前列腺腺癌：转化医学的未来方向

Adenocarcinoma of the Prostate: Future Directions for Translational Science

Prostate Cancer [Internet].

Bott SRJ, Ng KL, editors.

Brisbane (AU): Exon Publications; 2021 May 27.

前列腺腺癌是一种常见的恶性肿瘤，影响九分之一的男性，每10例中有6例在66岁以上的男性中上可能被发现，并且对非裔美国男性的不利影响更大。它在40岁以下的男性中不常见。随着前列腺特异性抗原 （PSA） 作为生物标志物的应用，年龄调整后的发病率正在增加。PSA有助于在早期阶段识别疾病，这是可以通过传统疗法治疗和治愈的。然而，很大比例的男性表现为高格里森分级和晚期疾病，PSA较低，就诊年龄较小。这些患者的预后可能受损。我们再次评估50岁以下患有晚期疾病的患者，部分原因是临床筛查的应用不一致。高危患者需要付出更多努力，以提供及时、有意义的干预和有效的治疗。在本章中，我们回顾了标准和高危患者的治疗状况，以及针对有预后受损和治疗失败风险的患者的转化科学策略。

关键字：

生物标志物、去势抵抗性前列腺癌、激素敏感性疾病、神经内分泌表达、治疗抵抗

     前列腺腺癌影响九分之一的男性，并对非裔美国人产生不利影响。包括手术和现代放射治疗在内的局部治疗是治愈性的，在低风险和有利的中风险患者中取得了成功，其中包括超过50%的感染该疾病的患者。这推动了对有利患者的治疗虚无主义的对话。虽然临床医生总是权衡治疗的风险和益处与躯体合并症，但治疗对正常组织的影响大于识别疾病的益处的论点已成为一种更明显的叙述，促进治疗虚无主义和患者筛查的减少。这导致在疾病变得更加晚期和更难以治疗/治愈之前，高危患者的识别率增加，这些患者可能已从更早和更及时的干预中受益。临床同事继续改进治疗技术以降低治疗发病率，包括手术边缘的图像验证和图像引导放射治疗的压缩疗程。此外，需要及时制定和应用全身治疗的改进战略性措施，以改善那些尽管采用传统治疗但仍面临治疗失败风险最高的人的护理。这些包括将经过验证的基因组和蛋白质组学生物标志物纳入临床决策护理路径的策略。

当前患者管理

   研究者小组在低、中、高危疾病的解释和定义上有所不同。对于诊断时的患者，大多数研究组和国家组织认为高危疾病是 PSA 患者，就诊时 PSA > 20，格里森评分为 8-10，临床分期 > = T3 。国家综合癌症网络（NCCN）通过T阶段将高风险与极高风险分开，其中T3A是高风险，T3B-T4是非常高风险的。包括美国泌尿外科协会、欧洲泌尿外科协会和国家临床试验网络 （NCTN） 的 NRG 合作小组在内的其他研究小组在标准方面存在细微差异，但局部晚期疾病、淋巴结阳性和 PSA 显著升高且格里森分级高的患者被认为是高危患者 。

激素敏感疾病

    这些患者在初始诊断时或在治疗失败时在其病程早期被识别出来。作为初级治疗的一部分，该病几乎一致地对激素治疗和几乎所有形式的局部疾病或寡转移性疾病的治疗都有反应。激素治疗的应用在原发性和转移性疾病中都非常有效。患者预后的挑战是长期应用的激素管理的后遗症。由于手术/睾丸切除术的影响，睾酮中断治疗的临床应用被认为是作为永久性治疗的最佳交付。随着睾酮拮抗剂治疗的出现，治疗不必永久应用，激素治疗可以滴定。

激素治疗

    研究人员最初受到乳腺癌治疗类比的影响。在乳腺癌中，激素治疗应用多年，有证据表明持续时间越长，持续时间越长。虽然承认后遗症和对治疗的有限耐受性，但乳腺癌护理继续延长激素治疗，治疗了五年和整整几十年。在长期治疗前列腺癌的男性中，激素治疗的后遗症是可见的，并且留下不容易去除的指纹。长期激素治疗存在心血管、神经认知和肌肉骨骼风险，促使研究人员重新审视激素治疗的应用，并在可能的情况下在选定的临床情况下调整激素治疗的持续时间。睾酮信号通路的中断似乎对冠状动脉健康产生负面影响，并可能对中枢神经系统产生继发于心血管健康的直接或间接影响。激素疗法可以脱矿质骨骼并减少肌肉质量，进一步损害心血管健康.激素治疗对碳水化合物代谢有直接和间接的影响，导致脂肪沉积增加，液体潴留和体重增加，为维持心血管和肌肉骨骼健康带来额外的挑战.这种效应的机制是多灶性的，然而肌肉质量的减少限制了糖原的储存能力，从而通过糖异生相关途径促进脂肪沉积。研究人员继续评估激素治疗与治疗性滴定（多少就足够了）和不同策略的潜在益处。

替代策略

     激素疗法的适当替代方案仍然是转化科学的目标。在对不利的中风险和高危患者进行放疗的基础上增加激素治疗，为这些患者带来了生存获益。该益处始终与治疗后遗症相平衡。鉴于治疗的成功，实现无后遗症益处的策略是该患者群体的转化科学发展的目标。我们的假设是，治疗的作用机制与睾丸激素中断直接相关。这是一个公认的经过验证的机制;然而，现在是时候重新审视这种范式了，因为替代和加法思维过程可能被证明是额外的重要。激素消融疗法可以通过多种机制发挥作用，包括分子细胞粘附途径的中断，这些途径在肿瘤血管生成的发展中起重要作用。在实验室实验中，激素消融疗法似乎可以改变细胞粘附，防止肿瘤生长和发育。尽管针对血管生成的疗法有希望，但传统上的影响重点是改变已建立的肿瘤微血管室。细胞粘附修饰的策略强调在肿瘤血管生成发展之前限制肿瘤细胞生长。这可以部分解释为什么使用Casodex（比卡鲁胺）进行细胞粘附修饰是有效的，因为它在肿瘤血管成熟之前限制了肿瘤细胞的发展。除了睾丸激素中断之外，这是放疗的可能额外益处。因此，粘附分子如整合素可能沿着血管生成途径的几个步骤是重要的，但是最重要的步骤可能是在肿瘤细胞粘附的开始。结合放射治疗，肿瘤细胞杀伤率显着增加，包括前列腺癌细胞的体内肿瘤外植体具有基于细胞粘附的治疗调节。因此，将治疗应用于特定肿瘤细胞粘附分子的策略，包括整合素调节，似乎在模仿激素消融疗法的一些影响方面可能有效，但激素信号传导的作用远不止于简单地调节细胞粘附。在多个疾病领域使用COX-2抑制的初始临床试验不太成功，然而，将细胞类型特异性治疗与放射治疗相结合可能有助于滴定激素治疗，并为未来的管理提供替代方案。如果能够确定适当的替代疗法，例如细胞粘附调节作为放射治疗的共同伴侣，激素消融治疗可以推迟到二线管理，因为疾病对激素敏感且容易受到治疗。这将很好地定位治疗界，并延缓继发于长期应用激素治疗的去势抵抗性疾病的发作。替代策略包括使用新型雄激素受体信号传导抑制与诸如醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺的药物，也可能在早期激素敏感疾病中作为Lupron和其他当前激素应用策略的替代方案。

放射治疗

    放射治疗技术的改进为患者护理提供了重大进步。现在，通过强度调制和每日图像引导，可以以安全的方式以高剂量进行治疗，既灵活又准确。使用体积调制弧形治疗，由于治疗速度加快，一旦通过图像引导确认靶标，治疗在几分钟内即可交付，因此缓解了靶标分数内运动的担忧。研究人员现在正在向靶标提供更高的日治疗剂量，这在很大程度上是由于对日常治疗可重复性和正常组织避免准确性的信心。在过去，激素治疗被认为是护理的绝佳辅助手段，也许部分是治疗技术的局限性。结合现代成像和PET图像示踪剂的改进，包括放射药房的治疗应用，放射治疗可能演变成最初的唯一护理方式，激素和激素相关类似疗法转移到二线管理，即使对于激素敏感疾病也是如此。

激素抵抗性疾病

虽然几乎所有患者都对激素雄激素剥夺治疗有反应，但随着时间的推移，转移性疾病和长期激素治疗的患者最终会发展为更难于更传统疗法的去势抵抗性疾病。虽然前列腺癌历史上转移至骨骼作为疾病的首选部位，但临床医生现在看到的软组织疾病包括终末器官实质和中枢神经系统。这可能部分是由长期激素施用引起的骨髓环境改变的，从而产生促进肿瘤生长的软组织实质微环境的改变。这也可能是由于经历治疗诱导的神经内分泌分化的肿瘤倾向于转移到包括肝脏在内的内脏器官。这种情况的发展伴随着各种基因突变，染色体易位的积累，以及肿瘤群体中异常DNA修复机制和谱系可塑性的增加，使激素不敏感细胞茁壮成长和增殖。这些肿瘤倾向于表达与修复相关的过程的同源重组基因，因此更容易受到突变和恶意临床行为的影响。这群患者继续保持谨慎的结果，因此是改善临床护理的真正机会。此外，由于突变负荷较高，DNA修复途径改变的患者可能对免疫疗法反应更好。在去势抵抗的早期阶段应用雄激素受体定向疗法可以产生对治疗的反应，然而，反应不是均匀持久的，因此需要开发替代策略。

肿瘤代谢

肿瘤代谢途径在晚期前列腺癌中也被改变。支持糖酵解的途径在前列腺肿瘤细胞中似乎得到促进。潜在的重要途径包括果糖 - 双磷酸醛糖A（ALDOA）。醛缩酶A由ALDOA编码，是糖酵解途径上的重要酶。最近的证据表明，ALDOA是一种癌基因，其上调与前列腺癌的生长，转移和生存率低下有关。这提高了前列腺癌护理代谢靶点的潜力.

雄激素和雄激素受体

雄激素信号传导驱动前列腺癌的发展和疾病进展，并被认为负责诱导去势抵抗性疾病的途径。雄激素受体作为转录因子发挥作用，并激活与疾病进展相关的下游信号传导，该信号传导被雄激素剥夺治疗中断。内源性雄激素包括睾酮和二氢睾酮。即使没有它们，也会产生耐药性，即使雄激素信号通路保持活跃，激素治疗也会变得无效。已经确定了雄激素受体的改变，这些变化可能是其原因或与阉割耐药性疾病的发展同时起作用。改变的最初例子是在阉割抵抗性疾病患者中的AR基因位点中鉴定额外的X染色体拷贝数。转化科学已经确定了AR磷酸化位点/激酶功能，这些位点被认为可以维持这种环境中的转录活性，包括改变的结合位点的产生。据认为，缺氧诱导因子（HIF）通过这种机制起作用。在没有氧气的情况下，HIF被激活，转移到细胞核，并激活与入侵和肿瘤细胞存活相关的基因。HIF的表达与前列腺癌患者的预后不良有关，因为缺氧中的ADT被认为诱导适应性雄激素/ AR治疗独立性，从而引起对治疗的抵抗。

活化激酶

活化的激酶活性也被认为在阉割抵抗性疾病中起重要作用。因此，现代转录组学分析可以应用于已知阉割抵抗性疾病患者的组织，以查看是否可以识别重复的常见途径，以确定治疗应用的可操作靶点。研究人员已经在去势抵抗性前列腺癌患者的组织样本中鉴定出细胞外信号调节激酶1（ERK1）在一大队列患者中的扩增。在前列腺切除术后具有高风险特征的患者的组织样本中发现磷酸化ERK1和ERK2水平升高，并且结局与ERK表达的一致性高于临床病理学特征。因此，需要确定合适的患者和与表达产品一致的靶点，以改善结果。已批准的疗法如曲美替尼可能适用于这种情况。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗有抵抗力的细胞系亚群，这些细胞系可以对下调ERK 1和2的治疗更敏感。

神经内分泌和对治疗的抵抗力

在前列腺癌中发现神经内分泌特征，并且它们强加了受保护的临床结果（52-54）。发现神经内分泌细胞在前列腺腺癌中增加。前列腺癌中NE细胞的扩增可能来自正常或肿瘤前列腺细胞中预先存在的NE细胞），或来自治疗诱导的分化。神经内分泌祖细胞是上皮细胞的有限百分比，并且位于前列腺的所有解剖区域。它们的增殖潜力有限，并且没有雄激素受体，产生PSA的能力有限甚至没有。神经内分泌细胞含有神经分泌颗粒和表达神经肽激素，包括炸弹蛋白/胃泌素分泌释放肽（GRP），神经紧张素（NT），5-羟色胺，降钙素和甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）。这些细胞表达包括Bcl-2在内的生存基因。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗具有抗性的改良细胞系。有趣的是，这些细胞显示出经历上皮 - 间充质转变的能力。这些细胞可以对Bcl-2的下调处理敏感。

聚（ADP-核糖）聚合酶

重要的是要开发独立于激素相关信号传导策略的治疗途径。一个潜在的改进领域是使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。这些化合物影响DNA碱基切除修复，转录，复制，基因组稳定性和细胞死亡。由于它们在基础科学背景下产生的影响，PARP抑制在包括前列腺癌在内的多个疾病部位具有希望。其中一个涉及的机制是雷帕霉素途径（mTOR）的哺乳动物靶标。虽然PARP-1激活可以促进肿瘤细胞生长，但抑制PARP抑制肿瘤生长并促进细胞死亡，特别是当其他基因如BRCA1和BRCA2或ATM（共济失调 - 毛细血管扩张突变）存在缺陷时）。BRCA1和BRCA2突变对恶性肿瘤中PARP的抑制显示AR信号通路和DNA损伤反应的趋同。使用AR定向治疗下调去质抵抗性肿瘤中的同源重组基因可能有助于进一步使肿瘤对PARP抑制敏感，这是一个包括两种疗法在内的两步过程。早期临床试验对具有纯合子缺失，有害突变或两者兼而有之的选定患者有利，在BCRA 1/2，ATM（Fanconi）和CHEK2中，使用下一代测序在阉割抵抗患者中鉴定，包括那些接受过包括多西紫杉醇在内的先前治疗的患者。下一代PARP抑制剂正在证明先前接受过治疗的患者有反应。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗有抵抗力的细胞系，这些细胞系可以通过添加PARP抑制剂对治疗更加敏感，因此对高危患者的护理具有潜在的有希望的补充。

免疫疗法

      sipuleucel-T的细胞免疫疗法已应用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者（79）。尽管FDA批准的首个免疫疗法Siuleucel-T在去势抵抗性前列腺癌（尽管仅介导死亡率的中度延迟）的情况下获得批准，但其他现在传统的基于细胞的（例如，嵌合抗原受体[CAR]-T细胞）和检查点阻断免疫疗法（例如PD-1 / PD-L1，CTLA-4抗体）已经彻底改变了其他恶性肿瘤的治疗，但在以下情况下尚未有效或获得批准 前列腺癌。这可能是前列腺癌免疫学“冷”景观的结果，该景观没有细胞毒性T淋巴细胞并浸润有免疫抑制性骨髓细胞群。然而，将免疫治疗药物与其他批准的疗法联合治疗去势抵抗性前列腺癌似乎是一种有希望的策略，目前正在研究中。由于肿瘤突变负担较高，DNA修复基因改变的患者可能对免疫疗法反应更好，并且将免疫检查点阻滞与PARP抑制剂相结合可以进一步改善该去势抵抗性前列腺癌患者的治疗前景。辐射诱导的细胞死亡后肿瘤抗原和免疫刺激分子的释放也可以通过增加肿瘤免疫原性来增强免疫治疗方案的影响。此外，间接（例如，化疗）或直接（例如，CSF1-R，CCL2拮抗剂）靶向抑制性骨髓群体的疗法可以进一步增强T细胞功能，从而增强免疫疗效。

成像和治疗诊断学

      影像学的改善在前列腺癌患者管理中起着重要作用。将磁共振成像融合到超声中以提供活检的准确性，识别疾病聚集体，包括疾病的前列腺外延伸，神经血管束受累，并可能识别在低风险疾病背景下不太明显的高危疾病区域。这对放射治疗的计划有相当大的影响，并将风险较高的患者转移到放射治疗而不是手术进行初级治疗。此外，这有助于提高放射治疗的准确性，包括近距离放射治疗在治疗计划和日常执行中的准确性。使用Axumin（氟西洛平PET / CT扫描）和PSMA PET / CT扫描（88）的代谢成像正在告诉我们更准确的淋巴结解剖结构位置，进一步提高放射治疗的准确性。在疾病识别和治疗反应方面，影像学检查的进一步改进将在激素抵抗性疾病一节中讨论。

用于检测晚期复发（RADAR）组1和2组的放射成像评估已经确定了前列腺癌成像的基本要素，包括锝骨扫描，磁共振成像和计算机断层扫描（89，90）。在第2组综述中，使用新型PET放射性配体的下一代成像（NGI）的重要方面被确定为成像疾病的重要后续步骤，并且随着这些策略在放射性药物应用方面的成熟，可能被用作治疗载体（89）。使用锝标记的聚磷酸盐和二磷酸盐 （Tc 99/Tc MDP） 进行骨闪烁成像是鉴定骨转移和评估反应和/或疾病进展的成熟成像策略。α发射镭223已被用于治疗骨转移。镭的分解产物是锶，它沉积在骨中，随后作为继发性间接事件影响骨转移。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为前列腺癌管理的重要生物标志物，可能对成像和结合成像和输注放射治疗的治疗诊断学新兴领域发挥重要作用。锝是一种在新骨形成区域活跃的寻骨同位素，因此以间接方式识别肿瘤区域，因为疾病促进新骨形成作为对损伤的反应。在成人中，新骨形成可能与退行性骨改变或转移性疾病有关，但在上下文中，该测试有助于评估转移性疾病的潜在区域。F-Na-18氟化物可以与PET一起使用以鉴定类似于锝的骨转移，并且还可以为测量由于三维体积引起的骨骼体积提供定量基础。这些化合物的挑战在于它们只能测量骨骼中的疾病。鉴于护理模式的变化，包括软组织中的失败和疾病进展，未来的成像工具将需要对所有疾病部位进行成像的策略，以量化疾病量和反应评估。F18-氟西洛平（F18-FACBC）成像蛋白质合成，可与PET CT和PET MR一起使用。这可以成像前列腺复发，而不会在膀胱中显着摄取，并且有可能为疾病量提供定量指标。F18 / C11-胆碱和C13-乙酸盐都靶向磷脂合成。两者都可以识别疾病的复发并提供定量指标。C13醋酸盐的膀胱积存和短半衰期会限制临床应用的效用。PSMA靶向药物已经开发，使用SPECT-CT和PET-CT进行成像，可用于复发成像和可能的治疗。SPECT的串行成像可以与图像融合一起使用，以执行定量剂量测定。剂量到目标体积以及剂量迁移到非预期部位可以以类似于远程治疗和近距离治疗的方式计算目标剂量，并使用放射外科手术根据治疗寡转移的需要增加剂量以达到目标。这种方法将用于用β发射核素（如镥177（Lui 177））或α发射体（如锕225（Ac 225或铋213（Bi 213））（100）代替放射性核苷酸Ga 68。α发射器可能具有理论上的优势，因为杀瘤作用可能与细胞周期和氧气效应无关（100）。AC 225 的早期试验表明，阉割抵抗性前列腺疾病患者有反应，其中口干是唾液组织中同位素积累导致的主要毒性点。α 粒子疗法在化疗幼稚病中似乎更有效。因此，未来可能包括通过类似的过程应用成像和治疗工具，成像用于识别疾病并使用立体定向疗法评估剂量到体积，以将剂量增加到摄取有限的区域。通过这个棱镜，放射肿瘤学/放射学的伙伴关系可以提供未来的前期“化疗”（全身治疗）。

结论

前列腺癌的分子科学已经迅速成熟，我们不断增长的知识的直接应用现在即将到来。应用方案来调节细胞粘附，信号通路，生存途径，表观遗传，DNA修复和缺氧条件或免疫疗法可能被证明是这些患者临床RT管理中的重要辅助手段（图1）。低风险和中度风险治疗的成功可能允许根据当前管理的后遗症调整治疗的滴定。对于高危患者，我们对基因组学/蛋白质组学的理解的进步以及对分子科学的更好理解将有助于改善受疾病影响的高危患者的预后。

图1：与电离辐射下前列腺癌细胞存活的分子机制相关的治疗策略。对治疗不太敏感的细胞在接受放射治疗后会存活下来。示意图显示了与肿瘤细胞存活相关的可能的分子机制。随着成像工具，激素消融疗法，靶向疗法，化疗，免疫疗法和放疗的现代发展，有效的治疗策略将演变为高危患者的治疗。