输尿管镜治疗：氨茶碱膀胱内滴注可扩张尿管开口

Intravesical aminophylline instillation as an alternative for balloon dilatation prior to semi-rigid ureteroscopic management of distal ureteral stonesCite this article

Shabayek, M., Osman, T., Wahb, M. et al. Intravesical aminophylline instillation as an alternative for balloon dilatation prior to semi-rigid ureteroscopic management of distal ureteral stones. World J Urol 40, 1805–1811 (2022). https://doi.org/10.1007/s00345-022-04039-7

输尿管远端结石半刚性输尿管镜治疗前膀胱内氨茶碱滴注作为球囊扩张的替代方法

在一项随机对照试验中，我们评估了膀胱内氨茶碱滴注 (IVAI) 对输尿管下段输尿管内压的影响，以及在半刚性输尿管镜通过输尿管口而未进行内扩张失败后，它作为球囊扩张的替代方案。我们的研究包括 83 名患有近膀胱输尿管远端结石的患者，在通过输尿管口引入半刚性输尿管镜未成功后需要内扩张。患者被随机分为两组：A组（研究组）包括41名患者，其中IVAI用于扩张输尿管并促进输尿管镜检查（在IVAI之前和之后5分钟使用连接有创压力监测器的压力传感器测量输尿管内压力)，而 B 组（对照组）包括 42 名患者，其中在输尿管镜检查之前使用了球囊扩张。评估两组输尿管镜围手术期的手术结果。IVAI 后膀胱输尿管的平均输尿管内压从注射前的 12.34 mmHg ± 1.94 降至注射后的 8.46 mmHg ± 1.94，具有统计学意义（P  < 0.001）。与对照组相比，研究组输尿管损伤、术后疼痛和血尿均明显减少（P  < 0.05）。我们没有发现两组在手术时间、需要 DJ 输尿管支架或结石清除率方面存在统计学显着差异，并且没有围手术期副作用与 IVAI 相关。在输尿管镜治疗远端输尿管结石中，膀胱内滴注氨茶碱是安全、廉价和有效的降低输尿管内压力的方法，并且可达到与球囊扩张相当的结果，减少输尿管损伤、术后疼痛和血尿。

半硬质输尿管镜是治疗输尿管远端结石的首选方法，具有成本效益低、发病率低、住院时间短、无结石率高等优点[ 1 ]。在输尿管镜检查之前经常需要进行输尿管扩张，并且应该简单、有效且医源性创伤最小 [ 2 ]。据报道，局部膀胱内氨茶碱滴注 (IVAI) 有助于输尿管镜检查和经输尿管碎石术，减少围手术期并发症并提高无结石率,我们提出了第一项临床研究，以证明 IVAI 对输尿管远端输尿管内压力的影响，并评估其作为输尿管镜检查期间球囊扩张替代方案的安全性和有效性。

患者和方法

2018 年 10 月至 2020 年 10 月期间，对 365 例膀胱近端输尿管下段结石≤2 cm 的患者进行了评估。所有患者最初都接受了药物排斥疗法 (MET) 和坦洛新，并在 2 周后重新评估。输尿管结石 ≥ 10 mm 的非造影尿路计算机断层扫描 (NC-CTUT) 和/或中度至重度输尿管肾积水或严重疼痛的患者也接受了 MET 和坦索罗辛，并安排及时进行输尿管镜检查。全面的术前评估包括医疗和手术史、完整的体格检查、术前实验室检查和 NC-CTUT。

我们排除了有结石窥视输尿管口、有解剖或功能性肾脏疾病或有氨茶碱使用禁忌症的患者；对药物成分、妊娠或哺乳期过敏（绝对禁忌症）；或存在心脏病、神经系统疾病、肾功能不全或肝功能障碍（相对禁忌症）。该随机对照试验 (RCT) 包括 83 名患者（图 1）。

在每种情况下，最初都尝试了直接半刚性输尿管镜检查（使用 8/9.5 fr. ureteroscope 27002L Karl Storz®, Germany）而不进行内扩张。如果半刚性输尿管镜未能通过输尿管口，输尿管镜检查被暂时中止，患者被随机分配接受 IVAI 后输尿管镜检查（A 组）或常规输尿管球囊扩张术前输尿管镜检查（B 组）。随机化是通过计算机生成的列表和密封的信封完成的。A组在IVAI之前和之后5分钟测量输尿管内压力。

所有患者均在相同的脊髓麻醉方案和相似的静脉补液下进行手术。要求患者禁食过夜 8 小时，并在麻醉诱导时给予第三代头孢菌素作为预防性抗生素。由主治麻醉师监测持续的术中生命数据、血压、脉搏和呼吸频率，以检测氨茶碱的任何可能的全身不良反应。

A 组（研究组）包括 41 名患者，在膀胱内滴注 150 ml 制备好的溶液（含氨茶碱 250 mg/10 mL 的生理盐水）之前和之后 5 分钟测量输尿管内压力。使用压力传感器测量输尿管内压力，该压力传感器通过 6-Fr 双腔 Amecath® 尿动力学导管连接到侵入性压力监测器，该导管通过输尿管结石远端的输尿管孔引入。在输尿管镜检查前插入安全导丝，无需进一步扩张输尿管。B组（对照组）包括42名患者；在透视下最初插入安全导丝的情况下，通过 Uromax™ 球囊导管在 20 atm 下扩张下输尿管 2 分钟。此后，在导丝旁边引入了一个半刚性输尿管镜。最初进行了通过取石钳提取 < 10 mm 结石的温和试验。< 10 毫米、≥ 10 毫米的结石和/或受阻结石的轻柔提取失败，在提取前用气动碎石术将其破碎。对于上段输尿管结石和输尿管软镜检查，钬激光碎石术得以幸免（更具成本效益）。在手术结束时，根据输尿管壁状态和残留结石的存在，应用双 J (DJ) 支架或输尿管导管。

我们评估了无结石率 (SFR)，定义为术后 NC-CTUT 中没有残留结石或小于 4 mm 的微不足道的残留碎片。在每 4 小时用视觉模拟量表解决脊髓麻醉效果后，监测所有患者的疼痛情况。通过术后前 24 小时内对镇痛剂的需求来评估术后疼痛。评估术后并发症、发热、血尿、尿路感染和肾盂肾炎，以及术后氨茶碱毒性（心动过速、心律失常、高血压、癫痫发作、烦躁、失眠）。我们还评估了术后体外冲击波碎石术 (SWL) 或重新进行输尿管镜检查的必要性。

患者出院后 3 个月随访，通过综合病史、重点临床检查、尿液分析、盆腹超声检查和/或 NC-CTUT 评估术后 90 天并发症。

统计分析

通过社会科学统计软件包 (SPSS) 第 23 版收集、编码和分析数据。定量变量以平均值、标准差 (± SD) 表示，而分类变量以数字和百分比表示。通过卡方检验和Fisher精确检验（当任何单元格中的预期计数小于5时）分析分类变量的关联。两个独立组之间的定量数据和参数分布的比较采用独立t检验。如果P值 < 0.05，则认为 P 值显着，如果 < 0.005，则认为 P 值非常显着。

结果

我们研究中患者的平均年龄为 38.1 ± 8.8 岁。58 名患者 (69.9%) 为男性。19 名患者 (22.9%) 复发性结石形成，16 名患者 (19.3%) 曾接受过输尿管镜检查。两组均匹配，术前特征无统计学差异（表1）。A组IVAI后和B组球囊扩张后所有患者均成功进入输尿管。IVAI后输尿管内 压（8.46 mmHg ± 1.94）与注射前压力（12.34 mmHg）相比有统计学意义（ P <0.001） ± 1.94)。A组平均手术时间较B组长，但差异无统计学意义（P  =0.126）。A 组和 B 组分别在 62.5% (10/16) 和 65% (13/20) 的情况下轻轻取出 5-9 mm 的结石而无需碎石。我们发现两组之间在需要碎石方面没有统计学上的显着差异（P  = 0.406）。输尿管壁损伤有统计学意义（P = 0.047) B 组 (19%) 比 A 组 (4.9%) 高。球囊扩张与 9.5% 的输尿管黏膜撕裂、7.1% 的黏膜下假通道和 2.4% 的输尿管穿孔相关，而 IVAI 仅 4.9% 的输尿管黏膜撕裂。两组术中 DJ 支架置入需求差异无统计学意义（P  = 0.335）。未观察到术中心血管表现（心动过速、心律失常或高血压）或 IVAI 癫痫发作（表2）。所有患者在用 NC-CTUT 进行放射学评估以评估 SFR 后 24 小时出院。出院前取出输尿管导管，2-3 周后或 SWL 后取出 DJ 支架（如果需要）。

总体而言，术后第一天的 SFR 为 88% (73/83)。A组和B组无结石率分别为87.8%（36/41）和88.1%（37/42），两组SFR差异无统计学意义（P  =0.968）。8 名有残余结石的患者接受了 8.4% (7/83) 的 SWL 或 1.2% (1/83) 的再次进行输尿管镜检查，而 2 名残余碎块 5-6 mm 的患者继续接受药物治疗。A 组患者术后疼痛明显减少（P  = 0.022），镇痛药需求减少（19.5% 对 42.9%）。A组术后血尿的发生率也低于B组（P  =0.03）。没有报道术后IVAI相关的毒性。

所有患者在 3 个月的随访中均无结石，我们未发现两组术后 90 天尿路感染或肾盂肾炎的差异有统计学意义（表3）。

讨论

很少有研究使用不同的方法评估上尿路压力 [ 4 , 5 ]。Shafik 使用 3-Fr 输尿管导管通过记录在直线记录器上的传感器输出测量输尿管压力 [ 4 ]。Cai 和他的同事在输尿管镜检查期间通过输尿管镜冲洗液测量碎裂后靠近结石的输尿管内压力，输尿管镜连接到压力传感器，记录压力监测设备上的压力 [ 5 ]。Shafik [ 4 ] 和 Cai 及其同事 [ 5 ] 测量的输尿管内压分别为 7.7 mmHg 和 10.2 mmHg，低于我们研究中的平均输尿管内压 (12.2±1.85 mmHg)。

几项动物研究评估了不同药物对调节输尿管收缩、蠕动和上尿路平滑肌松弛的影响 [ 6 , 7 , 8 ]。然而，在人类中，只有 Jung 和他的同事 [ 9 ] 在输尿管软镜检查期间，与盐水滴注相比，使用异丙肾上腺素可以显着降低平均盆腔压力。

氨茶碱是一种廉价药物，已广泛使用数十年。它被迅速吸收并转化为茶碱。茶碱的可能作用机制是抑制磷酸二酯酶 (PDE)，增加细胞内环磷酸腺苷 (cAMP) 和环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平，导致平滑肌松弛。茶碱的其他抗炎作用是通过拮抗腺苷受体，抑制炎症介质、组胺、白三烯和超氧阴离子的释放，以及通过抑制 PDE 刺激抗炎介质白细胞介素 10 (IL-10) 的释放。茶碱还激活组蛋白去乙酰化酶，下调炎症基因的表达 [ 10 ]。

我们证明了输尿管远端宫内压力平均降低了 3.88 mmHg（IVAI 前后分别降低了 12.34 mmHg 和 8.46 mmHg），并且这种输尿管内压力的降低可能会在输尿管镜取出和远端输尿管结石碎石术之前取代输尿管扩张。输尿管压力降低与容易通过输尿管口而无需内扩张、具有统计学意义的输尿管壁损伤减少、血尿和疼痛减少以及可比的 SFR 相关。

Green 及其同事研究了局部氨茶碱滴注到肾脏集合系统的效果，他们证明了平滑肌松弛并促进肾内进入输尿管盆腔交界处的肾盏鹿角结石和/或漏斗部痉挛 [ 11 ]。

Barzegarnezhad 及其同事 [ 3 ]之前的一项双盲 RCT评估了 IVAI 后输尿管镜下输尿管结石输尿管内灌注盐水的结果。

在我们的研究中，接受 IVAI 或球囊扩张的病例之间的 SFR 和手术时间没有统计学上的显着差异；然而，与盐水滴注相比，Barzegarnezhad 及其同事 [ 3 ] 证明了 IVAI 的 SFR 显着更高（分别为 95% 和 76.1%）和更短的碎石持续时间 ( P  = 0.01)。

Barzegarnezhad 及其同事 [ 3 ] 还报告说，与盐水滴注相比，IVAI 的术中 DJ 插入需求和术后 SWL（P = 0.001）在统计学上显着降低。尽管我们的研究表明输尿管损伤在统计学上显着减少（P = 0.047），但我们没有发现两组之间在需要 DJ 插入或术后 SWL 方面存在统计学显着差异（分别为P  = 0.335 和P  = 1）。

氨茶碱全身使用的一个主要限制是其副作用。恶心、呕吐和头痛与 PDE4 抑制有关，而心悸和心律失常与 PDE3 抑制有关。神经系统刺激、胃食管反流和利尿是由于腺苷拮抗作用。几种药物、疾病和饮食可能通过调节细胞色素 P450 酶来影响茶碱的清除，例如环丙沙星、红霉素、西咪替丁和别嘌醇，以及肝病、肺炎、肾功能不全和充血性心力衰竭 [ 10 ]。

根据 Barzegarnezhad 及其同事的研究 [ 3 ]，我们没有发现围手术期 IVAI 相关的副作用。

Djaladat 及其同事 [ 12 ] 研究了氨茶碱对肾绞痛的影响，并报告说氨茶碱可以减轻肾痛并减少对麻醉剂的需求。我们的研究表明，与球囊扩张相比，IVAI 后术后疼痛和血尿的差异有统计学意义（分别为P  = 0.04 和P  = 0.03）。

我们研究中的一个显着发现是与传统球囊扩张相比，IVAI 输尿管壁损伤在统计学上显着减少。与球囊扩张 (28.6%) 相比，IVAI 还与较少的输尿管 DJ 支架置入 (19.5%) 相关；然而，这在统计上并不显着。

据我们所知，以前没有临床研究评估过 IVAI 对远端输尿管内压的影响。应鼓励进一步研究以评估测量输尿管内压力的最佳方法，并研究氨茶碱和其他药物对提高输尿管镜治疗输尿管结石疗效的作用。我们研究的主要限制是样本量小。建议进行大型多中心临床试验，以确定在输尿管远端结石的提取和碎石术中使用 IVAI 作为球囊扩张的替代方法。此外，需要更长的随访时间来检查是否使用氨茶碱溶液进行输尿管扩张（对输尿管粘膜造成最小或没有损伤）而不是传统的球囊扩张可能与较低的输尿管狭窄率相关。

结论

输尿管内滴注氨茶碱安全、廉价且有效地降低输尿管下段的输尿管内压力，并可在输尿管镜治疗远端输尿管结石之前作为球囊扩张的替代方法。