Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16008. Published 2016 Feb 25. doi:10.1038/nrdp.2016.8
肾结石是肾盏和肾盂中游离或附着在肾乳头上的矿物质沉积物。它们含有结晶和有机成分,当尿液中的矿物质变得过饱和时形成。草酸钙是大多数结石的主要成分,其中许多结石是在称为 Randall 斑块的磷酸钙基础上形成的,该斑块存在于肾乳头表面。结石形成非常普遍,发病率高达 14.8%,而且还在不断增加,在初次结石发作的前 5 年内复发率高达 50%。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素,而这反过来又会导致高血压、慢性肾病和终末期肾病。有症状肾结石的管理已经从开放式手术截石术发展为微创腔内泌尿外科治疗,从而降低了患者的发病率,提高了无结石率并提高了生活质量。预防复发需要行为和营养干预,以及针对结石类型的药物治疗。非常需要预防复发,这需要更好地了解结石形成所涉及的机制,以促进开发更有效的药物。以及特定于结石类型的药物治疗。非常需要预防复发,这需要更好地了解结石形成所涉及的机制,以促进开发更有效的药物。以及特定于结石类型的药物治疗。非常需要预防复发,这需要更好地了解结石形成所涉及的机制,以促进开发更有效的药物。
肾结石(结石)是肾盏和肾盂中的矿物质结核(如图。1) 游离或附着在肾乳头上。相比之下,弥漫性肾实质钙化被称为肾钙质沉着症1。当尿液中的矿物质过度饱和时,会在泌尿道中形成结石(称为肾结石或尿石症),从而导致晶体在肾脏内形成、生长、聚集和滞留2。在全球范围内,大约 80% 的肾结石由草酸钙 (CaOx) 和磷酸钙 (CaP) 混合而成。由尿酸、鸟粪石和胱氨酸组成的结石也很常见,分别约占结石的 9%、10% 和 1% 3. 尿液也可能被某些相对不溶的药物或其代谢物过度饱和,导致肾集合管结晶(医源性结石)。例如,接受蛋白酶抑制剂(如茚地那韦和阿扎那韦)治疗的 HIV 患者有患肾结石的风险4。茚地那韦和阿扎那韦均由肝脏代谢,相当一部分药物以原形从尿中排出,导致它们结晶并形成肾结石5。即使作为多种药物方案的一部分给药,阿扎那韦也会在尿液中结晶并形成肾结石6。
图1 人体肾脏的宏观和微观形态和结石的位置
一个| 根据固定粒子机制,结石始于间质(磷灰石)中的磷酸钙(CaP)沉积,向外生长到达肾乳头表面,暴露于盆腔尿液并形成草酸钙沉积核。 CaOx),导致形成 CaOx 结石附着在 CaP 基体上,称为 Randall 斑块。乙| 相比之下,在游离粒子机制中,例如,CaP、尿酸或胱氨酸晶体在肾小管中形成,随尿液移动,聚集并堵塞末端集合管。这些塞子,称为兰德尔塞子或病变,暴露在盆腔尿液中。CaOx 晶体在 CaP 塞上的沉积导致 CaOx 肾结石的形成。
难溶性膳食污染物也会结晶并形成结石。例如,三聚氰胺与狗和猫的死亡有关7、8并在 2008 年在中国造成了重大的卫生紧急情况。婴儿配方奶粉中掺入三聚氰胺导致泌尿道结石和沙状结石的形成 > 294,000名9岁、10岁、>50,000 名婴儿住院;结果有六名患者死亡。
结石形成是一种常见疾病,估计 5 年复发率高达 50% 11。在过去的 50 年中,结石的患病率一直在持续增加,并且由于生活方式、饮食习惯的改变和全球变暖12 - 14预计还会进一步增加。肥胖15、糖尿病16 – 18、高血压13、17、19和代谢综合征20被认为是结石形成的危险因素;相反,结石形成者有高血压19、21、慢性肾病 (CKD) 和终末期肾病 (ESRD) 的风险22 - 25。与结石病相关的成本也有所上升,仅在美国就从 2000 年估计的 20 亿美元增加到 2006 年的 100 亿美元以上26。
肾结石患者的内科和外科治疗取得了重大进展。可以使用冲击波碎石术 (SWL) 将结石碎裂,使它们能够通过尿液排出,或者使用经皮肾镜取石术 (PCNL) 或逆行肾内手术 (RIRS) 进行手术切除。PCNL 涉及通过侧腹切口直接内窥镜进入肾脏,而 RIRS 使用柔性光纤输尿管镜通过自然通道进入上尿路。医学疗法被用于缓解结石通过、促进排出和减少结石复发。我们对结石发病机制的理解也取得了重要进展。本入门书侧重于当前实施的内科和外科管理,以及当代对结石发病机制的理解。
最近对来自 7 个国家的流行病学数据的回顾显示,肾结石的发病率为每 100,000 人 114-720 人,患病率为 1.7-14.8%,而且几乎所有国家的发病率似乎都在上升27。根据国家健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据,美国自报的肾结石患病率增加了近三倍,从 1976-1980 年的 3.2% 增加到 2007-2010 年的 8.8% (REFS) 12、28 )。_ 2000 年至 2010 年间,英国肾结石的终生患病率增加了 63%(7.14-11.62%)(参考文献29)。形成结石的倾向因性别、种族和地理而异。尽管从历史上看,男性结石的发生率是女性的 2-3 倍,但最近的数据表明这种差异正在缩小。例如,来自美国全国住院患者样本的数据显示,因结石出院的男女比例从 1997 年的 1.7 下降到 2002 年的 1.3(参考文献30)。1970 年至 2000 年间,美国明尼苏达州罗切斯特的肾结石男性与女性比例也从 3.1 下降到 1.3(参考文献31)。在佛罗里达州(美国),对与结石手术相关的资源使用分析表明,1998 年至 2004 年间,女性发病率的增长高于男性(参考文献32)。在加拿大,1991 年至 2010 年间,结石治疗增加了 48%,这主要是由于女性手术量的增加33。女性结石病激增的原因尚不清楚,但有人推测这可能是由于生活方式和饮食的改变,导致女性肥胖增加,这是结石形成的已知风险因素30。
长期以来,人们已经认识到结石患病率的种族和民族差异。在美国,非西班牙裔白人在种族和族裔群体中的患病率最高(10.3%),其次是西班牙裔(6.4%)和非西班牙裔非裔美国人(4.3%)12。NHANES II (1988-1994) 与 NHANES III (2007-2010) 数据的比较表明,西班牙裔和非裔美国人肾结石患病率的上升几乎是白人的两倍。结石病的地理差异通常反映环境风险因素,在炎热干燥的气候中结石患病率较高。在美国,肾结石在南部和东南部地区最为普遍,在该国西部最低28 , 34 – 37。在控制其他因素后,环境温度和阳光已被证明与结石患病率独立相关35。许多全身性疾病和因素与肾结石风险增加有关。大型前瞻性队列研究表明,体重、体重增加、体重指数15、38、39和糖尿病18、40与肾结石发生风险相关,在某些队列中,女性的影响大于男性。基于最近 NHANES 数据的多变量模型显示,肥胖和糖尿病与 55% (95% CI: 1.25–1.94; P < 0.001) 和 59% (95 % CI: 1.22–2.07; P < 0.001) 增加相关肾结石的风险,分别为12. 代谢综合征也与肾结石风险有关,NHANES 数据表明代谢特征的数量与结石风险相关41。在调整混杂变量后, Jeong 及其同事42在亚洲筛查人群中发现,在患有代谢综合征的个体中,影像学检测到的肾结石的比率高出 25%(95% CI:1.03-1.50;P < 0.001)。
最后,心血管疾病的风险与肾结石病史有关,尽管因果关系尚未明确确定。Ferraro 及其同事43在三个大型前瞻性队列中显示,有结石病史的女性发生心血管疾病的风险适度增加(调整后的多变量风险比为 1.30;95% CI:1.04-1.62),但在男性中没有。同样,在加拿大医疗保健系统登记的个人中,结石形成者发生心肌梗死的风险高出 63%(95% CI:1.51-1.76),女性比男性的影响更大44. 对混杂因素进行调整后的配对分析显示,在美国明尼苏达州奥姆斯特德县,结石形成者的心肌梗塞风险比普通人群高 31%(95% CI:1.02–1.69)。
来自结石病患者的数据提供了肾脏的视觉和组织学观察、尿液的显微镜和生化分析以及结石结晶性质的测定。这样的观测数据只会在石头形成的漫长过程结束时产生“快照”。为了理解理论的机械细节,已经开发了动物和细胞培养模型。事实上,从这些研究中获得的结果有助于更好地了解结石形成的发病机制,并在此进行了描述。
肾结石是固体块,大小从一粒沙子到一颗珍珠(或更大)不等——石头不一定会引起症状。根据它们的成分,石头的颜色不是黄色就是棕色,外观是光滑的或锯齿状的。它们由晶体组成(如图。2)和无处不在的有机基质(如图。3),它不仅覆盖晶体,而且还存在于晶体内部和晶体间空间46-48中。钙化结石的基质含有许多大分子,包括骨桥蛋白(在骨骼的生物矿化中也有作用)、α 间抑制剂(一种血浆蛋白)和尿凝血酶原片段 1 (UPTF1)——所有这些都是正常的存在于尿液中49,尽管数量很少49 – 51。该基质还含有各种形式的脂质,已被证明可诱导晶体成核52 – 56. 晶体和基质之间的结合似乎在晶体成核的早期就开始了,并在发育中的石头的整个形成和生长阶段继续存在。虽然一些尿分子,如 UPTF1,被认为是结晶抑制剂,但其他如骨桥蛋白可以作为结晶的抑制剂和促进剂57。这些分子似乎是作为对矿化的保护性反应而产生的。然而, CaOx和 CaP 晶体均已显示可诱导产生抑制和/或调节结晶的大分子51、
图 2 使用扫描电子显微镜检查草酸钙肾结石
一个| 显示草酸钙 (CaOx) 一水合物结石的外部结节外观的低放大率图像。乙| 断裂表面显示以同心叠层和径向条纹组织的 CaOx 一水合物晶体。c | 具有外层 CaOx 二水合物晶体的石头表面。显示了在表面突出的双锥体 CaOx 二水合物晶体(箭头),并带有微小的磷酸钙晶体粉末。d | CaOx 一水合物石头的表面。CaOx 一水合物晶体的表格形态清晰可见。
图 3 肾结石的扫描电镜和透射电镜
这些图像展示了有机基质无处不在的性质,以及它与石头的结晶成分的密切联系。石头碎片被脱矿质,然后进行电子显微镜处理。即使在去除晶体成分后,石头和晶体仍保持其结构。一个| CaOx 结石中草酸钙 (CaOx) 二水合物晶体的有机基质的扫描电子显微镜图像。有机基质分层组织,但即使在脱矿质后,CaOx 二水合物晶体的整体双锥结构仍保持不变。乙| CaOx 一水合物晶体“重影”的断裂表面显示出由片状 CaOx 一水合物晶体损失产生的内部空间(箭头)。C| 有机基质的透射电子显微镜图像,显示至少两层径向排列的 CaOx 一水合物晶体幽灵。d | 用抗骨桥蛋白抗体(黑点)染色的c部分 CaOx 一水合物晶体幽灵的更高放大倍数,表明它在基质中大量存在。
四种主要类型的石头以其主要成分命名。钙结石是最常见的,以 CaOx 和 CaP 晶体的形式单独或组合出现。大多数肾结石部分或完全由 CaOx 组成,CaOx 以一水合物或二水合物的形式存在。CaOx 一水合物 (COM) 的单个晶体很薄且呈板状,通常通过孪晶获得“哑铃”形状,如尿沉渣中所见。在宝石内部,COM晶体呈放射状排列成扇形剖面,具有明显的同心叠片,显示出晶体和宝石向外生长。CaOx 二水合物 (COD) 晶体在尿沉渣和肾结石中均具有特征性的四方双锥体形状。CaOx 结石很小,外表有光泽,通常含有 COM 和 COD 晶体。61 . 在混合石材中,COD 晶体主要存在于结石表面,呈锯齿状。相比之下,纯 COM 宝石具有光滑的表面。CaOx 结石的形成是一个多步骤的过程(见下文)。高钙尿、高草酸尿和低柠檬酸尿是主要的危险因素。
CaP主要以碱性CaP(磷灰石)、磷酸氢钙二水合物(刷石)或磷酸三钙(白磷灰石)的形式存在。纯 CapP 结石很少见。磷灰石是肾结石中最常见的晶体,通常是粉状物质,填充其他类型晶体(主要是 CaOx 晶体)之间的空隙。Whitlokite 在肾结石和尿沉渣中都非常罕见。透钙石经常出现在肾结石中,并以放射状排列的薄刀片状晶体的玫瑰花结形式存在。高钙尿、低柠檬酸尿和尿液 pH 值升高是 CaP 结石形成的主要危险因素63。
尿酸结石占全球所有肾结石的 8% 至 10%,其中肥胖和胰岛素抵抗(代谢综合征的两个主要组成部分)的结石形成者的患病率不成比例。与钙结石类型不同,过度酸性尿液(pH <5.5)被认为是导致尿酸肾结石的主要异常64。除了在低尿 pH 值和脱水时尿酸不溶解外,导致尿酸排泄过多的情况(称为高尿酸尿症)也与尿酸结石形成有关。这些高水平可能是由于饮食中过量摄入富含嘌呤的食物65或内源性尿酸过量产生,如痛风(痛风体质)等疾病中发生的情况。嘌呤分解代谢增加(可能发生在骨髓增生性疾病患者或接受化疗的患者中)和使用阻止肾脏对尿酸重吸收的药物也是促成因素。大多数尿酸结石是致密的,看起来像鹅卵石,具有松散聚集的无水尿酸晶体的中心核心,周围是放射状的柱状无水尿酸晶体,排列成同心叠层66、67。一些石头显示出致密的外层,其内部是由无水尿酸、尿酸二水合物和与有机材料混合的 COM 晶体组成的多孔易碎内部。
鸟粪石,也称为“感染性结石”,占全世界所有结石的 7-8%,通常是由产脲酶微生物(如变形杆菌或克雷伯氏菌)感染继发的氨生成增加引起的。随后的碱性尿液导致形成六水合磷酸铵镁晶体68. 鸟粪石和相关的碳酸盐磷灰石晶体可以迅速长成被称为鹿角结石的大结石,因其占据肾盂和肾盏的角状突起而得名。虽然历史上担心它们与高死亡率的关联,但鸟粪石及其与尿毒症和感染的关联现在可以通过手术干预和抗生素治疗。在现代,这些结石类型因其复发率高而闻名,特别是在结石去除不完全的免疫功能低下的个体中。鸟粪石是正交“棺盖”形鸟粪石晶体的大聚集体,上面覆盖着球状碳酸盐磷灰石晶体,并与细胞碎片混合,其中通常包括细菌67。
最后,胱氨酸结石的形成是由于氨基酸胱氨酸69的肾脏转运蛋白存在常染色体隐性遗传缺陷。胱氨酸重吸收的缺乏导致尿胱氨酸排泄增加。在正常的尿液 pH 值下,胱氨酸是不溶性的并形成胱氨酸晶体,可聚集形成复发性肾结石和膀胱结石。胱氨酸结石致密,呈琥珀色,略带不透明,内部均质。结石和尿沉积物的更高放大倍数揭示了胱氨酸晶体62的独特且特征性的六边形结构。
已经提出了几种肾结石形成模型;结石形成的两种主要机制通常用术语“自由粒子”(其中晶体在小管中形成“兰德尔塞”)和“固定粒子”(其中结石生长在所谓的兰德尔斑块上)来描述;如图。1)。尽管这些模型包含了所有可能的关于结石如何开始的假设模型,但没有一个模型可以使从所有结石患者中观察到的证据合理化——可能有许多因素起作用。无论采用何种模型,成核和晶体生长的化学过程对于所有宝石类型的起始和发展都是必不可少的70。成石是由影响各种成石矿物结晶过程中的热力学驱动力(过饱和)和动力学(速率控制)过程的因素的异常组合引起的。两个阶段的主要热力学驱动力是引发引发的流体的过饱和度70、71. 无论这发生在细胞内还是细胞外,结晶化学定律都必须适用。
成核(其中分散在溶剂中的溶质分子开始聚集)是结晶的第一阶段,可以均匀或不均匀地发生。均匀成核要求相关矿物具有高度的过饱和度;在体外,这通常发生在不含颗粒物质的纯溶液和化学惰性的容器中。相比之下,异质成核是尿液中晶体起始发生的更可能的机制71. 该过程可以在由蛋白质、其他有机聚合物或另一种矿物晶体组成的颗粒存在的情况下发生,并且包含在衬有化学活性细胞表面的容器内。异质成核需要比均质成核更低的过饱和度来引发晶体。
估计尿液中每种形成结石的矿物质的过饱和程度需要测量 15 种尿液成分,包括在排尿(排尿)之前或之后可能沉淀的任何晶体2 , 70 – 75。使用迭代离子形态分析程序2 , 72 – 75,这些数据可用于计算这些尿液成分之间形成的各种可溶性复合物的浓度、尿液的离子强度和所有相关离子的活度系数。根据这些信息,可以计算出尿液相对于相关矿物质的相对过饱和度 (RSS) 73; 如果尿液中所有潜在的结晶物质都保留在溶液中,这是理论上的 RSS。
发生成核的 RSS 水平称为相关矿物的形成产物;它不是一个固定的热力学常数,而是涵盖了一系列过饱和值,在该范围内可以发生从头晶体成核。它的价值取决于几个因素。首先,孵化时间的长短会影响 RSS。给定的过饱和溶液放置的时间越长,沉淀晶体的可能性就越大。初始RSS越高,成核时间越短。低初始水平的 RSS 通常在成核发生之前需要较长的孵育时间,考虑到在肾脏中形成尿液的短时间内发生晶体成核的可能性时,这一点很重要 . 影响 RSS 值的第二个因素是尿液中可能存在成核抑制剂,这可能会通过“毒化”新生晶体上的活性生长位点来延缓该过程。大多数关于钙盐成核抑制剂作用的研究都是使用相对较长的潜伏期(24-72 小时)和较低的 RSS 水平进行的,这与肾脏的情况并不相符。然而,许多这些假定的抑制剂已被证明在模拟尿液结晶的条件下(即高 RSS 水平和短孵育时间(3-4 分钟))对钙盐的成核几乎没有影响。此外,管状流体相对于钙盐的 RSS 通常超过其 3-4 分钟地层产物值 . 因此,成核抑制剂在预防含钙结石中起作用的概念是有问题的,因为它们的效果可能会被高环境水平的过饱和度所压倒。
一旦在肾脏71内建立了晶核,暴露于尿液使结石通过结痂生长。结石核的形成有两种基本途径(自由粒子机制和固定粒子机制),这两种途径都可以在任何结石形成者中发挥作用,尽管来自特发性结石形成者的结石通常形成附着于斑块(如图1)。
在自由粒子机制中,晶体在肾小管的尿液中成核、生长和聚集。一旦晶体聚集形成大颗粒,它们要么变得太大而无法通过管状内腔,要么通过将它们自身附着到管状上皮,而被保留在肾脏内。在存在高过饱和度的情况下,晶体沉积物堵塞集合管 ,形成 Randall 2 型病变或栓塞,突出到肾盂并暴露于盆腔尿液。一旦管状开口被阻塞,瘀滞会促进栓塞后面小石头的形成。同样,肾盏中未附着的结石也可以通过游离颗粒机制形成。
对自由粒子机制的支持来自动物模型和组织培养研究。实验性诱导的高草酸尿症或高钙尿症导致尿过饱和增加和肾小管腔中 CaOx 或 CaP 晶体的形成。晶体保留在尿流受阻的部位,或者通过近端小管与 Henle 环相遇处发生的小管变窄,或在肾小管弯曲的乳头基底部。有趣的是,集合管的开口是狭缝状的,并且比管道的管腔直径更窄,这会阻碍尿液通过,并可能导致管道堵塞. 晶体保留也通过附着在肾上皮以及基底膜上来实现,基底膜已因上皮脱落而暴露。
这种机制可能涉及磷灰石、透钙石和胱氨酸结石的形成,以及与原发性高草酸尿症和减肥手术后高草酸尿症相关的 CaOx 结石。上皮损伤和脱落在钙磷石结石患者和高草酸 CaOx 结石形成者中很常见。塞子充当用于未来晶体沉积和石头生长的基底,并且可以具有相同或不同的晶体成分。
结石形成的另一种机制是固定颗粒机制,其中结石形成附着在乳头表面的钙化斑块上。这些斑块,称为 Randall 斑块,始于 CaP 晶体在肾间质中的形成和沉积88、100。大量特发性 CaOx 结石附着在Randall斑87、101、102上。包含斑块的 CaP 沉积物似乎开始于肾间质深处、Henle袢的基底膜103、104,或与集合管和直肠血管(与 Henle 袢平行的血管)有关) 105 ,106 . Haggitt 和 Pitcock 107检查了 100 具随机选择的尸体的肾脏,并对选定的标本进行了光学显微镜和透射电子显微镜 (TEM)。他们在间质中发现了茜素红阳性(钙染色)层状球晶,通过 TEM 仔细检查显示,这些晶体与间质中的胶原纤维以及集合管的基底膜有关。此外,Cooke 及其同事 研究了 62 个正常肾脏,发现有 4 个有钙化,均发生在 Henle 袢的基底膜并延伸至髓质间质。一些集合管和血管也受累。
Stoller等人对尸体肾脏进行了高分辨率射线照相。 他们报告说,57% 的肾脏有上皮下兰德尔斑块,延伸到乳头深处,与集合管和直肠血管密切相关。此外,发现分布在间质以及集合管和血管周围的 von Kossa 阳性(CaP 染色)球形 CaP 沉积物。埃文等人。96检查了各种原因形成结石的患者的肾乳头。他们得出结论,所有特发性钙结石都附着在上皮下兰德尔斑块上109 ,并证实了 Cooke等人的早期观察结果。103, 108关于 Henle 环的基底膜参与 Randall 斑块的发展。已在这些间质斑块中鉴定出骨桥蛋白3、110 、 α间抑制剂重链、胶原蛋白103、104、107和锌113 。有趣的是,并非所有 Randall 斑块都发展成结石——在非结石形成者的肾脏中也发现了斑块107。
埃文等人进一步假设沉积物从 Henle 环的基底膜迁移到周围的间质中,并与 1 型胶原蛋白结合,融合成一个合胞体,其中矿物岛“漂浮”在有机“海”中。斑块的显微镜和分析研究表明,间质 CaP 沉积与细胞降解产物、膜结合囊泡、一些未鉴定的原纤维材料和胶原纤维密切相关100 (如图。4)。一些囊泡含有针状晶体,推测为 Cap 100。因此,已经提出晶体形成开始于膜结合的囊泡,通过胶原的矿化传播,导致矿化“前沿”移动到肾乳头的上皮下层和兰德尔斑块的发展100. 因此,对于兰德尔牌匾的起源存在不同意见。它是从 Henle 袢、直肠血管或集合管的基底膜开始,还是仅仅从它向外生长的间质开始,并在此过程中涉及肾乳头的所有组成部分?导致兰德尔斑块形成的原因尚不清楚。有人提出,兰德尔斑块的形成可能类似于血管钙化115、116 (见下文)。
图 4 带有 Randall 斑块的草酸钙结石形成剂的肾间质
一个| 管状上皮通过基底膜与间质分离。间质含有胶原纤维、球状磷酸钙 (SCaP),让人联想到带有晶体的膜结合囊泡,以及致密和致密的磷酸钙 (CaP) 晶体。胶原蛋白和致密的 CaP 之间存在密切的联系。乙| a 部分中的图像的一部分,但放大倍数更高。胶原纤维与密集的 CaP 沉积密切相关。自由粒子机制和固定粒子机制之间的主要区别之一是初始病灶的位置(如图。1)。Randall 的塞子(游离颗粒)是管状沉积物——通常由 CaP 组成——持续暴露在尿液中并相应生长。相反,Randall 斑块(固定颗粒)是上皮下沉积物,在结晶块暴露于尿液以进一步生长之前,其表面必须被破坏。如图。5)。这种破坏可能发生在基质金属蛋白酶的参与和/或由于生长斑块的绝对力量88 , 117. 生物磷灰石是斑块的主要成分,而塞子可以由任何可以沉淀到过饱和尿液中的固体制成。然而,栓子和斑块都涂有有机基质,有机基质(如前所述)由肾上皮细胞在暴露于晶体管状沉积时产生的大分子制成。盆腔尿通常相对于 CaOx 是亚稳态的,并且会支持 CaOx 的异质成核和生长。动物模型和组织培养研究表明,上皮细胞持续接触晶体会导致大量大分子的产生。这些分子随着尿液向下移动,当包裹晶体聚集体时,会促进进一步的结晶和结石的生长。CaOx 晶体在斑块或栓子上的形成和生长最终会导致附着在肾乳头尖端的钙化结石的形成。CaP 本身也是 CaOx 的良好成核剂118并已显示通过溶解和重结晶119 – 121将自身转化为 CaOx 。因此,石头的形成是一连串事件的最终产物(如图。6)。
图 5 使用扫描电子显微镜检查一水草酸钙结石前体的肾乳头表面
一个| 晶体实体从乳头表面突出,导致上皮细胞被推开(箭头)。突起被纤维材料覆盖并被一层结晶壳包围。乙| 覆盖突起的纤维材料。c | 乳头状表面上皮的完整部分。
图 6兰德尔斑块和草酸钙结石形成
根据实验和现有临床数据,可以推测结石的形成是一个多步骤的过程,可能涉及 Randall 栓和斑块的形成。为简单起见,我们将这些步骤分开,但多种因素可能会导致结石的形成和生长。a| 在 Randall 斑块形成中,肾小管中磷酸钙 (CaP) 和/或草酸钙 (CaOx) 的过饱和发生在 Henle 环末端和收集管系统开始处的肾小管中(步骤 1) . 从这里开始,提出了两种替代途径。相对于 CaP 的过饱和导致 CaP 在 Henle 环的基底膜中沉积(步骤 2),从而启动斑块形成过程104(如图。1)。或者,晶体形成发生在肾小管中(步骤 3)。CaP晶体易位到间质中(步骤4)或被细胞内化,溶解并重新沉淀在管状基底膜121中。另一种可能性是,肾上皮细胞在暴露于 CaP 和/或 CaOx 时,会产生活性氧,并且可能会产生一系列与成骨相关的因子,例如 Runt 相关转录因子 2 (RUNX2)、osterix(也称为Sp7)、骨形态发生蛋白 2 (BMP2)、BMP7、BMP 受体 2 型 (BMPR2)、胶原蛋白和骨桥蛋白。上皮细胞在基底侧产生基质囊泡(步骤 5),然后钙化(步骤 6;REFS 88、168)。b| 一旦 CaP 晶体沉积在 Henle 环和/或集合管的基底膜中,矿化就会继续。胶原纤维和膜囊泡钙化(步骤 1)。矿化前沿到达肾乳头表面并建立上皮下斑块(步骤 2)。乳头状表面上皮细胞被破坏(步骤 3)并且斑块破裂,将 CaP 晶体暴露于相对于 CaOx 亚稳态的肾盂尿液(步骤 4)。尿液大分子沉积在暴露的 CaP 晶体上,促进 CaOx 晶体在 CaP 基体上的沉积(步骤 5)。
特定矿物质的晶体生长速率主要取决于其在尿液中的 RSS 水平,但也可能受某些结晶调节剂的影响。一些改性剂已被证明可以在体外延缓钙盐晶体的生长和/或凝聚速率。这些改性剂包括镁122、柠檬酸盐123、焦磷酸盐79、80、ADP 124、ATP 124、磷酸肽125、各种糖胺聚糖126、127、非聚合 Tamm-Horsfall 蛋白(也称为尿调节素)128、129、肾钙素130, 131 , 骨桥蛋白132 , 133 , 钙颗粒蛋白134 , α1-微球蛋白135 , β2-微球蛋白136 , UPFT1 (REFS 137 , 138 ) 和 α 间抑制剂 (bikunin 轻链) 111 , 139。然而,仅发现一些钙结石形成者比非结石形成者排泄的柠檬酸盐和镁量少140。
假定第二组改性剂刺激钙盐的结晶。它们被称为结晶促进剂,包括基质物质 A 135、各种未鉴定的尿蛋白和糖蛋白141 – 143以及聚合形式的 Tamm-Horsfall 蛋白(尿粘蛋白)144 – 146。到目前为止,尚未证明结石形成剂会排出过量的这些大分子,但一些研究人员仍然认为它们可能在许多结石的生长阶段发挥作用,并且继续研究它们在促进结石发育中的可能作用.
一些分析表明血管钙化与特发性肾结石的形成之间存在联系147 – 151。与胶原蛋白相关的 CaP 沉积类似于在血管钙化部位所见,目前认为这是一个活跃的过程,其中血管平滑肌细胞获得成骨表型152 – 154。血管平滑肌细胞暴露于高水平的钙和磷酸盐会触发这种转变154、155,它通过上调Runt相关转录因子 2 (RUNX2) 和 msh 同源框 2 (MSX2) 激活骨形态发生蛋白 (BMP) 和 WNT 信号通路) 转录因子156. 转化也由活性氧介导157、158;转化的细胞产生基质蛋白154 , 159。一些证据支持肾上皮细胞具有成骨能力的理论116。BMP2、RUNX2 和osterix(也称为Sp7;另一种转录因子)的基础水平在产生肾内CaP 沉积物的遗传性高钙尿大鼠中较高160。事实上,Madin-Darby 犬肾细胞在单层生长时会在基底侧产生 CaP 微石161 , 162,并且这些细胞暴露于高草酸盐水平以及 CaOx 和 CaP 晶体,导致 NADPH 氧化酶的活化和活性氧的产生60、163 – 167,从而导致成骨表型。证据表明,被认为与上皮转化和骨形态发生有关的基因——包括那些编码 RUNX2、osterix、BMP2、BMP7、BMP 受体 2 型、胶原蛋白、骨钙素、骨粘连蛋白、骨桥蛋白、基质-gla-蛋白、骨保护素、钙粘蛋白的基因、纤连蛋白和波形蛋白——在高草酸大鼠中上调168,所有这些都是成骨表型的标志物。总体而言,一些证据支持高草酸尿、高钙尿、低柠檬酸尿和肾氧化应激的异常泌尿状况触发肾上皮细胞转化为成骨细胞表型。去分化促进了 CaP 晶体的沉积和 Randall 斑块的形成88。
泌尿系结石患者一般表现为典型的肾-输尿管绞痛,较少出现腰痛;相关表现可能是肉眼血尿、呕吐,有时还有发热。然而,患者也可能无症状。肾结石的诊断只有在结石排出、取出或破坏,或通过影像学研究或手术在泌尿道中发现时才能确诊。否则,应调查上述表现的其他可能原因。
儿童肾结石的症状通常不清楚。唯一的表现是微量血尿或反复发作的大量血尿;尿频 - 排尿困难; 急性或亚急性复发性腹痛发作,位于老年患者的侧腹,或在年轻(<8 岁)患者的腹部弥漫;尿路感染; 或者,最后,非特异性表现,如 2 岁以下儿童的易怒、呕吐、无动机哭泣和运动激动。在没有明确的结石证据的情况下,这些表现是由尿路结石引起的唯一线索可能是同时观察到高钙尿症或高尿酸尿症。详细的病史和体格检查是对疑似结石患者进行评估的一部分。临床诊断通常需要适当的影像学支持。肾脏和泌尿道超声检查可以识别位于肾盏、骨盆以及肾盂输尿管和膀胱输尿管连接处的结石;它还可以识别结石的间接迹象,例如肾盂输尿管扩张和外渗尿液的肾周膜。事实上,超声检查已被证明能以 70% 的敏感性和 94% 的特异性识别肾结石169。对于输尿管结石,超声检查的敏感性和特异性较低,分别为 57.3% 和 97.5% 170. 鉴于其适度的诊断性能(敏感性和特异性分别为 44-77% 和 80-87%) 171,普通腹部 X 射线成像通常不再用于评估腰痛。然而,腹部 X 线平片成像仍可能在区分不透射线和可透射线的结石以及后续护理中发挥作用。
静脉尿路造影是尿石症的历史金标准成像技术,由于其在识别输尿管结石的位置、大小和成分方面具有更高的敏感性和特异性,已被非对比增强 CT (NCCT) 取代;缺乏造影剂;并且因为它可以识别 30% 的患者173的尿外原因引起的肾绞痛。此外,NCCT 可以确定结石的密度和内部结构,以及皮肤到结石的距离,这在体外 SWL 174之前很有用。
肾结石患者一般根据结石成分和既往结石发作史分为不同类别。这种分类会影响诊断工作和预防性治疗。然而,这两个方面都有局限性。例如,根据石头成分进行分类有一个警告,即化学方法不精确,不能区分结晶形式175;红外光谱或 X 射线衍射是优选的方法。根据既往结石病史进行分类更容易,因为单一结石形成者被定义为就单一肾结石事件寻求建议的人;相比之下,复发性结石形成者是已经排出了许多时间间隔结石的患者。鉴于没有可用于区分单一结石形成者和复发结石形成者的代谢标志物,需要较长的观察期来确定患者是单一结石形成者还是复发性结石形成者。大多数结石形成者在其一生中或在较长的观察期内仅通过一颗结石176。此外,大多数首次钙结石形成者的结石形成复发时间可能长达 5 年,只有 15-20% 的钙结石形成者复发≥4 次176. 因此,已经提出术语复发性钙结石形成者来描述在 5 年内经历了 3 次或更多次结石发作的患者176。其他一些结石复发的患者可以被确定为偶尔复发或散发的结石形成者。
虽然患者形成的结石数量表示结石病的临床活动性,但结石病代谢活动的概念是不同的。结石病中的代谢活动是指持续的结晶驱动过程,该过程可能会导致新结石或现有结石的生长。理想情况下,正是这一概念应推动临床医生决定如何治疗患者。不幸的是,我们没有可靠的代谢标志物。患有第一个(也很可能是唯一一个)结石的患者可能会出现与复发性结石患者相同的代谢性尿液异常; 偶尔复发的结石形成者可能也是如此。因此,我们必须依赖代谢活动的替代标志物:临床活动,它有局限性。复发性钙结石形成者,在相对较短的时间内排出了许多新结石,应被视为代谢活跃,连续成像显示结石生长的患者即使是他们的第一颗结石也应被视为代谢活跃。相比之下,在同一场合发现多发肾结石的患者不可能在临床上活跃,因为由于时间集中、非持久和独特的代谢,结石簇可能在短时间内形成精神错乱。因此,当结石形成时,患者代谢活跃,但在诊断时可能不活跃。我们建议不应仅根据结石成分和临床活动来评估结石病,还应在诊断过程和患者分类中评估并发症的风险(表1)。
鸟粪石
矩阵石
尿酸结石
其他嘌呤结石(如黄嘌呤和 2,8-二羟基腺嘌呤)
胱氨酸结石
药物结石
没有慢性肾病和/或代谢性骨病风险的单一和零星结石形成者
有慢性肾病和/或代谢性骨病风险的单一和零星结石形成者
复发性结石形成者
诊断和制定有效的预防策略既需要了解促进结石形成的代谢背景,也需要评估患者患 CKD 和代谢性骨病 (MBD) 的风险。结石患者的代谢评估旨在估计尿液结晶的倾向,研究肾结石的代谢机制,诊断肾结石的潜在全身性原因,确定 CKD 和 MBD 的风险,并了解营养习惯。
已经提出了用于估计尿液结晶倾向的特定软件(例如,EQUIL 和 JESS程序)73、178。这些程序通过考虑尿液中不同离子种类的浓度来计算多种盐的尿液过饱和度。结石形成的概率也可以通过基于有限数量参数140的尿液排泄的算法来评估。尽管这些方法可能会有所帮助,但它们对于成功的代谢评估和随访并不是强制性的。
根据 CKD 或 MBD 风险对首次或散发性结石形成者进行分类,旨在确定那些在后续护理期间需要药物预防和/或特别注意的人。结石形成者 MBD 的危险因素包括远端肾小管酸中毒(完全或不完全)、髓质海绵肾、原发性甲状旁腺功能亢进、吸收不良综合征、空腹高钙尿症和遗传疾病(例如,磷酸钠转运蛋白疾病)179. 在钙结石形成者中,由于全身或肾小管疾病、高复发率或患有 MBD 的患者,发生 CKD 的风险增加。所有非钙质肾结石患者都有发生 CKD 和复发性结石的风险。在首次或零星的结石形成者中,结石成分、家庭和个人回忆、影像学和实验室数据表明这些人患有使他们处于 CKD 风险更高的疾病(框 2)。应考虑儿童(和年轻人)患 CKD 和 MBD 的高风险180。
此框中报告的情况或多或少会导致慢性肾病 (CKD) 复杂化。不同类别的 CKD 风险由作者 (GG) 根据个人经验和文献任意归因。没有或很少有研究调查所列条件下 CKD 的患病率或发病率;对于一些最稀有的宝石,风险归因是基于少数案例报告。
黄嘌呤石
茚地那韦结石
远端肾小管酸中毒(不完全)
原发性甲状旁腺功能亢进
饮食失调和泻药滥用
髓质海绵肾
透辉石
2,8-二羟基腺嘌呤结石
结节病
肾盂输尿管或输尿管狭窄
胱氨酸结石
鸟粪石
单肾结石
远端肾小管酸中毒(完全)
继发性高草酸尿症(减肥手术、炎症性肠病、肠切除术和吸收不良综合征)
其他形式的肾钙质沉着症(通常与高钙尿症的遗传疾病有关)
肾脏和泌尿道的解剖异常(例如,马蹄肾、输尿管膨出和膀胱输尿管反流)
神经膀胱
原发性高草酸尿
常染色体显性多囊肾
CKD 也可能由任何导致结石沉淀的原因、结石并发症(肾盂肾炎和阻塞性肾病)引起的肾损伤或泌尿外科治疗的结果引起。对于患有结石和 CKD 的患者,强烈建议转诊给肾脏科医生。
结石成分的知识是非钙结石形成者的基础;在这些情况下,它是一种强大的诊断途径。例如,发现结石是纯胱氨酸或含有少量胱氨酸即可诊断为胱氨酸尿症(一种遗传性常染色体隐性遗传病)。此外,发现鸟粪石和 CaOx 的复合结石强烈暗示存在代谢紊乱182. 在钙结石中,矿物成分的精确识别不太重要。将磷灰石鉴定为结石的主要成分可能提示肾小管酸中毒或原发性甲状旁腺功能亢进,但情况并非总是如此。发现钙磷石是另一种 CaP 结晶形式,表明更活跃的结石病不太适合预防性治疗并增加 CKD 的风险183. 大多数钙结石具有混合成分;这被认为取决于成岩作用的发病机制(即,CaOx 结石中磷灰石含量低表明 Randall 斑块上的成岩作用)和/或不同形式的成岩作用的叠加(例如,混合 CaOx 和尿酸结石)。结石的钙成分可以通过不透射线结石的腹部 X 线平片成像来推断。双能 CT 显示出作为尿酸结石诊断工具的前景。
在所有结石形成者中,初始代谢检查最好在急性发作后≥3 周进行,例如肾绞痛伴或不伴结石排出、梗阻、结石去除或伴随的尿路感染。在钙结石形成者中,诊断算法因既往结石病史和/或合并症而异(表格1)。相反,非钙结石患者的诊断算法(表 2) 仅取决于结石成分,因为其中许多情况是复发性的和/或具有 CKD 和 ESRD 的高风险。如果不分析结石或其成分未知,则应将患者作为钙结石形成者进行调查(表格1)。因结石或成分未知而排出结石的儿童应作为复发性结石形成者进行深入评估。然而,在这些患者中,可能难以进行 24 小时尿液收集和 MBD 相关评估;因此,对现场尿液的分析可能就足够了。
钙结石的实验室评估
患者类别 | 结石分析* | 血液‡ | 24 小时尿液收集§ | 第一次晨尿 | 其他 |
---|---|---|---|---|---|
首次或零星的结石形成者 | 是的 | 肌酐、钙、磷酸盐和钾水平和 eGFR | 不建议 | pH、常规尿液分析和尿液培养 | 根据血液检查结果 |
有 CKD 和/或 MBD 风险的首次或零星结石形成者 | 是的 | 肌酐、钙、磷酸盐、钾和碳酸氢盐水平和 eGFR | 草酸盐、钙和柠檬酸盐的水平和体积 | 钙肌酐比|| | 肾酸化试验¶、骨转换标志物#和骨密度测定 |
复发性结石形成者 | 是的 | 肌酐、钙、磷酸盐、钾、碳酸氢盐和尿酸水平和 eGFR | 草酸盐、钙、磷酸盐、柠檬酸盐、尿酸、尿素、钠和钾**水平和体积 | pH、常规尿液分析、尿液培养、胱氨酸(定性)水平和钙肌酐比|| | 肾酸化测试¶、甲状旁腺激素水平‡‡、骨转换标志物#、§§和骨密度测定 |
CKD,慢性肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;MBD,代谢性骨病。
*应对所有可用的结石进行结石(和结石碎片)分析。
‡离子浓度的测定旨在识别继发性尿石症以及 CKD 和 MBD 的风险。高钙和/或低磷酸盐水平表明甲状旁腺功能亢进;低或略低的钾水平提示肾小管酸中毒。低碳酸氢盐水平提示肾小管酸中毒。
§应获得在正常饮食和液体摄入条件下至少两次 24 小时尿液收集的数据。应按照实验室说明在塑料瓶中进行收集。可以通过评估肌酐尿来检查收集的准确性。
|| 在高钙尿症患者中进行晨间(空腹)尿样中的尿钙与肌酐比值;它是强制性尿钙丢失的标志。> 0.25 mg/mg 的值表明骨转换增加。
¶该试验是可选的,以确认肾小管酸中毒,对于有或没有全身性酸中毒和复发性肾结石的纯磷酸钙 (CaP) 结石或主要由 CaP 组成的结石的患者,应怀疑该检查。对于复发性钙结石形成者(草酸钙和 CaP)伴有低柠檬酸尿和尿液 pH 值 > 5.8 以及肾钙质沉着症患者,也应考虑肾小管酸中毒。
#尿羟脯氨酸,或尿或血清脱氧吡啶啉交联。评估有助于监测治疗对 MBD 280的影响。
** 24 小时尿中钠、钾、磷酸盐和尿素的排泄量提供了有关患者营养习惯的重要信息,并且可以估计每日蛋白质摄入量。
‡‡当血液检查提示甲状旁腺功能亢进时,应测量血清甲状旁腺激素水平并进行甲状旁腺成像。
§§高钙尿症患者。
结石类型 | 结石分析 | 血液 | 24 小时尿液收集* | 点尿 |
---|---|---|---|---|
鸟粪石‡ | 是的,石文化 | 肌酐、碳酸氢盐、钙、钾和无机磷酸盐水平和 eGFR | 钙和草酸盐水平、pH 值和体积 | pH 值、常规尿液分析§和尿液培养 |
基质石|| | 不适用 | 肌酐水平和 eGFR | 体积和 pH 值 | pH、常规尿液分析和尿液培养 |
尿酸结石 | 是的 | 肌酐和尿酸水平以及 eGFR | 尿酸水平、pH 值和体积 | pH 值和常规尿液分析§ |
胱氨酸结石 | 是的 | 肌酐水平和 eGFR | 胱氨酸水平(定量)、蛋白尿¶、pH和体积 | pH #和常规尿液分析§ |
其他嘌呤结石(如黄嘌呤和 2,8-二羟基腺嘌呤) | 是的 | 肌酐和尿酸水平以及 eGFR | 尿酸水平和体积 | pH 值和常规尿液分析§ |
药物结石 | 是的 | 肌酐水平和 eGFR | pH 值和体积 | pH 值和常规尿液分析§ |
eGFR,估计肾小球滤过率;不适用,不适用。
*应获得在正常饮食和液体摄入条件下至少两次 24 小时尿液收集的数据。应按照实验室说明在塑料瓶中进行收集。收集的准确性可以通过评估尿液中的肌酐水平来检查。
‡鉴于鸟粪石可能是常见钙结石的并发症,尤其是在男性中,应检查钙结石的常见代谢危险因素。
§可以观察到相应条件的典型晶体。
|| 它具有与感染结石相同的背景条件。
¶接受或将接受 6-巯基丙酰甘氨酸或 d-青霉胺治疗的患者必须检查总蛋白尿。
#白天点尿pH值的测定,对治疗指导很有帮助。
最近的一项研究得出的结论是,在多达 11.4% 的成人和 20.8% 的患有肾结石和肾钙质沉着症的儿童患者中,最终诊断出以前未预料到的单基因疾病,例如胱氨酸尿症。这一发现与在大量肾结石和/或高钙尿症患者中未发现突变基因携带者的几项研究不一致。因此,可能没有必要对患有结石的患者进行基因突变的系统调查。相反,这些发现暗示应彻底调查患者的遗传性疾病的临床表现。
结石形成可能是一种复发性疾病,可能会产生严重后果,例如 CKD、MBD 和 ESRD。因此,预防策略的目标也应侧重于 CKD、MBD 和 ESRD。至少在 MBD 方面,这种方法是可能的示例已被报道。综合代谢评估之后是一系列预防措施,包括特定的药物干预以及改变生活方式和营养习惯的建议。
虽然可以预防新的钙结石,但没有可以溶解现有钙结石的药物治疗。在非特发性钙性肾结石中,应通过特定治疗来解决主要病症。在这些情况下,预防措施是支持性的。在大多数特发性结石病患者中,行为和营养干预可能有帮助,应该是预防结石的第一步。钙结石患者的营养建议包括增加饮水量(每天>2 l,夏季每天>3 l)以提供>2 l 的24小时利尿,以及维持钙摄入量不低于<每天 800–1,000 毫克,减少肉类和家禽摄入量(≤0.8 克/公斤体重),减少盐摄入量(<2 g/天,相当于 5 g 食盐(氯化钠)),避免过量食物摄入,增加蔬菜消费和避免苏打饮料。
大多数患者应避免低钙饮食,因为它们会增加草酸盐的肠道吸收和尿排泄,从而增加结石形成194;此外,此类饮食会导致或加重钙结石形成者的 MBD。由于许多常见食物中都含有草酸盐,因此很难实现低草酸盐饮食。只有草酸盐含量非常高的食物才应该被限制或避免(见https://regepi.bwh.harvard.edu/health/Oxalate /files )。同时食用富含草酸盐和钙的食物是减少草酸盐吸收的一种可能策略。
如果尽管采取了上述措施,结石仍继续复发,或者 CKD 和/或 MBD 风险相当大,或者在某些人群(例如,飞行的航空公司人员)和有严重尿液代谢异常的人群中,可以考虑药物治疗. 例如,噻嗪类药物可减少钙尿并可能改善骨矿物质密度179,对于尿钙水平较高或相对较高且钙结石复发的患者应考虑使用。然而,噻嗪类药物也被证明可以降低尿钙正常的个体的结石活动196。事实上,美国泌尿外科协会指南195表明无论钙排泄的绝对速率如何,使用噻嗪类降低钙尿可能是有效的。当饮食措施和增加液体摄入量未能成功预防结石复发时,噻嗪类药物适用于 CaOx 和 CaP 结石。别嘌醇或非布司他可能对高尿酸血症的钙结石患者有用195;前者被证明可有效降低高尿酸尿 CaOx 结石形成者的尿酸和结石复发,而无其他代谢异常197。尽管没有数据支持其使用,但非布司他的降尿酸尿作用表明该药物对不能耐受别嘌醇的结石形成者有效。柠檬酸盐(通常是柠檬酸钾)用于增加柠檬酸尿,从而提高对钙结晶的抑制活性199,已在两项随机试验200、201中显示有效。柠檬酸盐适用于尿中柠檬酸盐排泄减少的复发性 CaOx 结石患者;在患有完全或不完全远端肾小管酸中毒、慢性腹泻状态、药物引起或饮食引起的低柠檬酸尿症的患者中;以及形成结石的 MBD 患者。一般来说,柠檬酸钾优于柠檬酸钠,因为它可以减少钙尿,因此可能更有效地预防钙结石202. 然而,一些担忧与柠檬酸盐的过度治疗有关,理论上这可能会增加形成新的 CaP 结石的风险,因为它会提高尿液的 pH 值(通过肝脏代谢为碳酸氢盐)。然而,在有髓质海绵肾和/或远端肾小管酸中毒和预先存在高尿 pH 值的患者中,用柠檬酸盐203、204治疗后肾结石复发率降低而不是增加。
为防止频繁发生尿酸结石,必须降低尿液中的尿酸过饱和度。这可以通过增加尿量(每天 > 2 l)、将尿液 pH 值提高到大约 7.0、减少尿酸和给予碳酸氢钠或柠檬酸钾来实现。尽管没有临床试验数据的支持,但如果患者出现高尿酸尿症且饮食措施未能使尿尿酸正常化,则可以使用别嘌醇或非布司他205。
降低尿液中胱氨酸的浓度并增加其溶解度将防止这种高度复发性结石病的结石形成。预防策略包括将饮水量增加到每天 > 3 l,并给予碳酸氢钠或柠檬酸钾以提高尿液 pH 值并增加胱氨酸的溶解度。在治疗过程的早期,应每天多次检查尿液pH值以滴定碱量;在治疗的后期,应减少监测尿液 pH 值的频率。目标 pH 值为 7.0–8.0(参考文献195)。如果胱氨酸尿>300 μmol/mmol 肌酐(>2,600 μmol/g 肌酐)或者如果上述措施未能预防新结石,则可以给予 6-巯基丙酰甘氨酸,并使用 d-青霉胺作为替代治疗195。鉴于这两种药物均可引起蛋白尿性肾小球疾病,应定期监测尿液中的蛋白尿。理想情况下,应评估胱氨酸溶解度;已经提出了许多方法206 – 208,但很少有实验室具备这种能力。因此,通常,治疗以胱氨酸结石的形成和/或生长为指导。
胱氨酸结石患者需要密切随访,因为该疾病的高代谢活动(结石复发的风险非常高,这些结石的快速生长,鹿角形结石形成,需要外科手术和 CKD 发生)并且因为治疗可能产生的不良反应。事实上,一项包含 442 名患者的法国队列研究表明,26.7% 的患者患有 CKD,只有 22.5% 的(正常)估计肾小球滤过率(eGFR)>90 ml/min/1.73 m 2;鹿角形结石病史和多次开放性手术结石手术构成 CKD 和肾切除术的相关危险因素209。因此,应监测患者的尿液 pH 值和体积。
鸟粪石复发的风险很高。特别是在男性中,这些“感染性结石”是常见钙结石的并发症182;因此,在这些患者中寻找和治疗典型的钙性肾结石的代谢异常是很重要的。彻底清除鸟粪石是成功预防复发的先决条件。事实上,在结石存在的情况下治愈感染几乎是不可能的,因为它代表了一个微生物库。清除结石后,可能需要长期(数月)靶向抗生素治疗以保持尿液无菌并防止新结石形成。
在过去的 30 年中,对有症状肾结石的儿科和成人患者的治疗已经从开放式手术截石术发展为微创腔内泌尿外科方法。三种最常见的肾结石治疗方式包括体外 SWL(全球使用 40-50%)、刚性或柔性逆行输尿管镜碎石和取石(30-40%)和 PCNL(5-10%)。根据治疗医师的经验、结石因素(大小、位置和组成)和患者特征(身体习惯、医学合并症和解剖结构),这些疗法中的每一种都有其特定的副作用概况和预期成功率。通过适当的咨询和适当的程序选择,患者应该期望高结石清除率、低相关发病率和快速恢复时间。如图。7.
图 7 肾结石手术治疗最常用方法的算法
使用哪种手术策略的决定取决于结石的位置(下极结石更难治疗)、结石大小和结石密度。
SWL 涉及将肾结石碎裂的高能声波的非侵入性传递。由电动液压、电磁或其他类型的能源产生的冲击波穿过患者并使用声学透镜聚焦在石头上。当这些冲击波接近并穿过结石时,会释放能量,导致内部结构破坏和结石碎裂。在 SWL 期间,通常使用荧光镜或超声引导来帮助定位结石和精确的声波聚焦。深度镇静或全身麻醉通常用于术中镇痛,以及控制呼吸肾运动。尽管最近的加拿大和美国医疗索赔数据显示过去十年使用量显着减少,210、211。 _ _
SWL 的成功通常在手术后 1-3 个月通过腹部 X 线平片(有或没有肾脏超声检查)确定。由于肾脏内小于 4 mm 的小残留碎片被认为是可以通过的,因此大多数分类系统通常将这些临床上无意义的结石患者称为无结石212. 当比较使用普通腹部 X 射线与 CT 成像的研究中的无结石率时,这种用词不当会变得令人困惑,因为 CT 在评估残余肾结石方面比 X 射线或肾脏超声检查更敏感。尽管存在这些差异,SWL 的无结石率被认为与位于肾脏非依赖性部分(上极、中极)的不透射线的小结石(<2 cm)的输尿管镜取石率(50-80% 成功)相当。极或肾盂;表3)。对于进行 SWL 的内科医生来说,位于肾脏下极的结石仍然是最艰巨的临床挑战。对于下极结石的无结石率较差,已经提供了多种解释,包括解剖因素(长而窄的下极漏斗部)和限制碎片通过的结石的依赖位置213。由于这些因素以及较大结石的结石通过率较差,大多数临床医生不会对尺寸 >1 cm 的下极结石进行SWL 。
地点 | 结石小 | 成功率 | 风险 | 绝对和相对禁忌症 |
---|---|---|---|---|
冲击波碎石术 | ||||
上极、中极和肾盂 | ≤2厘米 | 50–70% |
| 凝血障碍、妊娠、肥胖、多发性或射线可透性结石、梗阻、胱氨酸成分和致密结石* |
下极 | ≤1厘米 | 50% | ||
输尿管镜检查 | ||||
上极、中极和肾盂 | <2 厘米 | 60–80% |
| 膀胱重建、回肠导管、肾移植、大中位前列腺叶、输尿管狭窄、再植入或病理 |
下极 | ≤1.5厘米 | 50–60% | ||
经皮肾镜取石术 | ||||
上极、中极和肾盂 | >2 厘米 | 80–95% |
| 凝血功能障碍、妊娠、高肺风险、肠道覆盖肾脏通路和无法耐受俯卧位 |
下极 | ≥1.5厘米 | 70–80% |
*定义为 CT 上 >1,000 HU 的结石。
除了下极限制之外,SWL 可能需要重复治疗以匹配 PCNL 和输尿管镜取回术的疗效211、216。这种再治疗风险与肥胖(体重指数>30)和极其致密的结石有关。肥胖患者的 SWL 成功率被认为较低,因为他们的肾脏——以及相应的结石深度——超过了碎石机的焦距(冲击波仅穿透 12-14 厘米)和/或他们的身体习惯阻止了当时足够的结石可视化碎石术217 , 218. 致密的结石,如胱氨酸、透钙石或 COM,更能抵抗 SWL 碎裂。由于术前结石成分通常未知,因此以亨斯菲尔德单位 (HU) 为单位的 CT 结石衰减值通常用作术前结石密度的替代指标。尽管可变,但大多数泌尿科医生使用 >1,000 HU 的高衰减值作为肾结石崩解失败的预测指标,在进行 SWL 之前应考虑这一点。
总体而言,大多数 SWL 缺点都被卓越的生活质量 (QOL) 措施和与该程序相关的低发病率所克服。与接受输尿管镜取回术的患者相比,接受 SWL 的患者恢复工作更快、恢复时间更短、满意度得分更高,尤其是在没有支架植入的情况下发生 SWL 时215。SWL 的并发症发生率也很低,包括 5% 的 steinstrasse(即输尿管内结石碎片堆积)发生率和 2% 的尿路感染发生率(表3)。脓毒症或大出血等严重并发症很少见,但值得一提。SWL 后脓毒症的发展绝对值较低(<1% 的患者),但在存在鹿角结石或定植结石的情况下则高得多(高达 10% 的患者)220。为了降低这种风险,在 SWL 前出现尿路梗阻或尿培养阳性的患者应接受彻底治疗。大多数接受 SWL 的患者会出现短暂的血尿,并在数日内消退,无症状患者术后影像学研究显示血肿率为 25% 221。然而,有症状的积液(肾周、包膜下或肾内血肿)很少见(<1% 的患者),并且 SWL 后输血率非常低(<0.2% 的患者)。
输尿管镜检查包括内窥镜从尿道近端向受影响的输尿管和肾脏逆行通过,从而能够进入结石以及输送其他器械,例如导丝、球囊扩张器、激光纤维和篮子。虽然相当无创,但输尿管镜检查需要脊髓或全身麻醉,以尽量减少疼痛和对输尿管和肾脏扩张的内脏反应。刚性输尿管镜保留用于远端输尿管结石,而柔性输尿管镜具有偏转能力,用于到达肾脏集合系统的极端并通过解剖学上困难的肾盏变体进入。一些泌尿科医生将输尿管通路鞘(长的加强空心管)从尿道放置到肾盂,以使输尿管镜能够重复通过,同时最大限度地减少尿路上皮损伤。这些护套还可以实现冲洗液的连续流动,改善结石的可视化并促进低压系统。尽管可以使用柔性电液碎石机,但钬钇铝石榴石 (Ho:YAG) 激光仍然是发达国家大多数中心的首选碎石方法,因为它在水中的快速吸收和最小的组织穿透213 .
最近对总计超过 1,200 名患者的 7 项大型随机对照试验的荟萃分析表明,与 SWL 相比,输尿管镜取石术实现了更高的输尿管和肾结石清除率以及更低的再治疗需求222。因此,对于小于 10 mm 的输尿管结石,SWL 和输尿管镜检查被认为是一线治疗。对于尺寸 > 10 mm 的输尿管结石,输尿管镜碎裂导致更高的结石清除率和更少的手术223。对于下极等非依赖性部位的肾结石,输尿管镜检查无结石率与 SWL 相当,甚至略好一些。表3)。与 SWL 一样,输尿管镜下下极结石的处理通常比肾脏其他部位的结石更具挑战性。尖锐的漏斗角不仅会使内窥镜的偏转和操纵变得困难,而且辅助器械通过输尿管镜工作通道会降低外科医生主动偏转输尿管镜的能力,从而造成下极结石可以被可视化但不被操纵213。随着更小的柔性内窥镜和无尖石篮的出现,许多内科医生在碎裂之前将下极结石重新定位到更有利的上极位置。
与 SWL 相比,输尿管镜检查与更高的手术相关并发症发生率和更长的住院时间相关。表3)。许多增加并发症发生率的症状是继发于手术后留在原位的输尿管支架。这些小的空心聚氨酯管设计有近端和远端线圈,以保持它们在肾脏和膀胱内的位置。不幸的是,大多数患者都能感觉到远端膀胱线圈,导致血尿和刺激性排尿症状,从轻微到无法忍受215. 输尿管镜检查优于 SWL,用于治疗多发性或射线可透性结石(在平片上不可见的结石)、肾积水、肥胖或高密度结石(钬激光能够破碎所有结石类型)。怀孕期间或有出血倾向的患者对肾结石进行输尿管镜检查是不常见的,但如有必要,将被认为是最安全的方法。表3)。
PCNL 包括内窥镜经皮直接穿过皮肤、肌肉和肾周脂肪进入肾脏,通常用于>2 cm 的结石。在患者处于俯卧位或仰卧位的全身麻醉下,使用解剖标记定位肾脏。肾脏通路是在透视和/或超声引导下实现的,并且可以与内窥镜或放射成像技术相结合。对于后路,肾通路低于 12 th肋骨最好避开胸膜腔和肋间血管和神经。还建议将针刺入后萼而不是肾盂,以避免后肾动脉或静脉分支损伤。这种“通路”可以在术前作为门诊手术在血管造影室(经皮肾造口管放置)中进行,或者最好在与 PCNL 相同的环境中进行。
在全球范围内,大约 70% 的 PCNL 肾脏通路发生在下极花萼中,并且已证明先前放置输尿管导管以逆行注射造影剂可显着改善肾脏的靶向和通路225。一旦进入肾脏,导丝就会顺行推进到膀胱以保持通路,并使连续或球囊扩张器能够通过以扩张管道。在扩张和放置工作护套后,刚性和柔性肾镜都可以进入肾脏进行结石去除和碎石术。手术后,将带有或不带有输尿管导管或输尿管支架(“无管”支架)的肾造口管留在原处,以促进最大程度的肾脏引流.
PCNL 通常在 80-90% 范围内提供非常高的无结石率,这可归因于更短的工作距离、相对较大的工作护套(30 法式或 10 毫米)的引入以及用于去除结石的更有效仪器较大的石块(表3)。对于结石负荷 > 2 cm 或鹿角形结石的患者,PCNL 被认为是护理标准,反映了开放手术的成功,同时将住院时间缩短了 75% 227。对于大多数结石,PCNL 被认为比输尿管镜手术或 SWL 更有效,但更具侵入性。对于输尿管结石,也可以根据输尿管直径顺行进入输尿管并获得很高的成功率。然而,输尿管结石管理通常保留用于侵入性较小的方法和较小的结石。由于其更具侵入性的性质,特别是对于较大和分支的结石,PCNL 比侵入性较小的内窥镜技术具有更大的并发症特征,包括 2% 的败血症风险和 5% 的需要输血的风险228。其他并发症的发生频率也不同,例如气胸(1% 的患者,通常采用上极通路)、需要栓塞的动脉损伤(0.3% 的患者)和结肠穿孔(罕见)213. 由于结石清除依赖于能见度,令人讨厌的出血会阻碍能见度,需要终止手术、放置肾造口管并在以后返回手术室预约。解剖学限制,例如狭窄的漏斗部或与管道成锐角的入口,也可能使通过一个管道进入整个肾盏系统变得困难。在这些情况下,需要第二个甚至第三个通路来获得完整的结石清除,有时甚至需要联合逆行方法。
与肾结石相关的疼痛(肾绞痛)的治疗基于在没有禁忌症的情况下使用非甾体抗炎药作为首选 229、230 ,如果疼痛缓解失败,则使用阿片类药物。静脉注射对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)似乎也与吗啡一样有效231。使用抗痉挛药似乎没有显着效果229 , 232。如果上述措施不能达到镇痛作用,则应通过经皮肾造口术或输尿管支架置入肾盂引流,最终去除结石。
水合应该是正常的,静脉输液仅适用于长期呕吐的情况,因为它不利于结石排出,反而会增加疼痛和并发症的风险(肾盂破裂和尿液外渗)233。α-肾上腺素能受体拮抗剂(主要是坦洛新)234、235和钙通道阻滞剂234已被证明是一种有效的药物排出疗法,据信是由于它们能够扩张远端输尿管并增加自发结石通过的可能性。最近两项精心设计的随机安慰剂对照试验谴责了这些药物在促进小的远端输尿管结石(<5 mm)通过方面的功效,其中一项发现仅对较大的结石(≥5 mm)有效。毫米大小),另一个发现对任何大小的结石都没有效果236 , 237。
现有结石的口服溶解通常仅对尿酸结石有效。这些结石的三分之二可以通过遵循相同的预防规则至少部分溶解:将尿液的 pH 值调节至 7.0、增加尿量并使用别嘌醇或非布司他减少尿酸尿238、239。很少有观察结果还表明胱氨酸结石可能适合口服 6-巯基丙酰甘氨酸化学溶解、高尿量和碱化240. 最后,使用经皮溶液(例如 10% hemiacidrin 或 Suby 溶液)将不溶性肾结石转化为水溶性更高的形式在 1960 年代得到普及,但如今已很少使用。尽管对感染、尿酸、胱氨酸和透钙石结石有一定的效果,但经皮溶解肾结石是劳动密集型的,并且远不如当代微创去除技术有效。
如前所述,在过去几十年中,尿石症和肾结石的患病率有所增加,并影响了大约 9% 的美国成年人。尽管许多肾结石长期无症状,但结石发作(如疼痛、感染或梗阻)的发生率有所增加27。此外,在最初的结石事件后,>50% 的患者在接下来的 5 年内会出现结石复发。因此,对于这些患者,治疗(药物和手术)和生活方式改变的实施会显着影响患者的生活质量。文献中最常用的 QOL 问卷是 36 项简短健康调查 (SF-36) 问卷,由自我管理的问题(共 36 个)组成,分为八个领域,包括:身体机能、角色限制由于身体健康问题,身体疼痛,一般健康感知,活力,社会功能,由于情绪问题和心理健康导致的角色限制243. 八个域的评分从 0(最差)到 100(最佳)。使用该问卷的三项美国研究将结石形成者与健康成年人进行比较,发现结石形成者在两项(一般健康感知和身体疼痛)、五项(身体功能、由于身体健康问题导致的角色限制、一般健康感知、社会功能和情绪问题导致的角色限制)和八个领域中的六个(除了情绪问题和心理健康导致的角色限制),分别为244 – 246。在结石形成者中,一项研究报告称,胱氨酸结石形成者的生活质量最差,这是由于情绪问题导致的角色限制. 在比较男性和女性之间的分数时,大多数研究报告女性结石形成者的生活质量较低244 – 247。然而,必须谨慎解释这些结果,因为与最后一次结石事件相关的问卷时间对 SF-36 分数有显着影响。根据上次结石发作的时间间隔调整结果时,最近发生结石事件的患者(过去一个月内)的评分(由于身体健康问题、身体疼痛、一般健康感知和社会功能导致的角色限制)低于一般患者。美国人群,而患有远程结石事件(>1 个月前)的患者的评分与一般人群相似,但一般健康感知除外244,245 .
除了对尿石症的生活质量评估外,在管理方面评估生活质量也很重要,因为有些患者可能需要手术治疗。当前的尿石症管理指南基于不同手术方式之间的无结石率,但并未将 QOL 作为额外的终点。一项研究使用 SF-36 问卷248直接比较了术后几个月的 SWL、输尿管镜检查和 PCNL 与对照组。接受手术的患者治疗后的整体评分高于对照组,包括身体功能、身体健康问题导致的角色限制、活力、情绪问题和心理健康导致的角色限制;这一发现的唯一例外是身体疼痛,治疗后疼痛减轻248 . 另外两项研究未发现接受手术治疗的患者与对照组之间存在差异249 , 250。在比较不同的手术方式时,接受 PCNL 的患者在所有 QOL 方面的得分都较差,除了身体疼痛,而接受 SWL 的患者报告的 QOL 得分最高248。此外,越来越多的外科手术与较低的生活质量相关244 , 248。据报道,通常在外科手术结束时使用的支架置入会损害生活质量,而输尿管支架和肾造口支架之间没有差异244、251 – 253. 在残留碎片的情况下,一项研究发现 > 4 mm 的碎片可能会影响 QOL 254。最后,除碱疗法244、245外,没有报道饮食改变和药物治疗会影响生活质量。
John Wickham(结石手术的先驱)曾在早期的 SWL 大会上表示——当他意识到手术的后果时——我们已经经历了从开放手术通过微创技术到非侵入性结石去除的几乎令人难以置信的旅程。尽管这一发展反映了结石治疗的一大步,但他的愿景是最终目标将完全是医疗。三年过去了,很明显,要实现这个梦想,我们还有很长的路要走。肾脏中的残留碎片经常遇到,不仅在 SWL 255 – 257之后,而且在其他微创手术之后258 – 262之后。残留碎片的过程是可变的,但它们的存在对患者和治疗医师都是有问题的,需要仔细随访,或者经常重复干预。鉴于大多数残留片段由 CaOx 组成,是否有可能通过草酸脱羧酶和甲酸脱氢酶262的酶促溶解来完成片段消除? 虽然这种方法当然可以通过经皮冲洗在选定的患者中进行,但问题是是否有可能将酶结合到支架或其他具有缓释功能的体内装置中。此外,治疗结石病患者的医学进步也落后于时代。目前的文献表明,对导致结石形成和预防复发的因素的兴趣正在觉醒242 , 263 – 265。然而,泌尿科医生处理结石病的代谢和医学方面的热情太弱了。
另一种疗法是倒置(低头)疗法,这是一种在结石崩解后进行的程序,目的是有利地改变下盏的位置。此步骤将有助于通过重力消除碎片。肾脏位置的改变通常与体表的振动相结合,以增加一些动能。这种治疗方法可用于肾下极有残余碎片的患者,尽管结果存在矛盾。在最近发表的另一份报告中,超声波推进成功地用于促进碎片消除,这是一个新的有趣的概念271。尽管很有希望,但这项技术并未获得美国 FDA 的批准,并且仅在实验方案中在患者身上进行。为了促进碎片消除,可以使用一种药物来促进花萼中的肌肉收缩。假设,局部平滑肌活动不良可能与碎片清除不良有关。来自小碎石的碎片相对容易消除,而来自大石头的碎片则不然。这种差异的一个可能解释是花萼中的大石头阻碍了肌肉收缩。迄今为止,该研究领域尚未得到解决.
有趣的是,目前的治疗趋势包括相对积极的,尽管是微创的,用于碎片去除的方法。对于患有感染性结石和由尿酸、胱氨酸和透钙石组成的结石的患者来说,这样的步骤当然是必要的,但问题是对于带有少量 CaOx 残留碎片的无症状患者是否需要这样的步骤。考虑到这些患者尽管进行了细致的结石清除,但仍有很高的复发风险,这是一个关于过度治疗的相关问题。在一项流行病学研究中273,在随访开始时仅形成一块结石的患者的 10 年复发风险显示约为 25%,但在同一时间点形成多于一块结石的患者的 10 年复发风险约为 70%。在第一次结石发作后的 10 年内,钙结石患者的平均复发风险估计约为 50% 。最近的研究恢复了 Randall 斑块和栓塞的作用88。在 CaOx 结石形成的最终过程中,CaOx 的高过饱和度和低 pH 值似乎是需要纠正的重要因素121。因此,目标应该是降低 CaOx 在 CaP 3表面沉淀或生长的风险,274 – 276 (如图。8)。CaOx 结石的形成需要 CaP 和 CaOx 成核的复杂相互作用,以及随后的生长和聚集。干扰这两种基本晶相在肾单位不同水平的沉淀似乎有必要阻止或抵消患者最常见的结石形成。
图 8 干扰异常结晶和结石形成的潜在方法
近端小管中的氧化应激可能会在该肾单位水平诱导脂质过氧化和刷状缘膜损伤。释放的膜碎片和含有磷脂的囊泡被认为是重要的促进磷酸钙 (CaP) 和草酸钙 (CaOx) 沉淀的过饱和水平低于结晶所需的过饱和水平。仅当可获得非常高浓度的草酸盐时,才预计肾单位中 CaOx 沉淀较高。在肾单位的各个层面稀释尿液最肯定与降低管内以及间质 CaP 和 CaOx 沉淀的风险有关。* 表示只有在草酸盐浓度非常高的情况下才会出现高浓度的 CaOx 沉淀。AP,离子活度产物。已经描述和测试了许多预防钙结石形成复发的努力,但没有一个显示出明确阻止结石形成的能力。成功不足的一个促成因素是缺乏长期的患者依从性264。另一个重要的解释是缺乏抵消 Cap 54初始沉淀的方法. 使用目前的治疗方案,我们只解决了形成钙结石的特发性患者异常结晶事件链中的最后一步。鉴于可以通过减少最终尿液中 CaOx 的过饱和度来预防无结石患者的复发;我们如何处理剩余的 CapP 存款?是否有可能通过短期强化治疗降低肾单位尿液和间质组织中的 CaP 过饱和度,并希望通过巨噬细胞 49、277 等作用自然消除CaP?或者我们是否可以干扰 CapP 沉淀中的任何其他步骤以消除该风险因素?在这方面,放射学改进可能能够检测和量化乳头状 CaP 沉积物 .
大多数患者开始结石形成是偶发事件。因此,只有基于对风险因素和风险期的严格个体化分析的方案才能获得最佳依从性。从 24 小时尿液收集和其他长期尿液收集中获得的信息仅提供了该期间特定风险变量的粗略平均信息。事实上,尿液 pH 值的不精确数据是规则而不是例外。有必要对假定代表特别高风险的时期进行更好的分析。这些信息可以通过结合仔细的病史和对 CaOx 过饱和与低尿 pH 值同时发生期间风险因素的分析来获得。这种方法可能有助于设计个性化的复发预防 .今天,用输尿管软镜切除肾结石非常有吸引力265并且,如果这不是最佳的,则使用越来越小的器械经皮去除越来越小的结石。然而,似乎合乎逻辑的是,对于每个治疗决定,在治疗意图和实现该目标所需的努力之间取得平衡。考虑到手术风险和复发率,应考虑主动或药物去除残留碎片。毫无疑问,复发预防需要进一步开发、微调并以单独设计的方式使用。随着对结石形成机制的进一步了解,可以为许多患有特发性钙结石病的患者开出一些一般治疗方法。
然而,如果没有经常看这些患者的泌尿科医生的真正兴趣和责任,就无法在治疗形成结石的患者方面取得进一步的进展。结石去除和复发预防程序之间密切互动的需要是成功的绝对先决条件。基础研究和临床研究都必须关注这两个方面。在这方面,泌尿科医生在各种内窥镜检查过程中,具有独特的可能性,可以直观地观察和记录与结石形成有关的病理学的临床特征。不能过分强调结石病患者的最佳护理不仅是最广泛意义上的外科手术,而且是医学治疗。
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