专题（27）：高钙尿

高钙尿是目前结石类型中最常见的代谢异常，降低尿钙可明显减少结石复发。1939年Flocks就报道了尿钙排泄的增加与草酸钙结石之间的联系。大约30%-60%的草酸钙结石患者血钙水平正常，但尿钙水平升高。高钙尿能够促使尿液钙的相对过饱和，饱和钙与尿石抑制物（枸橼酸盐，葡糖胺聚糖等阴离子）结合后，可促进尿石形成。然而矛盾的是高钙尿也可能促进结石形成的抑制物肾钙素的形成。在西方国家, 45%的肾结石患者中有与高钙尿相关家庭史。异常高钙尿性肾结石症（Dent’s 病）是以低分子量蛋白尿、高钙尿、肾结石、肾钙质沉着及进行性肾功能衰竭为特征的X 连锁缺陷疾病。这种缺陷是由于编码氯离子通道CLC-5的CLCN5 基因的突变所致，该基因位于Xp11.22。

Silva等近来发现，即使血清1,25(OH)2D3 升高CLC-5 基因敲除的小鼠在低钙或高钙饮食下出现的高钙尿症是来源于骨骼和肾脏，而并不是肠道钙吸收增加所致；同时很多Dent 疾病的动物模型都已经建立，在尿钙排泄量显著的模型中发现了肾脏出现钙化改变。近曲小管吸收功能的缺陷可能会导致小管性PTH、维生素D受体蛋白及磷酸盐转运的障碍，并引起各种原因的结石的发生，但在特发性高钙尿中CLCN5 基因的突变却并不常见。1992年Coe主张高钙尿结石患者主要因肾小管功能多重障碍，以及磷酸盐转运障碍加速1,25-二羟维生素D₃合成导致肠道钙吸收增加。

（一）高钙尿（Hypercalciuria）的定义

高钙尿的定义很多。尿钙的分泌主要取决于饮食摄取，西方人每天排泄量在400到2000mg之间。1987年Pak给出的高钙尿的定义是：连续一周每日400mg钙，100mEq钠饮食后，24小时尿钙排泄量超过200mg。也可定义为每天每公斤体重尿钙排泄超过4mmg，或7mmol/男性，6mmol/女性。

Broadus的定义是尿钙排泄量超过0.11mg/100mL肾小球滤液。目前高钙尿用的较多定义是在随机饮食下，是指尿钙排泄大于7.5mmol/24h（300mg/24h，换算系数为0.025）或每天尿钙排泄大于4mg/kg。

（二）高钙尿的遗传和环境因素

特发性高钙尿是一种多基因变异的综合体，至今已鉴别或者发现了多种与高钙尿症相关的基因多态性。大约20%的特发性高钙尿患者都有结石家族病史，但结石家族病史并不能完全区分遗传因素和环境因素。Loredo等人通过对221个法裔加拿大家系进行统计学模型分析，这些入选的家系保证每家最少有2例含钙结石患者。计算机程序分析的结果显示单基因显性模型或者单基因显性/多基因杂合型和遗传关系最为密切。这两个遗传模型中，遗传率都达到了58%，这提示泌尿系结石的形成过程有遗传倾向。对于特发性高钙尿患者，基因发挥着潜在的作用，同时随着对肾小管病理生理学方面的研究，罕见的单基因缺陷并不是特发性高钙尿疾病的唯一原因。

Stechman等通过对同卵双生和异卵双生的人群研究来比较肾结石的遗传率，研究证实高钙尿的高遗传性。英国登记站曾检测了1747例成年女性孪生姐妹并得出高钙尿遗传率为52%，并且在尿钙的排泄相关性方面，单卵双生要比双卵双生高。VET登记站也研究发现单卵双生的姐妹肾结石的发生率（32.4%）也比双卵双生者高（17.3%）。结石病的遗传倾向很可能与结石的类型有关，基因决定了超过50%的尿钙排泄率。高钙尿可能发生在单基因缺陷和动物模型中。很早以前人们就发现特发性高钙尿表现出常染色体显性遗传特征，大约40%-69%的患者有肾结石家族史，而特发性高钙尿患者表现出相互独立的肠道、肾脏和骨对钙的转运失调，这也提示存在体内钙调节的系统性缺陷。

（三）高钙尿的类型

尿钙排泄量的增加是高钙尿的主要原因，很多研究发现，高钙尿患者体内存在钙代谢内环境稳定的系统性异常。钙主要在小肠吸收，经肾脏过滤，又从肾小管重吸收。甲状旁腺素（PTH）和1，25-二羟维生素D 参与调节体内钙的平衡，其调节的器官包括肾脏、肠道、骨骼和甲状腺，如果这些器官的调节功能发生异常，则会导致钙的代谢紊乱。

1974年，Pak研究表明高钙尿存在3种不同的类型：①.吸收性高钙尿，胃肠道对钙的吸收导致血钙增加从而引起尿钙增高形成高钙尿，肠道吸收增加导致的初始性异常；②肾性高钙尿，为原发性肾脏钙漏出，肾小管对钙重吸收障碍、肾钙漏出可以引起高钙尿；③重吸收性高钙尿（去矿化），原因是骨骼对钙的动员增强，主要由骨盐溶解所致。环境和遗传因素都可以影响上述机制，引起尿钙排泄增加的饮食因素包括过量的蛋白、高钠、高乙醇、高咖啡因和低纤维素的摄入，水摄入量的减少可以增加尿钙的浓度（图1-3）。

1．吸收性高钙尿

吸收性高尿钙实际上就是原发性肠道吸收钙的增加。它也包括继发于1,25-二羟维生素D₃增高和低磷酸盐血症导致的肠道钙吸收增加的患者。吸收性高钙尿的主要生理紊乱是由于肠道对钙的过度吸收，增加了肾脏对钙的滤过负荷；同时由于血钙的上升反馈性抑制了PTH 的分泌，使肾小管的钙重吸收减少，从而共同导致了尿钙排出量增加，由于高尿钙抵消了肠道过度吸收的钙，从而维持了血钙的平衡。

吸收性高钙尿症有三型：I型最为严重，无论摄钙量多少，高钙尿持续存在；II型只在摄钙量多时尿钙才增高，反之则降低；III型是由于肾磷阈低而使肾漏磷，引起轻度低血磷，后者促使1，25-二羟维生素D合成，导致肠对钙吸收增加及骨骼脱钙，终使尿钙升高，故III型又被作为失磷性高钙尿症。

图1    吸收性高钙尿示意图

图2   肾失磷性高钙尿示意图

研究者通过运用基因组学，对三个患有严重吸收性高钙尿的家庭进行连锁研究，对数评分为3.3有着非常显著性优势，并显示在1号染色体上的单一位点存在sAC基因的变异，此基因是二价阳离子和碳酸氢根离子的传感器，但是对这个序列变异的意义有待去进一步研究。针对钙敏感受体，维生素D受体基因多态性的研究反映了吸收性高钙尿的部分机理性研究。

钙敏感受体（Calcium-SensingReceptor, CASR）在钙稳态调节中起关键作用，Ca²⁺又是CASR 的主要激动剂，细胞外Ca²⁺能独立、快速地影响PTH的释放和肾小管细胞对钙的重吸收，维持机体钙平衡。CASR最关键的问题是，原发性高钙尿到底是由于该基因多态性改变还是位点突变所引起。CASR主要在甲状旁腺表达，此外肾小管、骨、小肠和甲状腺降钙素分泌细胞也都有表达。CASR还影响肠钙的吸收和骨的矿化。CASR的基因是编码钙膜蛋白G—蛋白受体—钙离子结合蛋白。人类CASR 基因定位于染色体3q13.3-21 长臂上，其cDNA 长度约为5.4 Kd，是由1079个氨基酸组成的多肽。作为钙离子的感受器，CASR通过刺激PTH 分泌调节血钙浓度,PTH 通过增加肾小管对磷酸盐分泌、促进25-二羟维生素D转变为1，25-二羟维生素D 和远曲小管对钙离子的重吸收等机制发挥作用。

CASR基因突变改变了感受器的位点，以至于有些突变增加了反馈的阈值，而从导致家族性低钙尿高钙血症。相反，当CASR对血钙过于敏感则会导致家族性高钙尿低钙血症，并有可能引起肾钙质沉着和肾结石的形成。最近发现CASR 的突变可表现为Bartter 综合征（V型）,这被认为是髓袢升支基底膜CASR的激活抑制了ROMK 钾通道，最终导致了钠盐的丢失。在肾脏髓质的集合管，激活的CASR 蛋白还可增加肾小管钙离子的浓度，CASR 减少抗利尿激素诱导的肾单位渗透性，这也限制了最大浓缩尿。这个机制通过增加矿物质离子的排泄，最大限度的减少了结石的形成，而当这个过程异常时，则导致泌尿系结石的产生。CASR 基因其多态性包括986Ala/Ser（A986S）和990Gly/Arg（G990R）等，CASR的986位以AA纯合子最常见，990位以RR 纯合子最常见，而1011位核苷酸未见C/G 多态改变。CASR基因多态性分布频率有明显的种族差异性。国内研究北京地区汉族健康年轻妇女中CASR基因多态性的分布频率以A、G为多，分别为83.7%~87%和87.8%。杨奕、王少刚、叶章群等研究发现人群中CASR第7外显子多态性在健康人、高钙尿患者基因多态性频率分布符合Hardy-Weinberg 定律。

CASR基因的多态性已经在肾结石和甲状腺功能亢进病人中报道过，Vezzoli 等研究了97名正常尿钙的尿结石患者、134名高钙尿结石患者和101 名正常尿钙的正常对照者，通过PCR 扩增和直接测序法评价了CASR 第7外显子单核苷酸基因多态，利用Logistic 多元分析，认为Arg990Gly 基因多态性可能促进CASR激活。后来又研究发现CASR 基因多态性（R990G）存在于高钙尿的女性（非结石患者）中，这种多态性现象对CASR有激活作用，并促进形成高钙尿，在增加钙排泄方面，R990G等位基因的杂合子和纯合子杂合型明显比纯合子高（7.59 vs 5.82），研究还发现，R990G等位基因在高钙尿女性患者中有15%发生率，而在尿钙正常中只占3%。杨奕等也对990 位GG纯合子在特发性高钙尿的人群，其个体的24h 尿钙排泄较为RR 纯合子个体明显增加（p<0.05）,提示990 位A/G 单核苷酸多态性可能增加CASR对胞外钙离子的敏感性，抑制PTH 的分泌，从而抑制尿钙在肾小管的重吸收，从而影响钙的排泄。并且他们认为CASR 基因可能是体内调节钙排泄的众多遗传成分中的一份，其第7 外显子990 位A/G 单核苷酸多态性能增加尿钙排泄，从而导致更易发生高钙尿。CASR 对肾小管钙离子的调控的确切机制虽然还不清楚，但可以确定的是高钙尿是结石形成中的一个重要的危险因素。

由于维生素D 在体内钙代谢调节和免疫应答过程中起重要的作用，研究维生素D受体（Vitamin D receptor, VDR）基因多态性与维生素D功能相关疾病易感性的关系已成为近来的研究热点。基因学方面的研究已经证实VDR 基因在高钙性肾结石中作用明显。有研究者通过对印度北方地区家族的研究，发现VDR 可作为确定高钙尿症的一个基因位点，VDR基因多态性可以解释骨矿物质密度和钙平衡，从而产生再吸收性型高钙尿，但更确切的研究还有待进行。此过程中，组织本身表达的VDR 蛋白可能会很重要，因为发现高尿钙病人外周血单核细胞中VDR 的表达增高[30]。VDR为亲核蛋白，其基因组DNA全长45kD,是类固醇激素-甲状腺受体超家族的成员，其与1,25(OH)2D3 结合后，可与靶基因上游启动子区或调控区域上的特定DNA 序列相结合，进而对靶基因的转录表达进行调控。人类VDR 基因位于常染色体12q13~14，由9个外显子和8个内含子组成，翻译起始密码子位于第二个外显子处，其编码蛋白质为427个氨基酸。

在I型吸收性高钙尿中，无论患者是否钙食抑制肠道高吸收都是存在的。肠道灌注研究已经表明空肠钙高吸收性，而不是在回肠。高钙尿患者肠道镁吸收是正常的，但草酸盐吸收增加。有两个观察表明其检测的钙吸收增加不依赖于维生素D。传统认为维生素D能够增加空肠，回肠对钙，镁的吸收，不包括草酸盐。此外，很多高钙尿患者无论是否采用皮质激素，正磷酸盐，或减少维生素D介导的钙吸收药物的治疗，其肠道钙吸收仍维持高水平。但是高达50%吸收性高钙尿患者的1,25-二羟维生素D₃增高，表明至少在某些个体，肠道吸收性钙增多是继发于维生素D产物的增多或敏感性的增加。

II型吸收性高钙尿是I型的变异，这种患者在正常饮食时尿钙分泌增加，但在低钙，低纳饮食时尿钙分泌正常。这种亚分类的III型高钙尿患者血清中磷酸盐低，这将刺激维生素D产量增多，继而促进肠道钙的吸收增加。在3个严重吸收性高钙尿家族中存在染色体1q23.3–24缺陷。

2．肾性高钙尿症

该症的生理紊乱在于原发性肾钙漏，即因肾小管的钙重吸收功能障碍导致了尿钙排泄增加。继而血循环中钙降低刺激PTH的增加。这将导致25-羟维生素D的羟基化转变为1,25-二羟维生素D₃，然后肠道钙吸收增加。这些效应能够代偿血清钙回复至正常，但以PTH和1,25-二羟维生素D₃增加为代价。有两个事实必须强调：首先，肠道钙吸收增加在吸收性高钙尿和肾性高钙尿都是存在的；其次，甲状旁腺的功能在吸收性高钙尿中是抑制的，但在肾性高钙尿中是促进的。吸收性高钙尿患者如果禁食时间很长至排除过量吸收钙后，其尿液钙水平是正常。但肾性高钙尿仍保持高水平尿钙。这两项标准：禁食后尿钙高水平以及甲状旁腺受激可以用来严格区分肾性和吸收性高钙尿。

                       图3   肾性高钙尿示意图

肾性高钙尿患者可伴有高血清肾钙素水平，而吸收性高钙尿患者则没有。另外，多达1/3肾性高钙尿患者曾有尿路感染史，但并不清楚感染是否是肾脏的感染。肾性高钙尿患者还可伴有低尿枸橼酸分泌。应用放射源标记肾性高钙尿患者，发现肾小管扩张，可能说明原发性的肾小管结构异常可能是肾性高钙尿的病因。此外，肾性高钙尿患者可出现糖耐量负荷反应，出现高尿钙反应。这些研究表明肾性高钙尿患者肾小管功能可能存在异常。在近端小管具有钠，钙，磷酸盐，镁的吸收功能障碍。肾性高钙尿可以继发于过量的食物钠盐的摄入。在正常受试者，每天240mEq的氯化钠负荷就能够诱导类似肾性高钙尿的生化改变，包括血清PTH和1,25-二羟维生素D₃升高，以及肠道钙吸收增加。呋塞米诱导的利钠作用也有类似作用。但是限制钠的摄入并不能能使高钙尿患者的尿钙转正常。

3．重吸收性高尿钙症（图4）

该症主要是由甲状旁腺机能亢进所致，由于甲状旁腺分泌PTH过多，使骨吸收增加，骨质脱钙，同时PTH也刺激肾脏加强合成1，25-二羟维生素D，造成肠道对钙的吸收增加，这些共同的作用打乱了血钙的平衡，结果是血钙上升。虽然PTH也会加强肾小管对钙的重吸收，但都无法克服肾的钙流失，最后的净作用是高钙尿。

图4   重吸收性高钙尿示意图

  当肠道钙吸收过多，血清钙浓度升高，但仍保持在正常范围。滤过钙量增多，抑制PTH分泌，这样肾小管钙吸收就会减少，继而1,25-二羟维生素D₃受抑。钙滤过的增加以及重吸收的减少将导致高钙尿。尽管甲状旁腺受抑和高钙尿，但血清钙水平重新得到建立。

4．其它疾病相关性高钙血症

4.1恶性肿瘤相关性高钙血症

原发性甲状旁腺亢进的门诊高钙尿患者最普遍的原因，而住院患者则是恶性肿瘤所致。在过去，院内高血钙的测定经常能为为隐性癌提供提示。目前完整PTH的检测能够完全区分高血钙是由甲状旁腺功能亢进引起或者其他原因。肺和乳腺占恶性肿瘤相关的高钙血症的60%，肾细胞癌占10-15%，头颈部占10%，淋巴瘤和骨髓瘤等血液病占10%。高血钙很少见于前列腺癌。恶性肿瘤相关的高钙血症很少导致肾结石。最初认为恶性肿瘤细胞的骨破坏是造成肿瘤高血钙的直接原因。然而高血钙并不发生在所有广泛转移的患者，甚至见于没有骨转移的患者。恶性肿瘤特别是多发性骨髓瘤分泌大量位于骨髓的细胞活素类刺激破坏性骨吸收。这类细胞素类称之为破骨细胞激活因子，包括前列腺素E，TNF-α，TNF-β，IL-1α,IL-1β和TGF-α,TGF-β。这些因子刺激破骨细胞释放足够的水解酶溶解骨质。

恶性肿瘤相关性高钙血症最主要的原因是肿瘤产生称之为“PTH相关多肽”的骨重吸收物质造成的，甚至在骨转移患者。这一临床症状称为恶性肿瘤的体液性高钙血症。PTH相关多肽由146个氨基酸构成，PTH只有84个氨基酸。这两个分子肽都具有调节矿物离子内稳态的能力，两者与骨和肾脏靶器官的同一受体结合。约80%的恶性肿瘤相关的高钙血症患者有由PTH相关多肽调节的恶性肿瘤的体液性高钙血。多达5%的淋巴瘤患者发生高血钙。几乎所有的T细胞淋巴病毒-1淋巴瘤或白血病在无骨转移的情况下发生高血钙。这些患者分泌促恶性肿瘤的体液性高钙血症相关激素。其他肿瘤可能通过分泌前列腺素E₂。前列腺素E₂可以刺激培养组织中破骨吸收。这种前列腺素可以由肿瘤或肿瘤免疫诱导出的单核和多核细胞产生。

4.2结节病和其他肉芽肿病

包括结节病，结核病, 组织胞浆菌病, 球孢子菌病, 麻风病, 硅肺病等很多的肉芽肿病被报道产生高血钙。在这些疾病中最易产生高血钙性肾结石的是结节病。结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性病症，好发于年轻人，以双侧淋巴结病，肺浸润，以及皮肤，眼睛损伤为特征。结节病性肉芽肿产生过多的1,25维生素D₃，导致肠道钙吸收增加，高血钙，以及多钙尿。虽然1,25维生素D₃正常转化发生在肾脏，但结节病患者肺泡巨噬细胞和淋巴结细胞胞浆中能够合成此类激素。具有典型症状的结节病和其他高血钙疾病的区分并不困难。当然只有肾结石的临床症状的时候就会碰到麻烦。结节病与周期性高血钙症的鉴别有时非常困难，但PTH的纯化检测就要简单的多。大多数结节病患者的PTH水平很低，甚至难以测定。临床观点认为一项重要的鉴别方法就是利用甾类激素进行尝试性治疗。所有结节病患者应用短效糖皮质激素干预后，血清钙水平会发生下降。类固醇作用于结节病患者的肠道粘膜，降低肠道钙吸收。而在原发性甲状旁腺亢进症患者则是作用于骨质，刺激骨质重吸收。

4.3 糖皮质激素性高血钙

糖皮质激素通过作用于骨质，肠道，甲状旁腺来影响钙代谢。在这之中，对骨的作用最重要。糖皮质激素过多将导致骨重吸收增加，骨形成及骨质减少。泼尼松抑制肠道钙吸收，这一作用能够降低血清钙和尿液钙分泌。糖皮质激素这一作用已被用来治疗结节病有关的高血钙症。此外糖皮质激素具有直接刺激甲状旁腺的作用。氢化可的松已被证实可以刺激组织培养的鼠甲状旁腺PTH的释放。给正常受试者快速输注氢化可的松可以短暂提高PTH水平，而血清钙则无变化。肾结石在Cushing’s症中并不少见，1932年首例报道的Cushing’s症具有结石病。

4.4嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤发生高血钙多见于具有原发性甲状旁腺机能亢进，甲状腺管道样癌，肾上腺瘤并存的多发性内分泌瘤II型患者。儿茶酚胺类可以在体外刺激PTH分泌，也可以刺激破骨细胞介导的骨吸收。胰腺的胰岛细胞瘤同样也分泌导致高血钙的肠血管活性多肽。

4.5家族性低尿钙高血钙症

家族性低尿钙高血钙症是一种常染色体显性遗传的良性病症，主要表现为儿童的高血钙。患者倾向表现为无症状和缺少原发性高血钙症的典型症状。可由其血亲亲属的高血钙记载来诊断，另外在最好未经治疗的情况下。

4.6医源性高血钙综合征

噻嗪类利尿剂通过增加钙肾小管重吸收，减少血容量，增强靶器官对PTH的敏感性可能导致高血钙综合征的发生。在一些患者噻嗪类利尿剂的应用可能掩盖轻微的原发性高血钙症。同样锂可能会诱导产生原发性高血钙症相似症状。经雌激素和抗雌激素(三苯氧胺)治疗的乳癌广泛骨转移的患者有过高血钙综合征的报道。这可能由于骨转移治疗产生的细胞毒性效应。

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