当代实验室测试表明，睾丸切除术后睾酮水平下降到<20 ng / dL。26进展可能表现为血清 （PSA） 水平持续升高（以至少 1 周的间隔确定的值，最小值为 2.0ng/mL，估计 PSA 倍增时间 [PSADT]，测量至少 3 个值>间隔 4 周）、既往或新发影像学疾病的进展和/或伴有症状的临床进展。高容量转移性疾病用于 mHSPC 设置，并根据 CHAARTED 对是否存在内脏转移和/或大于或等于 4 个骨转移瘤的定义进行定义，其中至少有一个在椎柱和骨盆外。9低容量转移性疾病是指不符合高容量标准的转移性疾病。这些定义在选择 mHSPC 的治疗时非常有用，特别是对于原发性肿瘤的放疗，并且与 mHSPC 疾病状态下更好（低容量）或较差（高容量）预后相关。9,27高危转移性疾病根据mHSPC的LATITUDE定义进行定义，在存在以下三种高风险特征中的两种的情况下预后较差：格里森>8，>3个骨病变或可测量的内脏转移。28从头转移性疾病是指在初始前列腺癌诊断时存在的转移性疾病，而不是在先前治疗局部癌症后复发的转移性疾病。这与预后较差于复发性疾病有关。29PSA倍增时间（PSADT）是PSA值增加两倍所需的月数。有许多基于网络的工具可用于计算PSADT，包括纪念斯隆凯特琳癌症中心在 https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time 提供的工具。此工具还提供了详细说明PSADT精确计算的支持文本。常规影像学检查定义为 CT、MRI 和99米Tc-亚甲基二膦酸盐骨扫描（骨扫描）。表 3 总结了这些术语。
表3：主要术语
疾病状态
生化复发，无转移性疾病·手术或放疗后前列腺癌患者的PSA升高（PSA为0.2ng / mL，根治性前列腺切除术后的确认值为0.2ng / mL或更高，放疗后的最低点+ 2.0ng / mL）;这可能发生在没有症状的患者中
激素敏感型前列腺癌· 尚未接受ADT治疗或仍对ADT有反应的前列腺癌
去势抵抗性前列腺癌·尽管ADT和睾酮阉割水平（<50 ng / dL），疾病进展;进展可能表现为血清 PSA 水平持续升高（以至少 1 周的间隔确定值，最小值为 2.0ng/mL，估计 PSADT 时至少测量 3 个值>间隔 4 周）、既往或新发影像学疾病的进展和/或伴有症状的临床进展
高容量转移性疾病· 存在内脏转移和/或大于或等于四个骨转移瘤，椎柱和骨盆外至少有一个
高危转移性疾病· 在存在以下三种高风险特征中的两种时预后较差的疾病：格里森>8、>3 骨病变或可测量的内脏转移
从头转移性疾病· 在初始前列腺癌诊断时存在的转移性疾病，而不是在先前治疗局部癌症后复发
疾病管理
PSA 倍增时间· PSA值增加两倍所需的月数
常规成像· 计算机断层扫描、磁共振成像和99米Tc-亚甲基二膦酸盐骨扫描
放射学注意事项
前列腺癌社区见证了下一代前列腺癌成像在疾病检测方面的巨大发展。PET-CT已成为一种灵敏和特异性的影像学检查，用于检测前列腺癌转移，特别是在初级治疗后生化复发的男性中。31,32多种PET示踪剂已被证明有望评估前列腺癌的程度，包括18F-氟昔洛文，18F-氟化钠，11C-胆碱和各种标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）亚型。虽然有一篇新兴文献详细介绍了使用下一代成像来指导复发性前列腺癌的管理决策，33,34关于这些图像定向疗法将如何影响肿瘤学结果，仍然存在不确定性。
对于执业临床医生来说，重要的是要注意，支持本指南建议的研究主要基于使用常规成像，包括CT，MRI和骨扫描。随着医学证据的发展，以更一致地纳入下一代成像，“非转移性”和“转移性”的定义将不断发展，因为传统和高级成像方式之间检测转移性疾病的敏感性存在显着差异。尽管如此，出于本指南的目的，执业临床医生应考虑在常规影像学检查中确定的“转移性”疾病。
当今晚期前列腺癌治疗范式中的多学科性质
随着治疗领域发展到包括越来越复杂的全身疗法组合，无论是否局部疗法，成像的进步以及生殖系和体细胞基因检测，治疗晚期前列腺癌的男性越来越必须采用多学科管理方法。团队成员在支持晚期疾病的治疗决策时，至少应包括泌尿科医生、肿瘤内科医生和放射肿瘤学家。除初级保健外，其他专科医生还可能包括泌尿生殖系统病理学、遗传咨询、姑息治疗和整体专科医生（视情况而定）。最佳实践还必须包括临床医生能够自如地描述种系和体细胞基因检测的使用，以及何时可以最佳地使用或避免先进的成像技术。放射科医生和核医学专家在帮助准确解释扫描方面很有价值。姑息治疗团队成员在治疗有症状的转移性疾病的男性时也可能发挥关键作用。姑息治疗本身是一种跨学科的整体方法，用于管理晚期疾病，如前列腺癌，预后谨慎。它可以包括身体，心理，精神和社会的控制症状。姑息治疗的目标是预防和减轻痛苦，并为患者和家属提供最佳的QOL。
体能状态和预期寿命
体能状态和预期寿命都是纳入晚期前列腺癌男性个体化临床决策的关键因素。体能状态仍然是治疗决策的关键因素，特别是在晚期前列腺癌患者中。事实上，已经发现体力状态与 mCRPC 男性的生存密切相关，35-38并已在本指南的先前版本中用于定义患者指数。体能状态通常描述个体患者的功能水平以及一个人的疾病如何影响患者的日常生活活动。评估体能状态的两种常用量表中的第一种包括东部合作肿瘤学组（ECOG）量表，从0到5，其中0为全功能，5为死亡。第二个是Karnofsky量表，其中10代表一个垂死的个体，100代表一个没有限制的个体。
重要的是要承认，临床试验通常将体能状态不佳的患者排除在参与之外。因此，大多数关于体能状态有限的患者管理的数据是从体能状态较好的合格患者的随机试验以及一些较小的试验和注册库中推断出来的。将体能状态纳入共同治疗决策，使治疗临床医生和患者能够表征与有时病态治疗相关的风险和获益的平衡。虽然体力状态通常用于预测个体患者耐受特定癌症治疗的可能性，但同样重要的是要考虑特定治疗改善疾病相关症状并推动体力状态有意义改善的可能性。
临床试验入组
临床医生应告知患者合适的临床试验，并鼓励患者根据资格和可及性考虑参与此类试验。治疗方案可表征为标准和研究性（临床试验）。一般而言，标准疗法已被证明有效，风险由前瞻性试验确定。有许多类型的临床试验，包括评估新型全身，手术或放射疗法的试验;批准疗法的新方法;设备试验;以及侧重于QOL和其他患者结局的试验。所有临床试验都包括具有预定统计计划的指定目标。机构审查委员会批准所有临床试验和患者同意书，所有患者必须签署同意书才能参与试验。
对于合适的患者，应考虑临床试验方案，并应与患者讨论试验方案，作为共同决策过程的一部分。临床试验在 Clinicaltrials.gov 网站上按诊断和阶段列出。
早期评估和咨询
未来方向
未来研究的几个关键领域需要强调，以改善临床护理，并为晚期前列腺癌患者提供更好的治疗效果。
护理整合
现在比以往任何时候都更清楚的是，多模式方法和护理的整合对于改善前列腺癌患者的护理至关重要。多学科诊所和由此产生的多模式治疗方法可以优化治疗选择，最大化结果并最大限度地减少过度治疗和副作用。151许多临床试验正在评估全身治疗与放疗和/或手术相结合的概念，例如优化局部晚期原发性肿瘤患者的治疗，评估局部治疗对转移性疾病男性的益处，或确定转移定向治疗在寡转移性环境中的影响。这些研究的结果可能会对新诊断的晚期疾病患者的标准方法产生重大影响。
目前，在转移性前列腺癌的情况下手术切除原发性肿瘤被认为是实验性的。有几项回顾性单臂研究证明了安全性和可行性，许多来自大型人群登记处的研究表明，提高生存率与转移性前列腺癌患者的局部控制有关。152-154然而，并非所有研究都发现了生存益处，所有这些报告都应被视为假设产生的，因为它们具有未知的偏差，使得难以将数据应用于临床实践。几项单臂I/II期试验和四项随机II期临床试验已经完成，但尚未发表。155,156虽然数据成熟，但有一个III期RCT-SWOG 1802 - 评估了激素敏感的“从头”转移性前列腺癌男性的标准全身治疗，无论是否局部控制原发性前列腺癌。在STAMPEDE研究（NCT03678025）中也有手术治疗组的计划。SWOG 1802 研究中的局部控制可能包括手术、放疗或两者兼而有之，具体取决于医生的自由裁量权和患者选择。本研究旨在解决转移性前列腺癌环境中原发性治疗是否有益，OS是主要终点。在没有前瞻性数据表明手术对转移性前列腺癌患者有肿瘤学益处的情况下，其使用应仅限于临床试验。
先进的 PET 成像
先进的PET成像和治疗诊断学可能会彻底改变前列腺癌的分期和管理。目前，它们在晚期前列腺癌管理中的作用尚不完全清楚。与传统成像相比，这些影像学检查可识别复发性前列腺癌的部位，具有优越的特异性和敏感性。157-159这些发现已经通过改变医生的决策来影响治疗计划，但它们尚未显示出特定于患者预后的明显益处。160使用这些成像试剂可以识别传统成像无法看到的转移部位。因此，重要的是要认识到高级PET成像将发生的阶段迁移。
鉴于能够比以前更早地识别转移部位，人们对MDT与放射，手术或烧蚀技术的概念重新产生了兴趣。已经设计并执行了II期试验，以确定是否对疾病生物学有影响。STOMP试验等研究对男性与新诊断的转移性疾病进行了比较11C-胆碱PET，并将这些男性随机分配到观察与MDT。该研究的主要终点为阴性，但它确实表明开始全身治疗的时间延长。58其他试验正在进行中，以评估这一概念，并评估其与伴随全身治疗的用途。迄今为止，几乎没有前瞻性随机数据评估PET作为未经治疗的前列腺癌，mHSPC或CRPC的分期研究。161虽然正在完成研究以根据安全性和性能为FDA注册生成数据，但最终决定这些PET药物作用的将是试验，证明由于早期加强全身治疗，MDT和/或预测对特定疗法的反应而改善的患者预后。在这些试验完成之前，在PSA复发患者中，除了识别可见疾病之外，使用PET成像被认为是实验性的。
基于PSMA的疗法是目前从靶向在癌细胞表面表达的PSMA的能力中出现的另一种潜在治疗方法。这些旨在利用PSMA靶向抗体或与放射性配体偶联的小分子的归巢能力，例如177镥，全身靶向前列腺癌细胞。162这些目前正在前列腺癌的晚期CRPC阶段进行研究，但它们可能会在临床试验中上升到mHSPC，生化复发，甚至可能作为高风险局部疾病的新辅助治疗。这些治疗的耐久性正在多项前瞻性临床研究中进行评估。这是综合多学科护理将很重要的另一个领域，需要多个专业（例如，医学肿瘤学，核医学，放射肿瘤学）的专业知识。
生物标志物和其他全身疗法
鉴于过去10年中晚期前列腺癌可用疗法的急剧增加，确定可以指导治疗选择的预测性生物标志物的紧迫性再次出现。许多有前途的分子方法仍在研究中，但到目前为止，还没有前瞻性地证明可以改善肿瘤学结果的测定方法。
目前，最有希望的标记是AR-V7的表达水平和DDR基因（如BRCA1，BRCA2和ATM）中种系或体细胞改变的鉴定。评估这些标志物的潜在价值源于它们可以作为预测性 - 而不仅仅是预测性 - 生物标志物的可能性。也就是说，有大量证据表明，这些测试可能预测对特定全身疗法的差异反应，这意味着将这些测试与治疗选择的变化配对可能会导致长期结果的改善。对于AR-V7，Antonarakis及其同事的初步开创性研究表明，CTCs中AR-V7的高表达与mCRPC开始恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙的男性的快速疾病进展有关。163其他研究已经证实了这些发现，使用不同的平台来测量循环中的AR-V7表达，并且还表明具有高AR-V7表达的患者可能对化疗仍有良好的反应。164-167目前有两种CLIA认证的实验室开发的测试是市售的，PROPHECY试验在mCRPC人群中前瞻性地验证了这些测试，同时也表明这两种测定之间的测试结果存在一些差异。168重要的是，绝大多数患者通过两种测定均为AR-V7阴性。
指南声明13和26中涵盖了种系和体细胞肿瘤检测的潜在重要性，主要围绕着它们预测对PARP抑制剂（如olaparib，rucaparib，niraparib，veliparib和talozaporib）的反应的承诺。由于PARP抑制剂靶向DNA复制机制，因此同源重组修复缺陷的肿瘤（例如，由于BRCA1，BRCA2突变）对PARP抑制（一种称为合成致死性的现象）具有独特的敏感性。在TOPARP-A试验中，接受奥拉帕尼重度治疗的mCRPC患者在DDR改变的情况下更有可能有反应。39生物标志物阳性患者的反应率为88%，生物标志物阴性患者的反应率为6%。从生物标志物的角度来看，重要的是要注意，循环的无细胞DNA可能是识别这些DDR改变的未来替代方法，并且可以在疾病进展后识别随后的逆转突变。169在TOPARP-B研究中，评估了92名接受奥拉帕尼治疗的DDR畸变患者，其中44名患者（48%）通过影像学检查，PSA或CTC标准表现出确认的反应。170多个前瞻性随机对照试验评估MCRPC患者中PROP抑制剂的结果尚待公布。
除了PARP抑制剂外，免疫疗法也已成为大量实体瘤的关键治疗方式。除了sipuleucil-T之外，与其他恶性肿瘤相比，这些治疗方法在晚期前列腺癌中的疗效通常较低，部分原因是大多数前列腺癌的肿瘤突变负担相对较低。171然而，如指南声明34所述，可能有一部分前列腺癌患者对免疫疗法具有独特的敏感性 - 特别是那些具有高突变负担（MSI-high）的肿瘤的患者。172正在进行的试验继续探索免疫检查点抑制剂，基于疫苗的疗法或溶瘤病毒是否可能在晚期前列腺癌患者中具有更广泛的效用。
未满足的需求
虽然最近取得了巨大的进步，但在前列腺癌管理方面仍有许多未满足的需求。基于肿瘤和宿主生物学的治疗选择的预测标记的个性化护理尚未实现。在基于免疫组织化学和基因组特征的使用的基础上，已经朝着识别预后标记和鉴定分子标记的方向发展，但这些尚未产生预测结果。预后能力的最新例子是发现，与CRPC中单独使用卡巴他赛相比，肿瘤抑制基因（P53，Rb，PTEN）联合缺陷的患者对卡巴他赛加卡铂的反应有所改善。173计划进行进一步的前瞻性III期试验，以评估这种联合缺陷在治疗选择方面的预测能力。随着我们作为一个领域的发展，我们需要关注肿瘤的生物组成，以及如何更好地利用这些生物来为患者确定治疗方案。
To cite this guideline:
Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART I. J Urol 2021; 205: 14
Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART II. J Urol 2021; 205: 22.
