前列腺癌恶性肿瘤

本章涵盖前列腺癌恶性肿瘤、流行病学、前列腺癌预防、诊断、trus 与经会阴前列腺活检、前列腺癌成像、风险分层和管理。

前列腺癌流行病学

影响前列腺癌流行病学的因素

已经确定了许多可能影响前列腺癌的因素。Klein 确定了维生素 E 和硒对前列腺癌风险的长期影响（Klein et al. 2011）。与 529 名男性患前列腺癌的安慰剂（参照组）相比，维生素 E 组 620 人患前列腺癌，硒组 575 人和硒加维生素 E 组 555 人（Klein et al. 2011） . 与安慰剂相比，维生素 E 每 1000 人年患前列腺癌的风险绝对增加 1.6，硒增加 0.8，联合用药增加 0.4（Klein et al. 2011）。然而，相比之下，SELECT 研究报告说硒和维生素 E 都没有任何有益作用（Klein 等人，2011）。目前，人们普遍认为硒、维生素 E 和前列腺癌之间没有关联。

Kristal 检查了维生素 D 摄入不足会增加前列腺癌风险（Kristal 等人，2014 年）。所证明的维生素 D 对非洲裔美国男性（n = 250 例）具有保护作用，降低了患高级别癌症的风险。

定期使用阿司匹林可能会预防某些恶性肿瘤，包括前列腺癌 (PC)，但其对致命 PC 的影响尚不确定（Downer 等人，2017 年）。Downer 在一项大型前瞻性队列研究中调查了常规阿司匹林与致命性 PC 风险和 PC 诊断后生存率之间的关联（Downer 等人，2017 年）。有 22,071 名健康男性医生随机接受阿司匹林、β-胡萝卜素或安慰剂治疗。风险分析显示，到 2009 年，22,071 人中有 502 人患上了致死性 PC。与从未使用过的人相比，目前和过去的常规阿司匹林与较低的致死性 PC 风险相关（Downer 等人，2017 年）。在生存分析中，到 2015 年，407/3277 名被诊断患有非致命性 PC 的男性发展为致命疾病（Downer et al. 2017）。目前的诊断后阿司匹林与致死性 PC 风险和总体死亡率降低相关（Downer 等人，2017 年）。证据仍然表明阿司匹林和前列腺癌死亡之间没有联系。然而，阿司匹林可以对 ADT 引起的 CVS 风险提供保护作用。应考虑开始适当的治疗，包括生活方式建议、抗高血压和降脂药物，以及可能在这些患者中使用阿司匹林。开始 ADT 后，患者应定期（可能每年）评估其心血管危险因素。

Smith 使用来自放射治疗肿瘤学组方案 92-02 的数据评估了糖尿病患病率与死亡率之间的关系，该方案是一项针对接受放射治疗和短期与长期戈舍瑞林辅助治疗局部晚期前列腺的男性（N = 1554）的大型随机试验癌症（Smith 等人，2008 年）。共有765人死亡；210 (27%) 人归因于前列腺癌 (Smith et al. 2008 )。在单变量分析中，糖尿病与更高的全因死亡率和非前列腺癌死亡率相关，但与前列腺癌死亡率无关（Smith et al. 2008）。在控制其他协变量后，糖尿病患病率仍然与更高的全因死亡率和非前列腺癌死亡率显着相关（P < .0001），但与前列腺癌死亡率无关（P = .34）（Smith 等人，2008 年）。相比之下，体重与更高的前列腺癌死亡率相关（P = .002），但与全因或非前列腺癌死亡率无关（Smith 等人，2008 年）。然而，Antunes 证明糖尿病患者的前列腺体积显着增加，但在糖尿病患者与非糖尿病患者的复发风险分类或 ISUP 分类之间没有发现显着差异（Antunes 等人，2018 年）。糖尿病是死亡的危险因素，但不是前列腺癌。

前列腺癌预防

Kristal 在前列腺癌预防试验（美国和加拿大，1994-2003 年）的 9559 名参与者中检查了前列腺癌的营养风险因素（Kristal 等人，2011 年）。通常建议用于预防前列腺癌的营养素（包括番茄红素、长链 n-3 脂肪酸、维生素 D、维生素 E 和硒）的膳食或补充摄入均与癌症风险显着相关（Kristal 等人，2011 年）。通过对炎症和氧化应激的影响，大量摄入 n-6 脂肪酸可能会增加前列腺癌的风险（Kristal et al. 2011）。有一些证据表明，乳制品摄入量增加会增加患前列腺癌的风险，但证据各不相同（Lopez-Plaza et al. 2019）。

Meyer 评估了补充低剂量的抗氧化维生素和矿物质是否可以减少前列腺癌的发生并影响生化标志物 (Meyer et al. 2005 )。总体而言，与补充剂相关的前列腺癌发病率有适度的非显着降低（Meyer 等人，2005 年）。然而，基线 PSA 正常 (<3 μg/L) 和 PSA 升高 (P = 0.009) 的男性之间的效果存在显着差异 (Meyer et al. 2005 )。在 PSA 正常的男性中，接受补充剂的男性前列腺癌发病率显着降低（Meyer et al. 2005）。在基线时 PSA 升高的男性中，补充剂与具有临界统计学意义的前列腺癌发病率增加相关（Meyer 等人，2005 年）。然而，这可能是一种观察效应。补充剂对 PSA 或 IGF 水平没有影响。相比之下，Zhang 证明了炎症基因中的序列变异与血浆抗氧化剂相互作用以调节前列腺癌风险，并赋予保护作用 (Zhang et al. 2010 )。然而，这种影响可能是观察性的，而不是由于真正的变化。

Wang 研究了绿茶多酚在人体前列腺组织中的代谢和生物活性，患有临床局限性前列腺癌的男性在接受根治性前列腺切除术之前每天饮用 6 杯绿茶（n = 8）或水（n = 9）3-6 周。王等人，2010 年）。在饮用绿茶的男性尿液中，(-)-表没食子儿茶素和 (-)-表儿茶素的 50-60% 以甲基化形式存在，其中 4'-O-MeEGC 是 (-)-表没食子儿茶素的主要甲基化形式。王等人，2010 年）。当与 EGCG 一起孵育时，LNCaP 前列腺癌细胞能够将 EGCG 甲基化为 4"-MeEGCG (Wang et al. 2010）。与EGCG相比，4″-MeEGCG抑制LNCaP细胞增殖和NF-kappaB活化及诱导细胞凋亡的能力显着降低（Wang et al. 2010）。然而相比之下，其他研究发现了使用绿茶预防前列腺癌的相互矛盾的证据（Filippini et al. 2020）。

化合物	对流行病学的影响	证据级别	结果
维生素D	血清 25(OH)D 较高的男性死于前列腺癌的可能性较小（Mondul 2016）	1	诊断前较高的血清 25(OH)D 年与较长的前列腺癌生存期相关
钙	膳食钙与非侵袭性前列腺癌风险增加适度相关（Ahn et al. 2007）	1	膳食钙与侵袭性疾病无关
绿茶	治疗组和安慰剂组之间的前列腺癌发病率没有差异（Micalli 2017）	1	该研究未发现绿茶与前列腺癌发病率降低之间存在任何关联
番茄红素	Belby 报告了番茄红素与前列腺癌风险之间的无效关联（Belby 2010）	1	前列腺癌风险与番茄红素摄入量之间没有关联
抗氧化剂	硒之间没有显着相关性。水平和前列腺癌风险（年份不匹配请查看 et al. 2019）	1	硒与预防前列腺癌之间没有关联

前列腺癌诊断

PSA 是前列腺癌中常用的标志物，但也可以使用其他替代物。将生物标志物用于前列腺癌筛查、诊断和预后有可能改善患者的临床管理（Saini 2016）。

Zhao 研究了尿液上清液中的无细胞 miRNA，并结合尿液 DNA 甲基化标记物形成了一个用于预测 AS 患者重新分类的综合面板（Zhao et al. 2019）。Zhao 确定了一个三标记组，这对于预测患者重新分类具有重要意义，其阴性预测值为 90.9%（Zhao 等人，2019 年）。这个三标志物组还展示了 PSA 对预测患者重新分类的附加价值，可用作前列腺癌诊断的辅助手段（c 统计量 = 0.717，ROC 自举 1000 次迭代 P = 0.041）（Zhao 等人，2019 年）。

TRUS 与经会阴前列腺活检

鉴于前列腺癌分级异质性，将靶向活检导向病变中心的基本原理受到质疑（El-Shater 2016）。纳入了 94 名男性，其中 184 个 (94 ± 3.2%) 的病变显示出一致的热点，11/47 (23 ± 12.1%) 的异质病变显示出不一致的热点 (El-Shater 2016 )。如果获得真正的命中，将一根活检针引导至最大癌症直径将导致 94% 的所有病变和 79% 的异质病变的正确 Gleason 分级归因 (El-Shater 2016 )。本文清楚地强调了靶向活检更有利的分期（El-Shater 2016）。然而，重要的是要注意，有针对性的非系统性活检会漏掉一些癌症。尽管这些可能是微不足道的癌症，但可以通过正在进行的 PSA 检测和评估筛查/风险进一步检测到它们。

临床医生经常会遇到诸如 MRI 阴性、良性前列腺光滑和 PSA 升高的患者的情况。Drost 对此进行了回顾，并证明 MRI 在临床显着前列腺癌检测中具有良好的诊断准确性（Drost 等人，2019 年）。与系统活检相比，它增加了检测到的重要癌症的数量，同时减少了诊断出的不重要癌症的数量（Drost et al. 2019）。

Kasivinathan 检查了 MRI 引导的靶向活检与标准 TRUS 活检作为 RCT 的一部分（Kasivisvanathan 等人，2018 年）。MRI 靶向活检组 95 名男性 (38%) 检测到具有临床意义的癌症，而标准活检组 248 名男性中有 64 人 (26%) 检测到临床意义的癌症（调整后差异，12 个百分点；95% 置信区间 [CI ]，4–20；P = 0.005)（Kasivisvanathan 等人，2018 年）。MRI，无论是否进行靶向活检，均不劣于标准活检（Kasivisvanathan 等人，2018 年）。与标准活检组相比，MRI 靶向活检组中被诊断为无临床意义癌症的男性更少（调整后差异，-13 个百分点；95% CI，-19 至 -7；P < 0.001）（Kasivisvanathan 等人. 2018）。

前列腺癌成像

Sonni 确定了68 Ga-PSMA-11 PET/CT 对一组 PCa 患者的初始和后续管理决策的影响（Sonni 2020）。PSMA PET/CT 改变了 197 名患者中的 135 名（69%）的疾病分期（38% 升期，30% 降期，32% 无分期变化）（Sonni 2020）。182 名患者中的 104 名（57%）患者的管理受到影响（Sonni 2020）。具体来说，PSMA PET/CT 影响了对放射治疗后重新分期患者的管理，这些患者在未达到凤凰 BCR 标准、其他确定性局部治疗后，以及 18 名中的 13 名（72%）、12 名中的 8 名（67 %）和 96 人中的 59 人（61%）（Sonni 2020）。

Fendler 评估了 68Ga-PSMA-11 PET 作为多中心临床试验的一部分（Fendler 等人，2019 年）。共招募了 635 名男性（Fendler 等人，2019 年）。PPV 为 0.84 (95% CI, 0.75–0.90) (Fendler et al. 2019 )。635 名 (75%) 患者中的 475 名 68Ga-PSMA-11 PET 定位复发性前列腺癌；前列腺特异性抗原 (PSA) 的检出率显着增加：<0.5 ng/mL (n = 136) 为 38%，0.5 至 <1.0 ng/mL (n = 79) 为 57%，1.0 至 <2.0 为 84% ng/mL (n = 89)，2.0 至 <5.0 ng/mL (n = 158) 为 86%，≥5.0 ng/mL 为 97% (n = 173, P < .001) (Fendler et al. 2019）。这非常清楚地证明了 PSMA PET 在诊断复发性疾病中的作用。

风险分层

正是 D'Amico 将前列腺癌分为低危、中危和高危疾病（D'Amico 1998 年），然后由 Epstein（2016 年）进一步发展。

• 低风险疾病 PSA < 10，T2a 或更低，Gleason 3+3，ISUP（1 级）
• 中度风险疾病 PSA 10–20、T2b、Gleason 3+4（ISUP 等级 2 组）或 4+3（ISUP 等级组 3）
• 高危疾病 PSA 20 或更高，T2c，Gleason 4+4 或更高（ISUP 等级 4 组）

前列腺癌管理

低风险疾病

低风险前列腺癌的主动监测

Hamdy 比较了主动监测、根治性前列腺切除术和外照射放疗治疗临床局限性前列腺癌的效果（Hamdy 等人，2016 年）。组间死亡率差异不显着（整体比较 P = 0.48）（Hamdy 等人，2016 年）。此外，各组之间的全因死亡人数没有显着差异（总共 169 人死亡；三组之间的比较 P = 0.87）（Hamdy et al. 2016）。主动监测组发生转移的男性（33 名男性；每 1900 人年 6.3 起事件；95% CI，4.5-8.8）比手术组（13 名男性；每 1000 人年 2.4 起；95% CI , 1.4–4.2) 或放疗组（16 名男性；每 1000 人年 3.0；95% CI，1.9–4.9）（整体比较 P = 0.004）（Hamdy 等人，2016 年）。主动监测组的疾病进展率（112 名男性；每 1000 人年 22.9 起事件；95% CI，19.0-27.5）高于手术组（46 名男性；每 1000 人年 8.9 起事件；95% CI，6.7-11.9）或放疗组（46 名男性；每 1000 人年 9.0 次事件；95% CI，6.7-12.0）（整体比较 P < 0.001）（Hamdy et al. 2016）。然而，对于患有低风险前列腺癌的年轻患者，他们不热衷于更激进疗法的副作用，这被视为一种合适的替代方案，前提是它是结构化主动监测计划的一部分。

低风险前列腺癌的近距离放射治疗

Anderson 证明了近距离放射治疗的副作用（Anderson 等人，2009 年）。在 5 年时，1 级并发症的晚期泌尿并发症累积风险为 8.6%，2 级为 6.5%，3 级为 1.7%，4 级为 0.5%（Anderson 等人，2009 年）。最常见的 2 级晚期泌尿系统并发症是尿道狭窄（4 名患者）、需要每日卫生巾的失禁（3 名患者）和间歇性血尿（3 名患者）（Anderson 等人，2009 年）。3 级并发症是需要自行导尿的尿潴留（两名患者）和严重的排尿困难频率（两名患者）（Anderson 等人，2009 年）。唯一的 4 级事件是严重的出血性膀胱炎（Anderson et al.2009 年）。

中度风险疾病

机器人根治性前列腺切除术

Yaxley 在功能和肿瘤学结果方面比较了这两种方法，并报告了 12 周的早期术后结果，作为随机对照试验的一部分（Yaxley 等人，2016 年）。两组手术切缘阳性比例差异的等效性检验（根治性耻骨后前列腺切除术组 15 [10%] vs 机器人辅助腹腔镜前列腺切除术组 23 [15%]）表明两种技术之间的相等性无法根据 Δ 为 10% 的 90% CI 建立（Yaxley 等人，2016 年）。然而，优效性检验表明这两个比例没有显着差异 (P = 0.21) (Yaxley et al. 2016 )。

Galfano 评估了手术经验对围手术期、功能和肿瘤学结果的影响（Galfano 2021）。在专家组（Galfano 2021 ）中观察到更短的控制台时间（140 对 120 分钟；P = 0.001）和并发症发生率降低的趋势（13 对 5.5%；P = 0.038 ）。总体而言，控制台时间、立即尿失禁恢复和术后并发症从一开始就处于最佳状态，并在学习过程中进一步迅速改善，而 PSM 率在前 50 例中没有明显改善（Galfano 2021）。

EBRT 与机器人根治性前列腺切除术

Takizawa 回顾性分析了连续接受 RP (n = 86) 和 EBRT (n = 76) 的局部前列腺癌患者之间的肿瘤学结果 (Takizawa et al. 2009 )。对于低危和中危患者，RP 组和 EBRT 组的 5 年生化无进展生存期没有差异（Takizawa 等人，2009 年）。对于高危患者，RP 组的无进展生存期低于 EBRT 组 (P = 0.002) (Takizawa et al. 2009 )。

放射治疗和 ADT

Bolla 进行了一项随机 3 期试验，评估长期雄激素抑制与高转移风险前列腺癌患者的外部照射（Bolla 2010）。单独放疗组的 10 年临床无病生存率为 22.7%，联合治疗组为 47.7%（P < 0.0001）（Bolla 2010）。单独接受放疗的患者的 10 年总生存率为 39.8%，联合治疗的患者为 58.1%（HR 0.60, 95% CI 0.45–0.80, P = 0.0004），10 年前列腺癌死亡率分别为 30.4% 和 10.3% , 分别 (P < 0.0001) (Bolla 2010 )。该论文证明联合治疗可提高总体死亡率，而不会增加晚期心血管毒性（Bolla 2010）。

中度风险前列腺癌的放射治疗和 LDR 近距离放射治疗

Lee 估计了在多机构合作小组环境中接受外照射放疗和永久源近距离放射治疗后急性和晚期 3-5 级泌尿生殖系统和胃肠道毒性的发生率（Lee 等人，2006 年）。本研究共有来自 28 个机构的 138 名患者参与（Lee 等人，2006 年）。131 名患者可获得急性毒性信息，127 名患者可分析晚期毒性（Lee et al. 2006）。131 名患者中有 10 名 (7.6%) 记录了急性 3 级毒性 (Lee et al. 2006 )。未观察到 4 级或 5 级急性毒性（Lee et al. 2006）。3 级晚期泌尿生殖和胃肠道毒性的 18 个月估计值为 3.3%（Lee 等人，2006 年）。未观察到晚期 4 级或 5 级毒性（Lee 等人，2006 年）。

高危前列腺癌

机器人根治性前列腺切除术治疗高危前列腺癌的结果

Yee 报告了 500 例阳性手术切缘率 PSM 率，特别是在临床高危疾病中（Yee 2009）。Yee 根据病理分期和 D'Amico 风险分层报告了 PSM 率：低风险（前列腺特异性抗原 [PSA] <10，Gleason 评分 [GS] 5-6，cT1-T2A），中等风险（PSA 10-20， GS 7, cT2B) 和高风险 (PSA >20, GS 8-10, cT3) (Yee et al. 2009 )。总体 PSM 率为 7.4%：pT2 = 3.1%、pT3 = 15.9% 和 pT4 = 55.6% (Yee et al. 2009 )。PSM 发生在 13 名 (4.9%) 低风险患者、10 名 (5.8%) 中等风险患者和 14 名 (22.6%) 高 D'Amico 风险患者（Yee 等人，2009 年）。在 62 名高危患者中，中位 PSA 为 6.9（范围 2.2-97.9）；活检 GS 为 6-7 (26%) 和 8-10 (74%) (Yee et al. 2009）。对于术前可触及的疾病，PSM 率为 9.9%：cT1 = 6.0%，cT2 = 7.7%，cT3 = 26.3%。沿神经血管束未发生 PSM（Yee 等人，2009 年）。

高危疾病的多模式治疗

Guttilla 进行了一项前瞻性 II 期试验，包括 35 名新诊断的高风险局部或局部晚期前列腺癌患者，在接受或不接受根治性前列腺切除术、同时强化剂量多西紫杉醇化疗和长期治疗之前接受高剂量调强放射治疗。长期雄激素剥夺疗法（Guttilla et al. 2014）。急性胃肠道和泌尿生殖系统毒性分别在 23% 和 20% 的患者中为 2 级，在 9% 和 3% 的患者中分别为 3 级（Guttilla 等人，2014 年）。20% 的患者急性血液/骨髓毒性为 2 级。未观察到急性 ≥4 级毒性（Guttilla et al. 2014）。晚期胃肠道和泌尿生殖系统毒性分别在 9% 的患者中为 2 级。未观察到晚期≥3 级毒性（Guttilla 等人，2014 年）。精算的 5 年生化和临床无复发生存率分别为 55%（95% 置信区间，35-75%）和 70%（95% 置信区间，52-88%）。

高危前列腺癌中的 EBRT

Blanchard 分析了骨盆放射治疗 (RT) 对高危局限性前列腺癌患者结局的作用，该患者包括在 Groupe d'Etude des TumeursUro-Genitales (GETUG) 12 试验中 (Blanchard et al. 2016 )。患有未预先治疗的高危局部前列腺癌和分期淋巴结切除术的患者被随机分配接受戈舍瑞林每 3 个月一次，持续 3 年，以及四个周期的多西紫杉醇加雌莫司汀或戈舍瑞林单独治疗（Blanchard 等人，2016 年）。在多变量分析中，bPFS 与上升阶段呈负相关。Gleason 评分 8 或更高且 PSA 高于 20 ng/mL 并受到化疗的积极影响（Blanchard 等人，2016）。在多变量分析中，即使分析仅限于 pN0 患者，bPFS 与使用盆腔选择性淋巴结照射 (ENI) 之间也没有关联（Blanchard 等人，2016 年）。盆腔 ENI 与报告的急性或晚期患者毒性增加无关（Blanchard 等人，2016 年）。

高危前列腺癌的新辅助化疗

Febbo 确定了新辅助多西他赛化疗在高危局限性前列腺癌中的临床、病理学和分子效应（Febbo 等人，2005 年）。患者每周接受多西他赛 (36 mg/m 2 ) 治疗 6 个月，然后进行根治性前列腺切除术，并通过每周访问、血清前列腺特异性抗原测量和直肠内磁共振成像 (MRI) 进行监测 (Febbo 等人2005 )。入组的 19 名患者接受了 82% 的计划化疗（Febbo 等人，2005 年）。毒性为轻度至中度；疲劳和味觉障碍很常见（Febbo et al. 2005）。19 名患者中有 11 名（58%；95% 置信区间，33-80%）观察到前列腺特异性抗原下降 > 50%，直肠内 MRI 显示 19 名患者中有 13 名最大肿瘤体积减少至少 25%（68 %；95% 置信区间，47-85%）和至少 50%（21%；95% 置信区间，6-46%）（Febbo 等人，2005 年）。16 名患者完成了化疗并进行了根治性前列腺切除术；没有人达到病理完全缓解（Febbo et al. 2005）。然而，已经注意到这项研究的规模很小。

Eastham 假设在 RP 之前采用雄激素剥夺疗法加多西紫杉醇的化学激素治疗 (CHT) 将比单独 RP 提高生化无进展生存期 (BPFS) (Eastham 2020 )。788 名男性被随机分配（Eastham 2020）。化疗期间 3 级和 4 级不良事件的总体发生率分别为 26% 和 19%（Eastham 2020）。新辅助 CHT 加 RP 和单独 RP 的 3 年 BPFS 没有差异（分别为 0.89 和 0.84；差异的 95% CI，-0.01 至 0.11；P  = .11）（Eastham 2020）。新辅助 CHT 与改善总体 BPFS（风险比 [HR]，0.69；95% CI，0.48-0.99）、改善 MFS（HR，0.70；95% CI，0.51-0.95）和改善 OS（HR，0.61；95% CI，0.40–0.94）与单独的 RP 相比（Eastham 2020）。

高危前列腺癌的辅助治疗

    Rosenthal 评估了紫杉醇、雌莫司汀和口服依托泊苷加 LT 雄激素抑制 (AS) 加 RT 的辅助联合化疗 (CT) 将改善高危前列腺癌的总生存期 (OS)。高危 PCa 患者（前列腺特异性抗原 20-100 ng/mL 和 Gleason 评分 [GS] ≥7 或临床分期 ≥T2 和 GS ≥ 8）被随机分配到单独或辅助放疗和 AS（AS + RT）组CT (AS + RT + CT)。CT 作为 4 个 21 天周期给予，在 70.2 Gy RT 后 28 天开始交付。AS 作为促黄体激素释放激素给予 24 个月，从放疗前 2 个月开始，在放疗前和放疗期间口服抗雄激素 4 个月。共有 397 名患者（380 名符合条件）被随机分组。由于 CT 组存在过多的血栓栓塞毒性，该试验提前结束（Rosenthal 等人，2015 年）。所有随机患者的 10 年结果显示，AS + RT 和 AS + RT + CT 组在 OS（65% 对 63%；P = .81）、生化失败（58% 对 54%；P = .82）、局部进展（11% 对 7%；P = .09）、远处转移（16% 对 14%；P = .42）或无病生存（22% 对 26%；P = . 61）。