结晶性肾病是肾脏疾病的一种独特形式，其特征在于肾内晶体沉积的组织学发现。一些分子和离子的固有性质与良好的管状流体生理学相结合，导致晶体沉淀和沉积在管状腔内。晶体沉积通过肾小管梗阻以及直接和间接细胞毒性促进肾损伤。进一步的肾损伤是由这些晶体引发的炎症引起的。从临床角度来看，结晶性肾病与尿液分析和尿沉渣发现异常、肾小管病、急性肾损伤 （AKI） 和/或慢性肾脏病 （CKD） 有关。尿沉渣检查通常有助于提醒临床医生晶体相关肾损伤的可能性。病理学家在活检中鉴定肾脏内的晶体，促使临床医生评估患者的药物相关肾损伤、蛋白血症相关性恶性肿瘤和某些遗传性疾病。本综述将重点关注这3类结晶性肾病的临床和病理学方面。
肾脏疾病的一个重要但有些未被充分认识的原因是结晶性肾病。该实体的特征在于肾内晶体沉积的组织学发现，主要涉及肾小管间质。1 临床上，患者表现为泌尿系统异常，例如结晶尿、蛋白尿和圆柱体，而肾小管病、AKI 和 CKD 也可能发生。1，2，3尿液显微镜下发现各种病理晶体和/或含晶体的管型，表明结晶性肾病的可能性。活检时识别肾脏内的晶体对于晶体肾病的诊断是确定性的，并且需要评估潜在病因。简要回顾晶体相关肾损伤的发病机制，然后讨论临床医生和病理学家感兴趣的晶体肾病，包括药物、蛋白血症和遗传性疾病引起的结晶性肾病。虽然钙和尿酸相关的结晶性肾病很常见，但未对其进行讨论。
肾内晶体沉积主要是由于高浓度的离子和分子穿过小管，这增加了底物过饱和和晶体成核的可能性。由于某些先天特征，晶体在肾脏外沉淀并沉积在肾脏内。4 它们是以对称，固定距离聚集并形成有序三维结构的分子或离子。4 在它们的过饱和度和成核之后，晶体聚集并随着离子或分子数量的增加而生长。2 损伤细胞膜的发育与具有晶体形成电位的分子的尿过饱和相结合，为晶体沉积提供了基础。5由受损细胞上调的细胞表面分子创造了有利于晶体成核和粘附的局部环境，这为进一步的晶体生长提供了nidus。晶体沉积导致肾小管梗阻以及直接和间接晶体相关肾损伤（图 1).吞噬晶体破坏溶酶体的稳定性，溶酶体释放其内容物，诱导细胞应激和自噬细胞死亡。6 个,7 当各种吞噬的晶体破坏溶酶体/吞噬酶体并释放组织蛋白酶-B，切割细胞死亡途径的关键调节因子RIPK3和假激酶MLKL时，就会发生肾小管细胞坏死病。6 个,7此外，晶体引发的细胞坏死促进许多物质释放到细胞外隔室中，包括与危险相关的分子模式，组蛋白，双链DNA，线粒体DNA，去甲基化DNA和RNA，三磷酸腺苷和尿酸。6 个,7这些细胞中的一个或多个参与邻近细胞上的死亡受体进一步放大细胞坏死。
图 1
晶体相关肾小管细胞损伤和坏死性炎症的机制。在肾小管腔（A）中沉淀的晶体通过激活许多途径来促进肾小管细胞的坏死病。（B）当溶酶体不稳定时，晶体被摄取到溶酶体和吞噬体中与ctp-B的释放有关。（C）ctp-B切割并降解坏死性调节剂RIPCK1，其触发RIPK3-MLKL坏死体复合物的形成，从而导致肾小管细胞坏死。（D）炎症发生在坏死肾小管细胞释放的DAMP中。（E）树突状细胞吞噬存在于间质中的晶体，（F）通过释放cat-B和ROS形成启动类似的溶酶体降解过程，其激活树突状细胞的NLRP3炎性小体和IL-1β分泌。（G）这导致肾脏中IL-1R依赖性炎症。TNF-R途径还激活NF-κB，进一步激活炎症小体。（H）促炎细胞因子，如TNF，通过激活TNF-R引发肾小管细胞坏死，导致进一步的DAMP释放。总体而言，这些途径促进晶体诱导的坏死性炎症的自动扩增环。ctp-B， 组织蛋白酶-B;DAMPs，损伤相关的分子模式;IL-1R，白细胞介素-1受体;IL-1β， 白细胞介素-1β;ROS，活性氧;TNF，肿瘤坏死因子;TNF-R，肿瘤坏死因子受体。
晶体相关肾损伤的另一个重要步骤是随后发展的炎症过程。炎症细胞损伤和坏死性炎症，定义为对坏死细胞死亡的炎症反应（图 1），促进肾损伤。肾脏内的炎症性损伤部分是由于Toll样受体的激活而发生的，而补体活化和白细胞侵袭是晶体相关肾小管细胞损伤后有害炎症的主要效应物。6 个,7 诱导肾吞噬细胞中NLRP3炎症小体活性和通过白细胞介素-1受体相互作用的白细胞介素-1β的分泌进一步导致肾内炎症。8 草酸钙结晶性肾病小鼠模型中的肾小管细胞损伤也发生在长非编码RNA-H19表达的上调中。9 上调的长非编码RNA-H19通过竞争性结合microRNA-216b引起炎症损伤，其随后激活危险相关的分子模式，高迁移率基团框1，其结合Toll样受体4并激活NF-kB途径。这种晶体刺激的途径最终增加了几种促炎细胞因子和趋化因子的转录和表达，从而诱导肾小管细胞损伤。9，10，11细胞表面脂质分选和激活酪氨酸蛋白激酶Syk，其激活B细胞，是有毒肾内炎症的另一种途径。6 个,7 由于炎症诱导的细胞裂解，热解细胞死亡也可能通过晶体相关的NLRP3炎性小体产生间接发展。6 个,7此外，晶体刺激的肿瘤坏死因子α和其他炎性细胞因子的产生可促进肾小管细胞坏死。6 个,7所有这些晶体相关途径都可能导致各种结晶性肾病中的伤害性炎症和细胞死亡。
管内晶体的沉积被认为是通过诱导尿路梗阻（肾小管腔堵塞）导致AKI的主要原因。通常在活检标本上观察到的急性肾小管损伤也被认为在 AKI 中起着促成作用。然而，晶体通过先前审查的途径产生的肾小管间质内强烈炎症现在被认为在肾损伤的发展中起重要作用。虽然不可能弄清楚每种药物对AKI的确切贡献程度，但肾小管间质炎症和肾小管损伤很可能在引起AKI方面起着最重要的作用。
临床实践中使用的许多药物与结晶性尿症和结晶性肾病（表 1).临床医生和病理学家必须认识到罪魁祸首药物、其临床表现及其组织学特征，以确保正确的诊断和治疗。晶体沉积主要是由于药物/代谢物排泄的肾脏途径和尿液中药物过饱和度的增强。管内药物过饱和度由 （i） 容量不足引起，这会降低尿流速，以及 （ii） 药物给药过量，从而增加尿药浓度。1、2、3、4,12,13 根据给药药物的pK，尿液pH值也会增强晶体过饱和度。1，2，3，4 潜在的急性或慢性肾脏疾病可能进一步增加药物相关性结晶性肾病的风险。
| 药物 | 尿晶形态 | 临床肾脏表现 | 肾脏的组织学发现 | 预防措施一个 |
|---|---|---|---|---|
| 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑 | 小麦、贝壳或哑铃的冲击或滑轮 在极化时呈正双折射 | 晶体尿、肾结石、AKI 和 CKD | 轻度单核炎症和间质纤维化，小管或间质内无磺胺晶体 | 碱化尿液;调整肾功能剂量;确保药物暴露前血容量正常 |
| 甲氨蝶呤 | 环形，黄色、金色或棕色 偏振时呈正双折射 | 水晶座、AKI 和 CKD | 环形结构由小针状晶体组成，在H&E染色上染成黄色，金色或棕色，PAS上的弱边缘染色，JS 上的黑色染色偏振时呈正双折射 | 用药前/用药期间IVF，碱化尿液，调整肾功能的药物剂量;亚叶酸;如果毒性水平为葡萄糖苷酶（甲氨蝶呤暴露后<60小时） |
| 茚地那韦、阿扎那韦、达鲁那韦 | 针状、矩形、扇形或星爆聚集体 在极化时呈正双折射 | 晶体尿、肾结石、AKI 和 CKD | 小管内针状（半透明）茚地那韦、阿扎那韦或达鲁那韦晶体，伴有单核细胞浸润和巨细胞反应 | 对尿液酸化没有作用;确保药物治疗期间血容量正常;改用不同的药物 |
| 阿昔洛韦 | 末端尖锐或钝的细针极 化时双折射正 | 结晶尿、白细胞尿、AKI 和 CKD | 小管内的针状晶体±耻骨周围炎症 极化时呈正双折射 | 避免快速静脉注射;调整肾功能的药物剂量;确保药物治疗期间血容量正常 |
| 氨苯蝶啶 | 棕色、绿色、橙色和红色球体 正双折射和马耳他十字 | 晶体尿、肾结石、AKI 和 CKD | 晶体在H&E和PAS上染成黄色/棕色，在JS 上为银正极化时强烈双折射 | 碱化尿液;确保药物治疗期间血容量正常 |
| 环丙沙星，左氧氟沙星 | 针、星、扇或滑轮 在极化时呈正双折射 | 水晶和阿基 | 小管内的针状晶体 极化时强烈双折射 | 确保药物治疗期间血容量正常，避免碱性尿（如果可能） |
| 阿莫西林 | 细针，扫帚/刷状 物 极化时正双折射 | 水晶和阿基 | 肾活检结果未描述肾内阿莫西林晶体沉积的组织学证据 | 确保血容量正常;调整肾功能的药物剂量 |
| 静脉注射抗坏血酸、奥利司他（通过引起肠道高草酸尿）、乙二醇 | 草酸 钙 - 一水合物：卵形，哑铃或棒 状 - 双水合体：双锥体形状 极化时呈正双折射 | 水晶座、AKI 和 CKD | 晶体在小管和间质内呈半透明至淡蓝色扇形或旭日形，伴有间质性炎症 极化时呈正双折射 | 抗坏血酸和奥利司他：确保药物治疗期间的血容量正常，避免其他肾毒素;福马哌唑± HD用于乙二醇 |
| 膦甲酸 | 晶体作为板和几何形状 在偏振时呈正双折射 | 血尿、蛋白尿、AKI 和 CKD | 扩张的毛细管环和管腔中的板和几何形状 在极化时 呈正双折射 | 确保药物治疗期间血容量正常，并根据肾功能调整药物剂量 |
| 磷酸钠灌洗剂（口服而非灌肠） | 磷酸钙;白色、无定形、颗粒状结构 | 阿基和 CKD | 颗粒状蓝紫色晶体沉积物，正 von Kossa 染色 偏振时负双折射 | 在暴露前确保血容量正常;避免伴随使用非甾体抗炎药、利尿剂和 RAS 受体阻滞剂 |
AKI，急性肾损伤;CKD，慢性肾脏疾病;H&E，苏木精和曙红;亨廷顿舞蹈症，血液透析;试管婴儿，静脉输液;JS， 琼斯乌洛托品银;非甾体抗炎药，非甾体抗炎药;PAS，高碘酸-希夫;RAS，肾素 - 血管紧张素系统。
一个治疗包括停药、静脉输液治疗血容量不足以及提供支持性治疗，包括血液透析。
诊断药物相关的结晶性肾病取决于对罪魁祸首药物的熟悉程度以及对临床表现和实验室发现的认可，特别是尿液显微镜检查。4 个,14 然而，除了血清肌酐浓度的孤立升高和/或尿液表现异常外，患者通常无症状。在这种情况下，病理学家通过评估肾脏组织学来寻找支持结晶性肾病的证据，发挥着关键作用。许多这些结晶性肾病的预防和治疗的一般原则包括停药或减少剂量，静脉输液以恢复正常血容量和提高肾小管流速，以及在适当时改变尿液pH值。将讨论每种药物的每种形式的结晶肾病的治疗注意事项。
磺胺嘧啶是一种基于磺胺类的抗菌剂，已有60多年的历史。药物相关的肾毒性随后限制了其使用。然而，由于它对治疗某些感染有用，临床医生应该意识到它是结晶性肾病的原因。1、2、3、4,15,16 磺胺甲噁唑是另一种基于磺胺类的抗生素，也可引起结晶性肾病，但较少见。1，2，3，4 这些磺胺类药物及其代谢物的尿液溶解度低，特别是在酸性尿液中，促进远端肾小管腔内的晶体沉淀。此外，这两种药物都可引起急性间质性肾炎（AIN）。当发生 AKI 时，可能是由于 AIN、输尿管结石引起的尿路梗阻或管内晶体沉积。
尿液沉渣检查可能显示磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑晶体，它们表现为游离晶体或管片内的晶体。1、2、3、4,15晶体具有沙漏形状，具有突出的径向条纹，也称为“小麦的滑轮或冲击”（图 2a），并且在极化上是双折射的。虽然在肾组织中尚未观察到磺胺晶体，但间质纤维化伴轻度单核炎症可能代表了看不见的肾内晶体的影响。18,18 因此，彻底检查尿沉渣中与磺胺类药物相关的晶体和管型对于检测结晶性肾病非常重要。1 个,2,17 肾脏恢复不足可能预示着潜在的AIN，需要肾活检才能诊断。
图 2在药物诱导的结晶性肾病患者尿液沉渣中发现的各种晶体结果和肾活检结果。（a）尿液中注意到扇形磺胺嘧啶晶体。（b） 在尿液管型内观察到浅棕色甲氨蝶呤晶体。（c）在肾小管腔内发现茚地那韦晶体。（d）在肾脏的肾小管腔内注意到氨苯蝶啶晶体，用于光学显微镜检查的常规H&E染色。图片（d）由Mayo Clinic的Samih Nasr博士提供。2D，二维;H&E，苏木精和曙红。
磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑相关的 AKIs 被认为是可逆的。除了在发生 AKI 时停药外，静脉输液以增加尿流速和碱性尿达到 pH 值 > 7.1 是晶体肾病的有用预防和治疗手段，可促进肾脏恢复。1、2、3、4,17 阻塞性结石需要泌尿科干预以及碱性静脉输液。
大多数研究注意到 AKI 发病率，具体取决于所研究的人群和 AKI 定义，大剂量甲氨蝶呤的发病率为 2% 至 12%。17,19 甲氨蝶呤通过各种机制诱导肾损伤，包括直接细胞毒性;然而，远端肾小管腔内的晶体沉淀可能是最常见的。阿拉伯数字,4,12,13,19,20 由于甲氨蝶呤及其代谢物的溶解度差，晶体往往在肾小管腔内沉淀，特别是当存在容量不足导致尿流速降低、尿药浓度高和尿pH值低时。阿拉伯数字,4,12,13,19 晶体相关性肾小管阻塞导致尿流和肾小管间质炎症的产生是 AKI 的主要机制。1、2、3、4,12,13,19
除 AKI 外，尿沉渣可能显示游离甲氨蝶呤晶体和含晶体管型以及红细胞、白细胞和颗粒管型。3 个,14 结晶铸型（图 2b） 尿液中提示沉淀的甲氨蝶呤晶体引起 AKI。3 在接受肾活检的患者中，甲氨蝶呤晶体形成环状结构，由小针状晶体组成，这些晶体在苏木精和曙红（H&E）染色上染成黄色，金色或棕色。相比之下，环状结构在高碘酸 - 希夫（PAS）上具有弱的边缘染色。16 在琼斯乌洛托品银（JS）上观察到晶体的银阳性黑色染色，而偏振注意到强烈的双折射晶体。17通过实现高尿流速和尿液碱化至pH > 7，可防止管内晶体沉积。11,12,13,19,甲氨蝶呤给药后亚叶酸疗法20提供挽救代谢疗法。高通量血液透析可使甲氨蝶呤水平降低∼70%，但透析后反弹和透析导管的风险（出血，感染）使情况复杂化。在甲氨蝶呤暴露后 48 至 60 小时内进行葡萄糖苷酶治疗可将药物代谢为无毒代谢物，并在出现 AKI 时有效降低血浆水平。21 甲氨蝶呤相关的 AKI 通常是可逆的。
茚地那韦、阿扎那韦和达鲁那韦是蛋白酶抑制剂，已被用作联合抗逆转录病毒治疗 HIV 感染的一部分。由于它们倾向于形成尿晶体并在远端肾小管腔中沉淀，这些药物与结晶性肾病和结晶性肾病有关。1、2、3、4,22，23，24，25约12%的药物在尿液中排泄不变，并且产生的管内沉淀主要是由于pH>3.5时尿液中的不溶性。1、2、3、4,22，23，24，25茚地那韦是第一个与肾结石，结晶性维生素A和结晶性肾病相关的蛋白酶抑制剂。21,23 然而，由于较新的蛋白酶抑制剂已经取代了茚地那韦，重点将放在阿扎那韦和达鲁那韦上。
阿扎那韦与结晶性肾病、AIN 和肾结石的上市后报告相关。25,27 在日本的一项病例对照研究中，阿扎那韦相关结石患者发生尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶-1A1 基因变异的可能性是对照组的 5 倍。28 这些遗传多态性是否也会增加结晶性肾病的风险尚不清楚。蛋白酶抑制剂诱导的结晶性肾病更可能发生在血容量不足、药物给药过量、体重过轻、潜在肝病和碱性尿的情况下。1、2、3、4,22，23，24，25，26，27达鲁那韦也与结晶性，肾结石和结晶性肾病有关。24 使用利托那韦进一步增加达鲁那韦相关管内晶体形成的风险。24 除利托那韦外，达鲁那韦在结晶性肾病和肾结石方面具有相似的危险因素。血清肌酐升高和/或尿液表现异常反映了药物诱发的肾损伤。尿液中的茚地那韦和阿扎那韦晶体呈针状或矩形，可聚集形成扇形或星爆。13,22,23,25,26 达鲁那韦晶体呈双凸形，双折射呈正双折射。24 尿路晶体可游离或位于管型内，以及白细胞和红细胞。半透明的针状茚地那韦或阿扎那韦晶体聚集在远端肾小管腔内，并伴有单核炎性浸润（图 2c）和巨细胞反应在组织学评估中观察到。1 个,4,18,22,25 达鲁那韦晶体为针状或双凸形，偏振时为双折射。肾毒性通常可通过停药和确保血容量正常而逆转。尿液酸化没有作用（pH <4.0）。梗阻性结石通常需要泌尿科干预。早期识别结晶性肾病对于避免不可逆肾纤维化和肾损伤导致的 CKD 至关重要。
阿昔洛韦以静脉注射或口服形式用于治疗某些病毒感染。快速静脉输注和/或高剂量可引起结晶性尿失常和结晶性肾病。 在这种情况下，可见胁腹不适和血尿。相反，口服治疗和缓慢输注很少导致晶体沉淀，除非患者血容量不足或肾功能剂量过大。1、2、3、4,29，30，31 至此，过量的伐昔洛韦和高危患者中可能发生AKI。31
AKI 或尿液异常可能会使临床医生发现阿昔洛韦相关的结晶性肾毒性。29， 30， 31 AIN 也可能很少引起 AKI。尿沉渣检查可能发现针状阿昔洛韦晶体，其为双折射性、与白细胞或红细胞混合或管型内。13,29， 30， 31 此外，肾组织的活检结果显示针状晶体，这些晶体在远端小管内的极化时是双折射的。4 个,18,29 还可以观察到耻骨周围炎症。
维持血容量正常、避免静脉血栓快速输注和高剂量阿昔洛韦是主要的预防策略。1、2、3、4,29 血液透析可有效去除阿昔洛韦，当同时存在神经毒性时，可能需要血液透析。在大多数患者中，肾功能通常恢复到基线。
氨苯蝶啶是一种保钾利尿剂，与噻嗪类利尿剂联合使用。分离的结晶尿相对常见，在20名健康个体的酸性尿液中观察到晶体和含晶体的管型，给予单次100mg剂量的氨苯蝶啶。31,33 AIN和肾结石也被描述，而结晶性肾病相对不常见。1、2、3、4,29,32,33 氨苯蝶啶经历肝脏代谢;氨苯蝶啶和代谢物由肾脏排泄。33
虽然 AKI 很少见，但约 50% 的患者会出现尿沉渣异常。31,33 尿液沉积物具有棕色的圆形氨苯蝶啶晶体和结晶性铸件，呈双折射状，呈马耳他十字架状。13,29,32,33 在肾活检标本中，氨苯蝶啶晶体在H&E和PAS上染成黄色/棕色，在JS18上染成银阳性,33 (图 2晶体在极化时具有强烈的双折射性。重要的是要将这些晶体与2，8-二羟基腺嘌呤晶体区分开来，因为它们在尿液和肾脏组织学中看起来相似。在高危患者中，最好通过定期监测血清肌酐和尿沉渣（包括血容量不足、非甾体抗炎药使用和酸性尿）来预防结晶性肾病。尿碱化可预防尿晶体和管型形成;然而，对于无少尿的患者，治疗需要停用氨苯蝶啶和碱化尿液。1 个,4,18,33
环丙沙星是一种喹诺酮类抗菌剂，用于各种感染。实验研究表明，使用环丙沙星后结晶，环丙沙星不溶于中性或碱性尿液pH值，并在碱性尿液中结晶。33,35在人类中，当尿液pH值>7.3时，环丙沙星与结晶尿有关，特别是当使用较高药物剂量时。36 在临床实践中，环丙沙星相关的晶体尿症是不寻常的，在63，000名患者中有2名发生。37 在1556个环丙沙星疗程中也没有观察到结晶。38 此外，对12名健康志愿者静脉注射环丙沙星与1名尿液pH值为6.3的受试者的结晶尿有关。38
虽然已观察到环丙沙星可引起AIN，但40这种药物也被注意到会引起结晶性肾病。41、42、43、44、45 年龄> 70 岁，碱性尿液、血容量不足和高剂量是结晶性肾病的危险因素。41，42，43，44，45少尿AKI在口服环丙沙星摄入后2至14天发展，其晶体由尿液中观察到的环丙沙星盐组成。 环丙沙星晶体表现为针状、星爆、滑轮、扇形、蝴蝶和其他不寻常的形状。46 晶体具有层状结构，在极化时具有很强的双折射性。46 3例肾活检结果显示肾小管内有针状双折射晶体。43,45尿液沉渣检查显示环丙沙星晶体将有助于晶体性肾病的诊断，从而可能避免肾活检的需要。在某些情况下，可能需要活检来区分环丙沙星相关的AIN和结晶性肾病，因为每种药物的处理方式都大不相同。为预防结晶性肾病，患者应容量充足，应适当给药环丙沙星以达到肾小球滤过率，并应避免尿液碱化。
阿莫西林是一种广泛使用的抗菌剂。虽然通常安全，但它与 AIN、结石和结晶性肾病的 AKI 有关。肾小球滤过和有机阴离子转运蛋白驱动的阿莫西林肾小管分泌后，由于酸性尿pH中阿莫西林的浓度依赖性过饱和和尿液结晶，可能发生肾内晶体沉积。
阿莫西林给药后，患者表现为 AKI 和肉眼血尿以及尿液中的晶体。晶体是针或棒的形状，可以形成束或滑轮。结晶性肾病的危险因素包括高阿莫西林剂量、酸性尿 pH 值和血容量不足伴低尿流速。然而，与磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑相似，尽管阿莫西林与AKI和同时存在的晶体液有关，但尚未发表阿莫西林晶体肾内沉积的组织学证据。 因此，肾活检缺乏确认。
疑似结晶性肾病的预防和治疗取决于停药和补充容量。48，49，50，51，52，53 在AKI患者中，进行肾活检以区分AIN和结晶性肾病可能是有用的。对于 AIN，皮质类固醇可能有益，否则阿莫西林将禁用于将来使用。在尿液 pH 值 < 6.0 的患者中，尿液碱化也可能有益于防止肾小管内尿晶体沉淀。
各种血液系统恶性肿瘤分泌单克隆免疫球蛋白和轻链（LC），这是肾脏疾病的重要原因。4 个,18,产生这些副蛋白的54，55，56，57，58克隆浆细胞或B细胞疾病统称为蛋白质失调，其包括多发性骨髓瘤，淋巴组织增生性疾病和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病。这些分泌的副蛋白可能形成晶体并引起晶体相关的肾损伤，可能累及肾单位的各个部位，包括肾小球前毛细血管、肾小球和肾小管系统，范围从近端小管到皮质集合管。4 个,18,58 对于临床医生和病理学家来说，重要的是要识别伴有蛋白酶异常（表 2），以便进行正确的诊断和适当的管理。
| 蛋白酶失调 | 尿晶形态 | 肾脏综合征 | 组织学发现 | 疗法 |
|---|---|---|---|---|
| LC 结晶性近端肾小管病 | 针状和各种几何形状的晶体;偏振时负/弱双折射 | 近端肾小管病或全面范可尼综合征、单克隆蛋白尿、AKI 和 CKD | PT细胞内的针状和各种形状的晶体，用H&E和JS染色嗜酸性粒细胞，用三色染色染红色，用PAS染色苍白;偏振时负双折射;kappa-或λ-LC限制在IF上，这可能需要蛋白酶/促酶消化以允许抗体在IF上结合;PT细胞内的卵胞浆内几何和/或针状晶体，其中一些掺入溶酶体中，在EM上形成吞噬溶酶体 | 克隆靶向治疗，但不推荐血浆置换;纠正范可尼综合征/近端肾小管病的代谢紊乱（低钾血症，代谢性酸中毒等）;IVF如果容量不足;避免肾毒素;支持性治疗 |
| LC 结晶性肾病 | 不同形状和大小的晶体（几何形状，棒状，菱形）;偏振时负/弱双折射 | 高级别单克隆蛋白尿、AKI、CKD 和 ESKD | 管状管腔内的几何晶体，用H&E染色嗜酸性粒细胞，用三色染色红色，用JS染色阴性;发生巨细胞反应和肾小管间质炎症;偏振时负双折射;kappa-或λ-LC在IF上受到限制;EM上具有几何形状和锋利边缘的晶体 | 不推荐克隆靶向治疗，但不建议进行血浆置换和高截止 HD。如果容量不足，则给予IVF;避免肾毒素;支持性治疗 |
| 结晶球蛋白血症 | 晶体形态未描述 | 白蛋白尿、血尿、AKI 和 CKD | 血管内具有几何形状和针状的断裂晶体和肾小球，罕见的管内晶体，用H&E染色嗜酸性粒细胞，用三色红色染色，用JS染色粉红色，用PAS染色苍白;可能发生增殖性肾小球;IgG kappa-或λ-LC在IF上受到限制;EM上具有平行线性阵列子结构的致密晶体 | 克隆定向治疗，建议进行血浆置换;IVF如果容量不足;避免肾毒素，支持性治疗 |
| 晶体储存组织细胞增多症 | 晶体形态未描述 | 范可尼综合征、蛋白尿和 AKI | 组织细胞内具有针状的晶体，很少在小管内用H&E和JS染色嗜酸性粒细胞，用三色红色染色，用PAS染色苍白;慢性肾小管间质性肾炎表现为大量组织细胞。偏振时负双折射;kappa-LC在IF上受到限制;EM上具有平行线性阵列子结构的致密晶体 | 克隆靶向治疗，但不推荐血浆置换;避免肾毒素;支持性治疗 |
AKI，急性肾损伤;CKD，慢性肾脏疾病;EM，电子显微镜;ESKD，终末期肾病;H&E，苏木精和曙红;亨廷顿舞蹈症，血液透析;IF，免疫荧光;试管婴儿，静脉输液;JS， 琼斯乌洛托品银;LC，轻链;PAS，高碘酸-希夫;PT，近端肾小管。
LC 晶体近端肾小管病 （LCPT） 是一种副蛋白相关的肾脏疾病，具有微妙的临床表现。 在近端小管中形成晶体结构的LC的积累表征了该实体 由于近端肾小管聚焦损伤，已知或疑似蛋白血症的患者发生完全或不完全的Fanconi综合征。59，60，61，62，63，64，65，66，67，68骨髓瘤，阴燃性骨髓瘤，具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病和淋巴组织增生性癌症与LCPT有关。4 个LCPT中的晶体主要由单克隆kappa-LC组成，这些晶体衍生自Vκ1变异性亚组。
LCPT 的主要肾脏发现是具有 Fanconi 综合征代谢特征的近端肾小管病或孤立的近端肾小管疾病（磷酸盐消耗、正常血糖性糖尿等）。患者可能很少伴有急性或慢性肾脏疾病。59，60，61，62，63近端小管中的晶体结构，轻度急性肾小管损伤/萎缩以及不同程度的间质纤维化通常伴随近端肾小管病变。4 个,18,在肿胀的近端肾小管细胞中观察到59，60，61，62，63胞浆内针状/几何晶体，这些晶体在H&E和JS上染色嗜酸性粒细胞，三色红色，PAS上苍白。4 个,18,61， 62， 63 尽管晶体负荷很高，但LC的标准免疫荧光染色结果通常是阴性的，因为抗体结合位点被晶体结构屏蔽并且不能用于结合。， 62， 63 在这种情况下，在用蛋白酶（如蛋白酶）进行抗原检索后，通过对福尔马林固定的石蜡包埋切片进行免疫荧光，可以增强LC鉴定，这有助于暴露晶体中一些螯合的抗体结合位点。此外，电子显微镜检查通过揭示近端肾小管细胞内有致密的圆浆内致密几何和/或针状晶体（（图 3a).4 个,18,61，62，63晶体可以在吞噬溶酶体内形成。
图 3在尿沉渣中发现的各种晶体结果和在蛋白血症相关结晶性肾病患者中的肾活检结果。（a）在轻链近端肾小管病患者的电子显微镜检查中，在近端肾小管细胞内注意到具有几何形状的轻链晶体。（b） 在尿管铸件内观察到不同大小和形状的轻链晶体。（c）轻链晶体在轻链结晶性肾病患者中通过常规光学显微镜检查显示H&E的红色染色。（d）在结晶球蛋白血症患者的常规光学显微镜检查中观察到肾小球毛细血管内的轻链晶体（高碘酸-希夫染色，×400）。H&E，苏木精和曙红。
蛋白酶异常相关的 LCPT 需要克隆靶向治疗。血浆置换没有益处，也不推荐降低LC浓度。近端肾小管病缓解和肾脏整体恢复的预后似乎因肾小管间质疾病的严重程度而异
经典 LC 投射型肾病是多发性骨髓瘤患者最常见的肾脏病变之一。4 个,18,58,65、66、67、68 当 AKI 和蛋白尿（有时是 CKD）在副蛋白血症的情况下出现时，LC 型肾病患者需要临床关注。59,65，66，67，68 然而，蛋白酶异常只能在肾活检后识别。病情检查后，∼80%-90% 的患者符合骨髓瘤标准。65 可能还存在提示骨髓瘤的其他发现，例如高钙血症、骨痛或贫血。
当尿液分析结果显示试纸白蛋白（阴性/痕量）与尿液非白蛋白（Bence Jones）蛋白尿的差异时，应考虑潜在的蛋白血症。59,65， 66， 67， 68， 69 不同几何形状的负或弱双折射晶体，有时形成铸件（图 3b），有时可在尿沉渣中发现。4 个,14,65， 66， 67， 68， 69 重要的是，LC结晶性肾病的组织学发现与经典LC投射肾病中通常注意到的经典“PAS阴性骨折型”的组织学发现有很大不同。4 个,18,65， 66， 67， 68， 69 相反，观察到在H&E上染色嗜酸性粒细胞和三色染色上染红的几何晶体（图 3c).4 个,18 PAS染色结果可变，JS染色结果一般为负，晶体在偏振时为双折射。4 个,18 晶体通常伴随单核细胞/巨细胞反应和肾小管间质炎症。Kappa-或λ-LC对免疫荧光染色的限制记录了单克隆性。此外，电子显微镜的结果揭示了具有几何形状和锋利边缘的致密晶体。
当诊断出LC晶体性肾病时，克隆靶向治疗是最重要的治疗方法。虽然透析可能需要作为支持性治疗，但血浆置换和高截止血液透析的效用尚不清楚，目前不推荐用于切除LC。肾小管间质疾病的严重程度可能在决定恢复方面起重要作用。
蛋白血症患者也可能发展为罕见但有趣的疾病，称为结晶球蛋白血症。70，71，72，73 在这些晶体性疾病中，全身血管和肾脏脉管系统内微晶的形成导致血管损伤，伴有血栓形成/闭塞和终末器官损伤。17,此外，来自这些病症的晶体可以在管状腔内发现。
血清肌酐和白蛋白尿升高以及各种全身表现（如关节痛和皮疹）是临床表现的特征。70，71，72，73，74 尿液分析结果显示血尿和蛋白尿，而肾脏组织学检查结果显示脉管系统和肾小球内的晶体沉积，尽管也描述了管内晶体。70， 71， 72， 73 晶体具有几何形状，在H&E（图 3d），三色为红色，JS为粉红色，PAS为浅色。17,70，71，72，73 当白细胞和单核细胞吞噬晶体时，可能存在增殖性肾小球。17,70，71，72，73 IgG kappa或λ限制染色在免疫荧光上被注意到，而晶体在电子显微镜上具有平行线阵子结构的致密性。与所有蛋白血症一样，治疗取决于治疗克隆性疾病以减少副蛋白的产生，对于这种疾病，建议使用血浆置换快速去除循环副蛋白。70， 71， 72， 73 不幸的是，有限的数据表明预后相对较差，致死率高。
另一种罕见的副蛋白相关结晶性肾病是晶体储存组织细胞增多症，这是一种与LCPT重叠的全身性疾病。 LC晶体在各种肾外器官的组织细胞内积累表征该实体;罕见的肾脏受累也会发生。晶体储存组织细胞主要存在于肾小管间质中，较少见于肾小球系膜和毛细血管环。4 个,18,74,来自Vκ1变异性亚组的75个LC具有几种不寻常的氨基酸取代，似乎可以促进结晶发生，防止溶酶体内降解，并且是疾病过程的基础。
临床表现包括 AKI、蛋白尿和范可尼综合征。74，75，76，77组织学上，慢性肾小管间质性肾炎伴有许多组织细胞。晶体，在光和电子显微镜下呈几何形状和针形，与LCPT发现的晶体相似，只是晶体位于组织细胞内而不是管状细胞内免疫荧光染色剂单克隆kappa-LC阳性。
与其他蛋白血症一样，治疗针对克隆性疾病以阻止副蛋白的产生。血浆置换没有作用。晶体储存型组织细胞增多症与肾功能缓慢丧失有关，通常具有良好的预后。
与遗传性疾病相关的结晶性肾病
许多临床感兴趣的结晶性肾病是由许多遗传性疾病引起的。酶代谢紊乱或分子运输缺陷导致肾脏内的晶体形成和沉淀。讨论了胱氨酸病、2，8-二羟基腺嘌呤、原发性高草酸尿症 （PH） 以及 Dent 病和 Lowe 综合征引起的结晶性肾病（表 3).
| 遗传性疾病（遗传和缺陷） | 尿晶形态 | 肾脏综合征 | 组织学发现 | 疗法 |
|---|---|---|---|---|
| 胱氨酸病（常染色体隐性遗传;溶酶体贮积病） | 半透明的针，棒或几何形状; 偏振时双折射正 | 范可尼综合征、AKI、CKD 和 ESKD | 足细胞，系膜细胞和间质巨噬细胞中的针状或几何形状晶体足迹;在肾小管细胞和肾小管中较少见;偏振时呈正双折射 | 口服半胱胺;治疗范可尼综合征的代谢异常（低钾血症，代谢性酸中毒等）;支持性治疗，包括透析和肾移植 |
| 2，8-二羟基腺素尿或 APRT 缺乏症（常染色体隐性遗传;腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏） | 圆形，中央尖刺，红棕色和深色轮廓;偏振时呈正双折射 | 结晶性、圆柱体、肾结石、AKI、CKD 和 ESKD | 晶体在H&E和PAS上呈棕色至绿色，在三色上为浅蓝色，在JS上为黑色;小管内不规则或扇形晶体;偏振时呈正双折射 | 黄嘌呤氧化酶抑制（别嘌呤醇或非布索坦）在病程早期治疗;支持性治疗，包括透析和肾移植 |
| 原发性高草酸尿症 1、2 和 3（常染色体隐性遗传;肝缺乏乙醛酸代谢） | 草酸 钙 - 二水合物：半透明的双锥体形状;偏振 -一水合物上的正双折射（弱）：半透明的卵形，哑铃和棒;偏振时呈正双折射 | 结晶性、圆柱体、肾结石、AKI、CKD 和 ESKD | 半透明至淡蓝色晶体的晶体，在管状管腔，管状细胞和间质内具有扇形或旭日形;还注意到晶体附近的间质性炎症;偏振时呈正双折射 | 如果血容量低，则给予IVF;口服柠檬酸盐和吡哆醇;透析，肾±肝移植的支持性护理;lumasiran获得FDA和EU批准;在临床试验中正在研究的斯替潘醇 |
| 1 型凹痕病（X 连锁隐性;CLCN5 基因突变） 2 型凹痕病（X 连锁隐性;OCRL1 基因突变） | 草酸钙，磷酸钙，混合 -见草酸钙晶体磷酸 钙 - 无定形或厚棒 | 1 型：结晶性粒细胞增多、近端肾小管病/范可尼综合征、高钙尿症、肾钙质沉着症、肾结石、CKD 和 ESKD 2 型：与 1 型相同 | 皮质轻质液结中的稀有磷酸钙晶体;局灶性全肾小球硬化症;伴有肾小管萎缩、间质性炎症和纤维化的非特异性发现 | 用噻嗪类利尿剂减少高钙尿症;口服柠檬酸盐：口服钾、磷酸盐和维生素D;透析/移植对 ESKD 的支持性治疗 |
| Lowe综合征（X连锁隐性;OCRL1基因突变） | 草酸钙，磷酸钙，混合 -见草酸钙晶体磷酸 钙 - 无定形或厚棒 | 结晶性尿、近端肾小管病/范可尼综合征、远端 RTA、高钙尿症、肾钙质沉着症、肾结石、CKD 和 ESKD | 发现罕见的磷酸钙晶体;局灶性肾小球硬化症;伴有肾小管萎缩、间质性炎症和纤维化的非特异性发现 | 口服碳酸氢盐，钾，磷酸盐和维生素D;透析/移植对 ESKD 的支持性治疗 |
AKI，急性肾损伤;APRT，腺嘌呤磷酸核糖基转移酶;CKD，慢性肾脏疾病;ESKD，终末期肾病，欧盟，欧盟;FDA，美国食品和药物管理局;H&E，苏木精和曙红;试管婴儿，静脉输液;JS， 琼斯乌洛托品银;PAS，高碘酸-希夫;RTA，肾小管性酸中毒。
肾脏疾病发生在胱氨酸病中，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征在于胱氨酸通过溶酶体膜的转运缺陷，导致全身胱氨酸积累和结晶。77,79 编码胱氨酸的CTNS基因突变是胱氨酸转运异常的主要原因。这种疾病最常发生在婴儿身上，发生更严重和可能致命的胱氨酸病，导致生长迟缓。 少数病例发生在青春期或成年期，并且往往具有轻度CTNS基因突变。
大多数病例表现为婴儿胱氨酸病。 可发现包括完全范可尼综合征的近端肾小管功能障碍。随着时间的推移，最终会发生进行性 CKD 和终末期肾病 （ESKD）。胱氨酸晶体主要积聚在足细胞、系膜细胞和间质巨噬细胞中，尽管它们也可能沉积在肾小管细胞和肾小管腔内。4 个,18,在具有冷冻标本的细胞内观察到78个具有针状或几何形状的晶体，但在常规组织处理过程中溶解。4 个,18 当晶体存在时，它们在极化时具有强烈的双折射。胱氨酸病的标准治疗包括口服半胱胺，可增强胱氨酸清除率。80,82 半胱胺给药目前由患者的白细胞胱氨酸水平指导。血浆壳三糖苷酶活性，一种由胱氨酸激活的巨噬细胞产生的酶，最近被发现是细胞胱氨酸负荷和炎症的生物标志物，也是白细胞胱氨酸水平的极好预测因子。81 这种生物标志物可能是半胱胺给药的更好指南。虽然这种疗法可减缓晶体沉积，但不能治愈，患者会出现进行性肾功能衰竭。80,82 为了寻找更具治愈性的治疗方法，使用HSPC基因细胞疗法的临床前研究已成功用于胱氨酸病的小鼠模型中。82 在使用携带CTNS cDNA（pCCL-CTNS）的自灭活慢病毒的离体基因修饰HSPC策略中，观察到组织胱氨酸含量降低和肾功能改善。在这些令人兴奋的数据的基础上，希望药理学和毒理学研究将揭示安全性和有效性，并将进行I / II期人体临床试验。
来自2，8-二羟基腺嘌呤的结晶肾病
2，8-二羟基腺素尿症或腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症是一种常染色体隐性疾病，由于腺嘌呤磷酸核糖基转移酶功能丧失而发生。82,84这种酶功能缺陷通过黄嘌呤氧化酶将腺嘌呤从单磷酸腺嘌呤形成分流到8-羟基腺嘌呤和2，8-羟基腺嘌呤形成。这些晶体高度不溶于尿液，沉淀在肾小管腔中。这种遗传性疾病的主要临床表现是肾结石和结晶性肾病。
延迟识别和治疗 2，8-二羟基腺素尿可能导致进行性 CKD 和 ESKD。83， 84， 85 虽然结石分析具有诊断意义，但尿沉渣检查显示红褐色和中心针状物的圆形 2，8-二羟基腺嘌呤晶体（补充图 S1A）可提供关键信息。14 值得注意的是，这些晶体是双折射的，在极化时具有马耳他的交叉外观，并且还可以发现含晶体的铸件。在肾活检中，管内晶体具有不规则和扇形形状，并在H&E（补充图S1B）和PAS上染成淡淡的棕绿色，三色上呈浅蓝色，JS上呈银阳性。4 个,18,83 与尿液中一样，晶体在极化时具有强烈的双折射性。4 个,14 在检查肾组织时，病理学家必须将这些晶体与相似的草酸钙和氨苯蝶啶晶体区分开来。在认识到这种遗传性疾病后，及时使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如别嘌呤醇或非布索他）治疗可防止进一步的晶体沉积。83，84，85这种方法可以改善或稳定许多患者的肾功能。当ESKD发展时，采用透析疗法和肾移植与黄嘌呤氧化酶治疗，以防止复发性晶体相关肾脏疾病。PH PHs
是常染色体隐性遗传性疾病，由于乙醛酸钙代谢酶的缺陷，导致草酸钙相关的肾脏疾病。86，87，88 肝脏过量产生乙醛酸盐导致草酸盐合成增加，血浆草酸盐水平升高和高草酸尿症。结果，草酸钙晶体沉积在肾小管腔内，导致尿路梗阻、直接细胞毒性和坏死性炎症。虽然有症状的肾结石很常见，但高达 50% 的患者会出现草酸钙结晶性肾病。PH-1 是最常见的，肾脏受累常导致 CKD 和 ESKD。86，87，88 尿沉渣检查可能显示一水合（补充图S1C）和/或二水合草酸钙晶体，这些晶体可以游离和/或在管型内发现。肾脏的组织学评估显示肾小管内的晶体在极化时是双折射的（补充图S1D）。患有来源不明的草酸盐肾病的儿科和青少年患者应接受这些遗传性疾病的检测。
标准治疗包括口服柠檬酸钾、补充容量、补充吡哆醇以及遗传咨询。当ESKD发展时，也进行透析和肾脏单独或与肝移植（主要用于PH-1）一起进行。86，87，88 PH的新疗法最近已经上市。给予s.c.的Lumasiran是一种小型干扰RNA药物，靶向羟基酸氧化酶-1基因并沉默编码乙醇酸氧化酶的mRNA。通过这种作用，葡聚糖酐消耗乙醇酸氧化酶并抑制草酸盐合成，从而显着降低高草酸尿症。87,89在PH-1遗传小鼠模型中，一剂该药物可将尿草酸盐浓度降低至50%，在高草酸尿症的大鼠模型中，多剂量可降低至98%。87,90 Illuminate-A，PH年龄为≥6岁患者的3期临床试验，估计肾小球滤过率为每1.73 m≥30 ml / min2，显示 6 个月时 24 小时尿草酸盐减少 65%，无不良反应。91 Lumasiran在试验中所有6个次要终点也取得了统计学意义的结果。Lumasiran已被美国食品和药物管理局和欧盟批准用于儿科和成人患者的PH-1治疗。口服抗癫痫药物斯替潘醇是一种神经元乳酸脱氢酶-5同工酶抑制剂，代表了草酸钙结晶性肾病的另一种潜在治疗方法。87,92， 93， 94 在体外和体内动物靶向肝乳酸脱氢酶代谢的基础上，既有基因治疗又减少了草酸肝细胞的合成和尿草酸盐的排泄。87,92、93、94 采用乙二醇中毒和草酸盐肾病模型，可显著降低斯替潘醇尿液中草酸盐的排泄。94 尽管替潘醇未能降低透析依赖性 PH-1，95 患者的血浆草酸盐浓度，但在草酸盐相关肾脏疾病的临床试验中进一步研究是必要的。
与肾钙质沉着症相关的两种罕见的遗传性疾病包括 Dent 病和 Lowe 综合征（表 3).Dent 病 1 型和 2 型都是 X 连锁隐性疾病，分别是由于 CLCN5 和 OCRL1 基因突变引起的。82,96，97，98 两种类型的Dent病均表现为近端肾小管病或完全Fanconi综合征和高钙尿症，其通常并发肾钙质沉着症和肾结石。82,96， 97， 98 有趣的是，高钙尿症是由于胃肠道中钙吸收过多和近端小管钙摄取缺陷。99 草酸钙和磷酸钙晶体可能与红细胞一起在尿沉渣中可见，尤其是肾结石。随着时间的推移，患者可进展为 CKD 和 ESKD。其他潜在发现包括肾脏磷酸盐消耗引起的骨软化症。82,96，97，98 2型凹陷病患者也可能发展为白内障，智力障碍和肌张力低下。票价：96、97、98 元,100 治疗主要是支持性的，包括噻嗪类利尿剂减少高钙尿、口服柠檬酸盐以减少肾结石、口服钾、磷酸盐和维生素 D 补充，以及当 ESKD 发展时进行透析和移植。
Lowe（眼部肾）综合征（表 3）与 2 型凹痕病非常相似，也是一种 X 连锁隐性疾病，由 OCRL1 基因突变引起。82,100、101、102、103 肾脏表现相似，包括近端肾小管病、肾钙质沉着症和肾结石，但也可包括远端肾小管性酸中毒。82,100，101，102，103 与Dent病2型相似，患者可有白内障，肌张力低下和智力残疾。尿沉渣表现与 Dent 病相似，而 Lowe 综合征与 Dent 病相比，CKD 的进展通常更快。82,100，101，102，103治疗是支持性的，口服碳酸氢盐/柠檬酸盐，钾，磷酸盐和维生素D，而透析和移植是ESKD发展时的选择。
结晶性肾病是肾脏疾病的一种独特形式。直接和间接晶体相关损伤，包括炎症和坏死炎症的途径，是肾损伤的基础。临床医生和病理学家应了解结晶性肾病的病因，包括药物、蛋白血症和遗传性疾病。诊断取决于尿沉渣检查结果和肾活检结果显示肾内晶体。
图 2.用偏振光显微镜看到的晶体：1.略微双折射的扁平矩形;2.非双折射“菊花状”;3.强双折射粘针状。
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