Cryotherapy for Management of Prostate Cancer

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Aminsharifi, A., Polascik, T.J. (2021). Cryotherapy for Management of Prostate Cancer. In: Rastinehad, A.R., Siegel, D.N., Wood, B.J., McClure, T. (eds) Interventional Urology . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-73565-4_15

冷冻疗法治疗前列腺癌

前列腺癌病灶治疗的目的是靶向治疗具有临床意义的癌症病灶以保持泌尿生殖功能。近年来，培训和安全措施的进步增加了前列腺冷冻疗法作为器官保护微创癌症手术的临床应用。这种方式越来越多地用于初级和打捞设置，以及整个和部分腺体模板。在本章中，作者全面回顾了文献，涵盖了前列腺癌冷冻治疗的不同方面。冷冻疗法的病理生理学和冷冻疗法对癌细胞有效性的基本原理已经得到解决。在另一部分中，作者重点介绍了正确的病例选择、手术技术、结果和并发症的细节。值得注意的是，已经讨论了不同场景下的几个技术挑战、技巧和窍门以及肿瘤学和功能性结果。介绍了用于检测冷冻治疗后复发和管理复发的手术后不同的随访方案。随着多参数 MRI 作为检测临床显着前列腺癌病灶的无创方式的作用不断发展，现代成像方式在患者选择中的结合，用于消融治疗的决策以及治疗后患者的设计和监测以检测消融复发，已被广泛评估。最后，综述了前列腺冷冻治疗的新概念和新研究领域，例如与肿瘤微环境的相互作用、抗性肿瘤干细胞、肿瘤细胞系的突变以及辅助冷冻增敏剂的使用。

关键词

前列腺癌
冷冻疗法
消融
多参数核磁共振
焦点治疗
前列腺

介绍

使用低温进行细胞破坏和用致命的冰靶向癌症病灶是冷冻手术的核心原则。现代成像技术与微创冷冻消融平台的整合仍然是当前时代前列腺癌冷冻手术的关键要素。James Arnott 是第一个在 1800 年代中期通过将盐水溶液与碎冰混合来证明低温（-24 °C）的生物效应的人 [ 1 ]。对过去两个世纪冷冻疗法历史的全面回顾超出了本章的范围；然而，值得一提的是在发展这一模式中的一些重要里程碑。虽然在 19 世纪对包括组织消融在内的多种低温药物进行了检查，但 1900 年代初期液化气体的使用显着扩大了这种方式的应用 [ 1 , 2 , 3]。加压液态气体被证明可以促进较低的温度，并具有广泛的组织破坏作用。随着 1961 年引进先进的液氮冷冻探针 [ 3]，有效和受控的深部组织冷冻消融是可能的。然而，由于严重的发病率和并发症，前列腺冷冻疗法被放弃，直到 1980 年代，当主要技术进步允许更可控的程序和更少的发病率时：(1) 经直肠超声 (TRUS) 对前列腺进行实时成像，用于冷冻探针放置和监测消融区，(2) 新设计的用于精确定位的微型冷冻探头，(3) 使用保护性尿道加热导管将尿道温度保持在冰点以上，以及 (4) 放置热电偶探头以实现实时温度监测周围的重要结构。

培训和安全措施的进步增加了前列腺冷冻疗法的临床应用。事实上，前列腺冷冻疗法的应用在 1997 年至 2007 年间增加了 1000 多倍 [ 4 ]。孔纽伊等人。调查了泌尿科医生目前对前列腺冷冻消融的看法和实践模式。大多数将冷冻消融术纳入实践的调查受访者是在实践超过 10 年后才这样做的，有趣的是，这种方式用于初级 (>72%) 和抢救 (>83%) 设置，以及整体 (77.6%) ) 和部分 (80.3%) 腺体模板 [ 5 ]。

冷冻疗法后细胞破坏的病理生理学

1.直接细胞损伤：组织基质内的细胞外冰形成导致细胞外空间严重高渗，水从细胞扩散到细胞外空间，最终导致细胞内脱水、细胞膜损伤以及酶机制和蛋白质合成缺陷。6 ]。当细胞暴露于致死温度（低于 -40 °C）时，在极低温度下快速冷冻会导致细胞内冰形成，直接细胞膜破裂和细胞坏死 [ 2 , 7]。有趣的是，在快速冷冻后，逐渐解冻会进一步增强组织坏死。细胞外冰晶融化后，低渗的细胞外环境导致细胞内水的积聚、水肿和膜损伤。被动解冻在细胞破坏方面是有效的，因为它允许水在细胞膜上自由移动 [ 2 , 7 ]。可以理解的是，低温细胞损伤是一个与时间和温度有关的过程。虽然在低于 -40 °C 的温度下会发生不可逆的细胞损伤（例如，坏死区），但在致死区（凋亡区）的边缘之外可以看到潜在的可逆损伤[ 8 ]。图15.1展示了致死区和亚致死区及其微观结构变化。作为临床实践，两次冻融循环是有效前列腺冷冻疗法的护理标准。通过这种做法，-20 °C 的组织温度足以导致细胞坏死 [ 8 ]。-40 °C 和 -20 °C 等温线分别位于冰球前缘内约 1 cm 和 4-5 mm 处（见图15.1a）。因此，从实际的角度来看，冰球至少需要超出肿瘤病灶 4-5 毫米才能产生致死作用 [ 7 , 8 ]。
2.缺血和凝固性坏死：微血管内皮损伤和脱落导致血栓形成及其相关的组织低灌注和缺血。在解冻阶段，由自由基介导的再灌注损伤会加剧酶降解和细胞坏死的过程。
3.程序性细胞死亡：冷冻治疗完成数小时后，细胞凋亡过程在亚致死区（通常为 -10 至 < -40 °C）内达到峰值。这个过程对于扩大组织坏死区 (< -40 °C) 超出冷冻疗法本身的直接致死效应非常重要。
4.冷冻疗法的免疫学：近年来，已经表明在细胞破坏期间和之后的抗原释放可以引发对肿瘤细胞的免疫反应。当肿瘤抗原被树突状细胞加工并呈递给细胞毒性 T 细胞时，可能会引发细胞毒性免疫刺激途径。实验模型表明，冷冻疗法可以增强肿瘤免疫原性和细胞毒性 T 细胞浸润 [ 11 , 12 ]。这可能会影响免疫介导的残留局部或转移性疾病的解决（异位效应）。

手术程序

前列腺冷冻消融术通常在全身麻醉或脊髓麻醉下进行。应进行常规术前麻醉学评估，包括评估内科合并症以及凝血情况。在麻醉诱导和单剂量静脉注射抗生素（如头孢菌素）后，将患者置于背部截石位。准备好会阴部、阴囊和下腹部并盖上窗帘。将导尿管无菌地插入膀胱。通过使用 Ioban 或其他形式的悬垂将阴囊从会阴处提起。冷冻治疗网格和 TRUS 探头连接到步进器，以实现前列腺的实时成像和映射。双平面 TRUS 探头插入直肠腔。图15.2显示了第三代冷冻消融系统及其组件，包括可变长度冷冻探针（V-probe；Endocare (Austin, TX)）。

冷冻探针插入（图15.3）

该程序首先在轴向和矢状平面对前列腺、尿道和精囊进行彻底的经直肠超声评估，然后计算前列腺体积，并在矢状平面测量前列腺前段、中段和后段的长度。见图15.3a, b )。根据制造商的建议，所有冷冻探头和热电偶最初都放置在轴向视图中，该建议展示了每个探头之间的间距（参见图15.3c）。使用矢状视图放置每个探头的深度，以便通常探头的尖端接触上前列腺囊（见图15.3d）。

在轴向（ a，c）和矢状（b，d）平面上对前列腺、尿道、直肠壁和精囊进行完整的经直肠评估。前列腺体积计算（见a、b）和前列腺前段（“XX”）、中段（“++”）和后段（“00”）矢状面长度的测量（见b）是探针放置前的初始步骤。首先在轴向平面上确定每个冷冻探头（每个回声探头周围的红色圆圈）相对于尿道、前列腺囊和直肠的位置（见c)，然后在矢状面上确定每个探头相对于膀胱颈的深度（见d -红色箭头指向第 2 行和第 3 行的冷冻探头，白色箭头指向 Denonvilliers 热电偶的尖端）。放置所有冷冻探针后，以相同方式放置和调整温度 (T-) 探针。俯视外部探头 ( e ) 和横向 ( f ) 的冠状视图显示所有冷冻探头的所有白色外壳都对齐，并且在探头深度方面没有“异常值”探头。需要进行膀胱镜检查 ( g ) 以确保冷冻探针不会穿透尿道腔或膀胱颈

当使用可变长度冷冻探头时，我们首先通过测量前列腺前段、中段和后段在矢状面上的长度来确定有源冷冻探头的长度（见图15.3b）。长度通常对应于前部（第 1 行）、中部（第 2 行）和后部（第 3 行）放置的冷冻探针。根据在矢状面上测量的腺体第 1、2 和 3 行的长度，在可变冷冻探针上调整冰球的预期长度。然后每个探针在实时 TRUS 引导下通过冷冻治疗网格插入前列腺，从第 1 行探针开始，然后是第 2 行，然后是第 3 行。前列腺中的战略冷冻探针布置是冷冻治疗过程中的关键步骤，以便确保前列腺的每个区域都覆盖着致命的冰等温线。除了有足够的能量转移到癌区的概念外，还应注意将冷冻探针与尿道等重要结构保持 5-10 毫米的距离。

同样，在 TRUS 引导下，热电偶探头被放置在 Denonvilliers 筋膜以及外括约肌中，用于在手术过程中对这些重要结构进行实时温度监测（见图15.3f）。在放置所有冷冻探针和热电偶后，进行膀胱镜检查以确定没有探针穿过尿道或膀胱颈（见图15.3g）。尿道加温导管通过超硬导丝，并启动循环泵。

冷冻消融程序

在确认所有系统和探头放置后，应部署快速冷冻（使用氩气或液氮）和缓慢解冻（使用氦气）的两个连续循环。在快速冷冻过程中，冰球在每个冷冻探头周围均匀形成，应在 TRUS 下实时监测其进展和生长情况。对称冷冻探针激活（例如，前列腺的左侧和右侧）在通常情况下是理想的，从前排开始，到中排，然后到后排，允许均匀的冰球形成。外科医生应在轴向和矢状面上积极监测冰球的进展，特别注意直肠壁和尿道括约肌（图15.4a-d））。冰球的超声边缘通常测量为 0°C，并且不是致命的。重要的是尝试将后囊结合在非常冷的等温线中以实现细胞死亡。由于直肠通常非常靠近前列腺的后囊，因此通过降低步进器降低经直肠探头的前压或通过注射盐水来扩大 Denonvilliers 空间是很重要的。

完成第一次冷冻后，解冻阶段将使前列腺在 TRUS 上再次出现回声可见。然后使用相同的原理应用第二个冻融循环。在手术结束时，尿道加热器会再保持 15 分钟，同时移除热电偶和冷冻探针。由于急性手术后前列腺水肿通常在几天内消退，尿道加热器被无菌替换为 Foley 导管（或者可以使用耻骨上管）用于临时膀胱引流。

术后随访

通常在冷冻治疗后对患者进行一次前列腺特异性抗原 (PSA) 测量，第一年每 3 个月一次，接下来的 2 年每 6 个月一次，如果 PSA 稳定，此后每年进行一次。冷冻治疗后生化复发 (BCR) 没有标准定义。许多作者使用美国放射治疗和肿瘤学会 (ASTRO) 的定义（在最低点后连续三个 PSA 上升，失败日期回溯到最低点和第一次上升之间的中间点）和/或 Phoenix 标准（治疗后从 PSA 最低点增加超过 2 ng/mL）[ 13 , 14] 尽管这两个定义都是专门为评估前列腺癌放射治疗结果而制定和标准化的。已经表明，Phoenix 定义的临床应用更简单，并且可以更好地预测前列腺冷冻消融后的复发 [ 15 ]。冷冻治疗后前列腺活检是另一个有意义的终点，可用于评估冷冻消融结果。一些外科医生建议在手术后 12-18个月进行常规消融后活检，而其他临床医生则依赖“有因”的活检策略（即在满足生化失败定义时进行活检）[ 13,14,15]。或者，初步全腺体消融后最低 PSA 水平 <0.4 ng/mL 已被证明与 5 年生化无病生存期相关（风险比 [HR] 5.64），因此，可以将其设定为初次全腺体消融后的目标全腺体消融 [ 16 , 17 ]。因此，初次全腺体消融后 PSA 最低值较高的患者可能需要更密切的随访和/或可能需要随访活检。

冷冻疗法的适应症和结果

原发性前列腺冷冻疗法

一般来说，冷冻疗法候选人应该在医学上适合接受手术和麻醉，并且至少有 10 年的预期寿命才能从治疗中受益。冷冻外科医生需要自由进入男性尿道和直肠的整个长度；因此，任何会限制放置尿道加温导管或双平面超声探头的病理都是有问题的。如果存在正中叶，通常不会有意进行冷冻消融治疗。因此，如果患者在冷冻治疗前几个月出现有症状的出口梗阻，一些外科医生可能只切除正中叶（例如 TURP），或者可能将其保留完整，在这种情况下，可能会使患者面临更大的术后尿潴留风险。

美国泌尿外科协会最佳实践声明认为冷冻疗法是治疗中低风险局限性前列腺癌的一种选择 [ 18 ]。欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南同样将患有中低风险疾病的男性视为冷冻手术的潜在候选人。根据 EAU 指南，理想的候选人应该患有器官局限疾病，前列腺外扩展最少，前列腺体积≤40 mL，PSA <20 ng/mL [ 19 ]。在大前列腺患者的冷冻治疗前使用新辅助雄激素剥夺疗法 (ADT) 是一种常见的做法。缩小腺体有利于等温线重叠（见图15.1b) 在手术期间，因此通过产生非常冷的温度来优化治疗。此外，使用新辅助 ADT 可降低 12 个月时术后尿潴留的风险（从 1.2% 降至 0.8%）[ 20 ]。尚未证明使用新辅助或辅助 ADT 与降低高危疾病患者的生化失败有关 [ 20 , 21 , 22 ]。由于缺乏关于冷冻治疗结果的长期临床数据，许多中心推荐这种微创技术作为中低风险疾病患者根治性手术的替代方案 [ 18 , 19]。由于先前的 TURP/开放式前列腺切除术导致的前列腺窝内的大缺陷仍然是相对禁忌症，并且可能会限制保护性尿道加热系统的有效性并增加尿道腐肉的机会。由于直肠损伤的潜在风险，任何主要的直肠病理/炎症也可能被认为是冷冻疗法的相对禁忌症[ 23 ]。无法纠正的凝血障碍或活动性尿路感染仍然是该手术的相对禁忌症。

挽救性前列腺冷冻疗法

挽救性前列腺冷冻疗法最常见的适应症是经活检证实的前列腺癌放疗后局部复发，作为挽救性根治性前列腺切除术或 ADT 的替代方法。其他不太常见的适应症包括初次消融后的持续性或复发性疾病，例如高强度聚焦超声 (HIFU)、冷冻疗法光动力疗法或激光消融 [ 24 ]。原发性失败的患者最初表现为生化失败和器官局限疾病（局部复发）。患者候选资格应通过阳性前列腺活检和阴性精囊活检以及阴性转移检查来确认。原发性放疗失败后的局部复发可能是局部广泛性的，通常累及精囊（25-62.5%）。25 ]。因此，需要进行 12 芯前列腺活检，并沿双侧精囊长度进行额外的活检，以绘制出复发/持续性疾病的位置。磁共振成像 (MRI) 的术前分期也有助于检测精囊受累。这对于规划消融模板很重要，因为在精囊受累的情况下，可能需要将消融区扩展到包括精囊基底（例如，毗邻前列腺基底的精囊部分），以实现最大的局部控制 [ 25]。挽救性冷冻消融前的疾病特征，例如低级别疾病、低 PSA 水平（<4 或 10 ng/mL）和低临床分期（≤T2）已被证明与挽救后更好的生化无复发生存期相关消融 [ 26 , 27 ]。有趣的是，在初次治疗后实现较低的 PSA 最低值和延长 PSA 倍增时间（>12-16 个月）也可能与挽救性消融后肿瘤学结果的改善有关 [ 27 , 28]。因此，放射复发性前列腺癌或消融复发性癌症患者的挽救性冷冻治疗的推荐选择标准包括预期寿命≥10 年、活检证实的局部疾病且精囊阴性、放射学检查阴性的盆腔淋巴结受累和转移检查以及 PSA < 10 ng /mL 在 PSA 倍增时间 > 6-12 个月的抢救治疗时 [ 18 ]。

初级冷冻治疗后的肿瘤学结果

表15.1 提供初次全腺体冷冻治疗后肿瘤学结果的数据。似乎初次全腺体冷冻消融可被视为器官局限疾病的替代治疗选择，其肿瘤学结果至少在中期（5-10 年）可与根治性治疗相媲美。肿瘤特征如前列腺癌风险组 (HR 6.55)、全腺体冷冻消融后的 PSA 动力学 (PSA 最低值 >0.3 ng/mL HR 34.0) 和 PSA 最低值时间 (<3 个月; HR 4.14) 可能与 5 -年 BCR 风险 [ 36]。El-Shafei 等人。构建了一个术前列线图，使用术前临床和肿瘤特征（如年龄、种族、PSA 密度、临床分期和活检 Gleason 评分）预测初次全腺体消融后的 5 年 BCR。这对于患者选择和咨询都很有用 [ 37 ]。科恩等人。提出了可能是全腺原发性冷冻治疗后进行长期随访的最大患者队列。这些作者回顾性回顾了 370 名患者的 10 年肿瘤学结果，报告低、中、高风险疾病的 10 年无 BCR 生存率分别为 81%、74% 和 46%。他们队列中的患者进行了术后 PSA 监测，在随访期间平均进行了两次“有因”活检，10 年活检阴性率为 77%。13 ]。Jones 等人报告了 1198 名接受全腺原发性冷冻治疗的患者的中期肿瘤学结果。显示低、中、高风险疾病的 5 年无 BCR 率为 85-91%、73-79% 和 62-75% [ 14 ]。如前所述，针对高危疾病的初级冷冻疗法的应用尚未标准化。然而，几个小组已经评估了高危组的初级冷冻疗法的结果，5 年无 BCR 率在 59.1% 和 64% 之间，26% 的“有因”前列腺活检阳性 [ 14 , 21]。最近，Oishi 等人。报告了他们对 94 名男性进行初级全腺体冷冻治疗的经验，其中 75% 患有中高风险疾病。5 年无 BCR 生存率为 78-80%，癌症特异性生存率为 69% 的高危疾病和 84% 的中危疾病。消融后 6 个月内 PSA 最低值 <0.2 ng/mL 是生化或疾病无进展生存期的独立预测因子 [ 35 ]。

唐纳利等人。报道了第一个比较原发性冷冻治疗与原发性放疗治疗局限性前列腺癌结果的随机试验。中位随访时间为 100 个月，两组的生化进展率相当，均为 24%。然而，放疗组的活检阳性率明显更高（29% 对 8%）[ 33 ]。对几项试验的系统评价和荟萃分析共有 1252 名患者比较冷冻消融与放疗或前列腺切除术，结果显示在总体和癌症特异性生存率方面具有可比性（总体生存率，冷冻疗法与放射疗法 RR 1.16，p = 0.40；冷冻疗法与前列腺切除术 RR 1.05, p = 0.70；疾病特异性生存率，冷冻疗法与放射疗法 RR 1.15，p = 0.48；冷冻疗法与前列腺切除术 RR 1.06，p = 0.44) [ 38 ]。

挽救性冷冻治疗后的肿瘤学结果

目前，挽救性前列腺冷冻消融术的主要应用是在放疗后活检证实的癌症复发的情况下。表15.2 (15, 26, 39-43) 概述了挽救性全腺体冷冻消融术的结果（主要是在放射失败后）。5 至 10 年无 BCR 率为 35% 至 65%，挽救性全腺体冷冻治疗后的总体肿瘤学结果似乎与挽救性前列腺切除术相当。当回顾放射失败后的局部挽救治疗方案（即挽救性前列腺切除术与近距离放射疗法与冷冻疗法与 HIFU）时，所有挽救方式的疗效相当，总体 5 年无 BCR 生存率约为 50% [ 44 , 45 , 46]。然而，关于长期（10-15 年）癌症特异性生存期等更实质性终点的数据尚未成熟。

对不同生存终点的汇总分析比较了初级与挽救性全腺体冷冻疗法，结果显示在不同的随访期间总生存率（73-100%）和疾病特异性生存率（79-100%）相似。然而，与挽救性（25-95.3%）冷冻疗法相比，初次冷冻疗法（44.6-100%）显示出更高的无 BCR 生存率趋势 [ 38 ]。

部分/局部初级冷冻疗法

在局灶性冷冻消融期间，仅治疗目标病变或与癌症有关的部分腺体。目标是进一步降低手术的发病率，例如勃起功能障碍和尿失禁。指数病变、偏侧消融和次全消融的局部治疗依赖于通过映射活检模板和/或多参数磁共振成像 (mpMRI) 对癌症进行术前定位 [ 47]。可以理解的是，由于局部治疗的新概念，这种方式的临床数据尚未成熟。在当前前列腺癌向下迁移的时代，肿瘤往往更小并且更有可能定位于某个区域。改进的活检映射模板、图像靶向活检和先进的成像技术有助于检测感兴趣的区域 [ 47 ]。因此，广泛采用局部治疗的最具挑战性的障碍是患者选择：疾病是真正的单灶/单侧（例如，局部）还是隐匿的多灶性临床显着疾病。

指数病变理论是局部治疗的基石之一。指数病变（最大、最具侵袭性的病变）通常可以预测疾病的临床行为，而不管是否存在次要的、不显着的（即，较低级别的）病灶。在超过 80% 的患者中，这些不显着的病灶通常尺寸较小（<0.3 mL），这表明消融指标病灶可能足以控制癌症 [ 48 ]。

局部治疗的患者选择：现代影像学研究的作用

即使使用扩展的 TRUS 活检模式（10-12 芯）以及重复标准活检，临床显着疾病的检出率也不高于 50% [ 49 ]。使用 mpMRI，检测重大疾病的准确率可以在 73% 到 89% 之间变化。超过 90% 的病灶 >10 mm 但只有 5% 的病灶 <5 mm 可以被检测到。因此，mpMRI 对于选择适合局部治疗的患者很有价值 [ 50]。考虑局部治疗时没有确定的年龄界限，尽管许多临床医生认为患者应该有至少 10 年的预期寿命，类似于其他形式的确定性治疗。由于影响效力的发病率较低，年轻患者可能是局部治疗的良好候选者。理论上，必须认识到，在长期随访期间，这些年轻男性在未治疗区发生明显病变的风险可能更高 [ 50 ]。

局灶性冷冻治疗后的监测方案尚无共识。尽管 PSA 水平在治疗癌症病灶后预计会下降，但与全腺体消融相比，PSA 动力学在病灶治疗后的随访期间并不可靠，并且可能与术后活检结果不相关 [ 51 ]。消融前阳性核心数 (HR 1.4) 和 PSA 最低水平 (HR 2.2) 已被证明是初次局灶性冷冻治疗后 BCR 的独立预测因子 [ 52 ]。

应用前列腺 mpMRI 诊断局部治疗后的局部复发可能具有挑战性。消融后，炎症、水肿和间质出血导致前列腺体积短暂增加，并在 T1 成像上出现高信号区域，在 T2 加权图像上出现中央低信号、边界不清的坏死区域。然而，消融后几个月，根据治疗的程度，前列腺体积会收缩，并且在治疗区域内的 T2 图像上可以明显看到低信号和带状解剖结构的丧失。最重要的是，与周围组织相比，残留或复发的恶性病变可能表现为低信号区域。一般来说，在这种情况下，区分正常组织和恶性组织可能具有挑战性。消融几个月后，随着坏死被纤维化取代并且充血消退，在动态对比增强 (DCE) 序列的消融区内可以看到均匀的非增强区域。因此，DCE 序列有助于诊断局灶性治疗后的肿瘤复发，因为恶性病灶可以在低增强背景下可视化为高血管增强病变。尽管如此，残留的良性肥大结节也可能出现血管过多并可能类似于肿瘤复发[53、54、55、56 ]。_ _ _ _ _ 尽管有其局限性，但根据德尔福共识声明，mpMRI 目前被推荐作为评估局灶性治疗后复发的标准成像方式 [ 57 ]。

初级局部治疗后的结果

兰伯特等人。描述了 88% 的短期生化无进展生存期（通过 2 年的随访），效力率超过 70%，并且在局部治疗后没有出现尿失禁 [ 58 ]。同样，Onik 等人。在 48 名患者的系列研究中，在 4.5 年的平均随访期内证明了 94% 的无 BCR 生存率，保持了高节制率 (100%) 和效力 (90%)。在进行监测活检的患者中，消融区未检测到复发 [ 59 ]。达尔等人。报道了治疗 795 名患者的最大系列局部治疗。他们的 3 年生化无复发率为 80%。总体而言，25% 的“有因”活检在局部治疗后有残留/复发，占整个队列的 4.5% [ 60]。在一项系统评价中，比较了接受局灶性和全腺体前列腺消融治疗的男性勃起功能的恢复情况。在有能力的个体中，全腺体消融与 6 个月时勃起功能的显着降低有关（从基线 IIEF-5 评分 22.9 到 4），24 个月后仍然非常低（平均 IIEF-5 评分为 4.1）。相反，在局部消融后 6 个月勃起功能 (EF) 显着下降（从 27.8-9.8 的平均基线 IIEF-5 评分），EF 在 36 个月时逐渐恢复到基线（平均 IIEF-5 评分为 22.7） [ 61 ]。

具有短期至中期随访的回顾性研究显示，在低中风险前列腺癌中，部分腺体消融和全腺体治疗（无论是全腺体消融 [ 62 ] 还是根治性前列腺切除术 [ 63 ]）之间的肿瘤学结果相当。然而，这些研究需要进一步成熟才能判断长期肿瘤学成功。优选地，应进行随机试验以证明局部/部分与全腺体冷冻疗法的长期肿瘤控制。在那之前，考虑局部治疗将主要基于其较少的发病率和较高的良好功能结果。

挽救性局部冷冻疗法

如前所述，目前挽救性冷冻疗法最常见的应用是在活检证实的器官局限性疾病后进行全腺体消融，而放疗后没有转移。放射复发性前列腺癌通常是多灶性和高级别的，但在某些个体中，它可能位于主要指标病变的部位 [ 64 ]。因此，对于器官受限、谨慎和局部复发的患者，抢救性局部消融可能会提供更好的自制力和效力。最近的一项综合文献综述报道了八项已发表的关于局灶性挽救治疗的研究（三项关于放射复发疾病的局灶性挽救性冷冻疗法）（表15.3）[ 65、66、67、68]。管理计划中更具挑战性的方面之一是准确确定复发部位。持续性/复发性疾病的位置可以通过常规扩展核心（12-16 个核心）TRUS 活检、mpMRI（放射成像目标必须经过活检确认）或经会阴映射活检来确定 [ 68 ]。在这种情况下，当 mpMRI 用于患者选择时，2-3 年无 BCR 生存率为 49-100%，而未应用 mpMRI 时为 27.4-79% [ 68 ]。

mpMRI 上的特征性放射学变化可以在前列腺放疗后预期，例如由于腺体萎缩和纤维化引起的弥漫性低信号。尽管有这些变化，但通常保留了带状解剖结构。复发通常表现为 T2 成像上的低信号结节，最常见（高达 90%）出现在与放射前肿瘤所在的相同区域 [ 69 , 70 ]。单独使用 T2 加权成像检测放射后癌症病灶的敏感性和特异性可分别在 36% 和 75% 以及 65% 和 81% 之间 [ 71]。将 DCE 序列添加到 T2 成像时，由于肿瘤病灶与其背景相比血管密度不同，成像检测复发肿瘤的性能提高（敏感性 82%，特异性 74%）[ 72 ]。这些数据证明了 mpMRI 在选择放射失败后进行局部治疗的患者方面具有很好的作用。

原发性冷冻消融的并发症

初次冷冻治疗后可能会出现轻微的自限性并发症，例如短暂的阴囊、会阴或阴茎肿胀、感觉异常和血肿，但在抢救环境中更常见。如果发生这些情况，通常会在手术后的几周内消退。严重的长期疼痛综合征极为罕见 [ 18 , 73 ]。

在冷冻疗法的当代时代，前列腺尿道黏膜脱落是罕见的，在最近的系列中发现 <5% 。保守措施，例如使用耻骨上管进行临时排尿可以充分解决这一问题，只有在非常罕见的情况下，才可以考虑经尿道切除脱落的组织。同样，使用保护性尿道加温导管和对重要结构进行实时温度监测已将冷冻治疗后直肠尿道瘘的发生率降低至 1-2%。直肠尿道瘘可能出现大便和/或水样腹泻。采用低残留饮食和使用尿道或耻骨上导管进行尿流改道的初始保守治疗通常足以自愈，特别是在非放射区域。在极少数情况下，通常在放射治疗后，通常在冷冻手术后 3-6 个月可能需要对瘘管进行手术修复。与原发情况相比，抢救性冷冻治疗后的直肠尿道瘘（有放射病史）可能需要进行膀胱前列腺切除术并转移，因为自愈可能不成功。阿明沙里菲等人。报道了高级别疾病和术后尿潴留与初次全腺体冷冻消融后直肠尿道瘘形成之间的显着关联[74 ]。

全腺原发性冷冻治疗后尿失禁的发生率和类型在研究之间存在差异。然而，尿失禁的总体发生率低于 10%，并且通常是短暂的 [ 13 , 18 , 30 , 31 , 33 , 34 ]。许多男性需要最少数量的护垫，因此与术后压力性尿失禁的男性相比，失禁的体积很小。同样，尿潴留的发生率低于 5%，通常是由于术后腺体水肿或组织坏死而暂时性的，可以通过临时导尿管进行管理 [ 29]。根据 CaPSURE 数据库的一份报告，初次冷冻治疗后尿道狭窄的总体发生率 (2.5%) 与观察等待 (1.1%) 和 ADT (2%) 等其他方式相当，并且仍远低于前列腺切除术 (8.4%) ) [ 75 , 76 ]。

勃起功能障碍可能是全腺原发性冷冻疗法最常见的并发症 (40–90%) [ 14 , 18 , 33 ]。回想一下，当等温线在冷冻探针附近逐渐变冷时，冰的致命温度开始于冰边缘 4 毫米以内（ 0 °C）（见图15.1a）[ 7、8]。为了有效地消融癌症，冰球必须在其致死等温线内包围肿瘤，并且癌症本身通常靠近神经血管束 (NVB)。因此，由于癌症位置的性质以及需要在 NVB 附近产生非常冷的温度，NVB 经常涉及附带损害。当使用局灶/部分腺体模板时，特别是当肿瘤远离 NVB 时，可以预期更高的效力率（高达 70-85%），这允许保存一个或两个神经血管束[ 50、58、59]。通过一项随机试验，Robinson 等人。比较了接受初级冷冻疗法与初级放射疗法治疗的患者的生活质量。在为期 3 年的随访中，两组患者的总体生活质量均较高。冷冻治疗组的急性泌尿系统症状略高。然而，这两种方式都会显着影响性生活质量 [ 77 ]。

挽救性冷冻消融术后的并发症

与初次消融相比，在抢救环境中可能会出现更高的暂时性盆腔/会阴疼痛 (14–49.5%) [ 26 ]。在大多数挽救性冷冻治疗系列中，直肠尿道瘘的发生率约为 2%，尿失禁低于 20% [ 26 , 32 , 40 , 42 , 44]，远低于挽救性前列腺切除术，但高于原发性冷冻手术。木村等人。在初次与挽救性冷冻治疗后显示出可比的泌尿系统症状评分。在这两种情况下，下尿路症状评分在手术后立即恶化，但在 1 年内逐渐改善。冷冻消融不会对泌尿系统症状产生负面影响，但可能会改善它们 [ 78 ]。此外，据报道，初级冷冻治疗与挽救性冷冻治疗后不同领域的生活质量结果相似，例如身体症状和性、肠道和膀胱症状 [ 79]。在这两种情况下，性功能和泌尿功能是影响生活质量的最重要领域，在全腺体初次或挽救性消融后，多达 90% 的患者可能出现严重的勃起功能障碍。然而，许多接受冷冻手术治疗的男性已经存在勃起功能障碍。3 级泌尿生殖系统毒性的总体发生率在挽救性前列腺切除术 (23%) 和挽救性近距离放射治疗 (23%) 和挽救性冷冻疗法 (22%) 之间也具有可比性 [ 80 ]。

技术挑战：提示和技巧

大腺体

大腺体 (>60 mL) 的冷冻疗法可能具有挑战性，因为难以产生足以覆盖整个腺体并根除癌症的大量致死冰。这些大腺体通常 (a) 需要更多冷冻探针才能进行有效治疗；(b) 为冷冻/解冻循环消耗额外的术中时间；(c) 更有可能形成“可变冻结区”，或由于组织未达到足够的最低温度而导致治疗不完全的区域，通常在冰原不重叠时出现；(d) 因急性前列腺水肿而导致尿潴留的风险更大；(e) 出血风险增加。由于尺寸方面的考虑，冰球的经直肠监测，尤其是其前部可能很困难。

为了避免这些问题，短期（3-6 个月）的 ADT 的管理有助于术前缩小前列腺，从而促进探头放置、冰球监测和每个冰球产生的相邻致死等温线的重叠。然而，随着 mpMRI 和癌症定位的出现，今天许多大腺体患者选择了局部治疗而不是 ADT（如果适用）。

之前的 TURP

对于既往有 TURP 病史的患者，冷冻手术仍然是相对禁忌症。在这种情况下，我们建议在办公室进行膀胱镜检查以确定前列腺窝是否有足够的腺瘤再生以接合到尿道加热器，这是防止尿道腐肉的必要先决条件。

局部晚期前列腺癌

前列腺癌的前列腺外延伸 (EPE) 患者通常需要更宽的消融边缘，这可能与邻近重要结构受伤的风险更高有关。这些患者往往患有多灶性前列腺内疾病，通常包括前腺或尿道周围组织中的肿瘤，尿道加温装置通常可以防止后者冻结 [ 81 , 82 ]。如果冷冻疗法是局部晚期前列腺癌患者的首选治疗方法，医生应根据自己的判断，因为由于疾病程度，可能无法治愈这些男性。

避免意外直肠损伤

为尽量减少直肠损伤和直肠尿道瘘的风险，TRUS 探头和直肠壁不应压在前列腺上（见图15.2和15.3）。纠正这种情况的两种选择包括 (1) 通过降低步进器来减轻前列腺对探头的压力，从而扩大 Denonvilliers 的筋膜，或在手术过程中将盐水注入 Denonvilliers 的筋膜以扩大空间。

尿道加温导管

如前所述，尿道加温导管的采用是降低尿道热损伤风险的一项突破，允许广泛采用冷冻疗法。关于这个设备的一些评论。首先，导管的尖端很硬，如果不小心通过，可能会导致错误的通过。我们建议将导管小心地穿过一根在阴茎上向上牵引的超硬导丝。其次，保护性尿道加温确实保留了尿道周围前列腺组织的某些成分，这些成分可能在消融后导致一定程度的 PSA 持续存在。从理论上讲，由于亚致死组织温度，导管的使用可能会增加尿道周围区域癌症复发的风险；然而，癌症很少发生在原发性环境中的这一区域 [ 83 ]。

未来发展方向

随着 mpMRI 在选择适合局灶性治疗的患者中的广泛应用，已经证明了腔内 mpMRI 引导的局灶性治疗同时进行病灶定位和靶向的可行性。然而，新的挑战仍然存在，例如监测冰球温度以及开发可靠的 MRI 兼容实时热电偶以确保达到致死温度 [ 84 ]。

根据目前的共识指南，虽然局灶性治疗以前被认为是低风险疾病主动监测的替代选择，但局灶性疗法的应用现在已扩展到临床局部中度风险疾病的积极治疗 [ 85 ]。最近一组针对中高风险疾病的 mpMRI 定向局灶冷冻消融显示了有希望的肿瘤学（3 年任何额外的无治疗生存率 >90%）和功能性（无尿失禁，效力 >80%）结果。86]。因此，在参与临床试验的选定患者中，谨慎扩大高危疾病的局部消融似乎是可能的。在该队列中使用 mpMRI 和“有因” mpMRI 融合活检可能为开发新的术后监测方案开辟新视野。

在选择消融能量类型时，将 mpMRI 用于消融治疗的决策和设计消融模板也很有帮助。根据欧洲泌尿技术科 (ESUT) 的立场声明，尽管缺乏有力的证据，但一些消融方式可能对不同的腺体大小和肿瘤几何形状更有效。例如，局灶性 HIFU 可优先用于具有外周指数病变的小腺体，而冷冻疗法可用于具有前部或后部肿瘤的稍大的腺体 [ 87 ]。

抗冻性是导致一些冷冻疗法失败的持续问题，值得进一步研究。新概念，例如与肿瘤微环境的相互作用、抗性肿瘤干细胞、导致肿瘤再生的肿瘤细胞系突变以及抗性细胞的再增殖是新的研究领域。辅助冷冻增敏剂被认为可以增强在冰球边缘杀死肿瘤细胞的功效，或者可能有助于消除通常需要较低温度才能被破坏的抗冻细胞 [ 88]。值得注意的是，体外和体内研究都证明了维生素 D3 类似物对增加前列腺癌细胞冷冻敏感性的有益作用。使用这些试剂，可以在大约 -5°C 的较暖温度下实现癌细胞的破坏，这意味着在冷冻区的外边缘可以可靠地死亡 [ 89 ]。目前，已经对四类冷冻增敏剂进行了实验检验：

1.热物理试剂：这些试剂（如 NaCl、KCl、甘氨酸）可以机械地破坏肿瘤细胞膜，从而可能将阈值损伤温度提高到 -5 °C [ 90 ]。
2.化疗剂：几种化疗剂（例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星）可以在肿瘤细胞的细胞膜被冷冻疗法损伤时选择性地积聚在肿瘤细胞中。因此，可以在更高的温度下诱导细胞凋亡和细胞破坏，这些试剂可以增强冷冻疗法对抗冻细胞系的疗效[ 91 ]。
3.细胞因子：当炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）被用作冷冻疗法的辅助剂时，实验也显示了类似的效果 [ 92 ]。
4.免疫调节剂：树突状细胞作为主要的抗原呈递细胞，可在低温损伤部位诱导，增强免疫介导的细胞杀伤和凋亡过程。几种免疫调节剂，如检查点抑制剂、GM-CSF 和咪喹莫特，对增加冷冻消融性细胞损伤有一定的效果 [ 93 ]。

结论

使用不同模板（整体与部分腺体）或在不同环境（初次与抢救）的前列腺冷冻消融至少在中期随访期间具有与根治性治疗相当的肿瘤学结果，同时通常提供较少病态的手术。冷冻疗法造成的机械性和免疫调节性细胞损伤都可能否定癌细胞的适应性防御机制。此外，可以将几种辅助冷冻增敏剂和方式添加到标准程序中，以提高其功效并进一步降低其发病率。

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