高尿酸尿：是结石形成最常见的因素？

人类没有将嘌呤代谢产物尿酸转变为水溶性的尿囊素的能力。因此，人类血液中尿酸是其它哺乳动物10倍。人类不单产生过量相对不溶的尿酸，并且排泄代谢产生的酸性尿。尿酸进入尿液后，主要以两种形式存在：自由酸和尿酸盐，后者主要与钠形成复合物。尿酸钠的溶解能力约是自由酸的20倍，并且在正常条件下不形成结晶。1968年Gutman和Prien 观察到痛风或高尿酸患者不单形成尿酸结石，也形成草酸钙结石。1969年Smith发现对比正常受试者，原发性草酸钙结石患者的血清尿酸浓度较高。此后Coe’s 实验室进行了关于高尿酸尿和草酸钙结石的研究。

一、 高尿酸尿定义

高尿酸尿是指24小时尿酸的排泄在女性超750 mg/24h（4.16mmol/24h，换算系数为0.00594），男性超800mg/24h。

二、流行病学

在美国，尿酸结石占泌尿系结石的5-10％。约15-20％的含钙结石患者有高尿酸尿，大约20％的痛风患者有尿酸结石。在欧洲高尿酸尿的发病与美国相似，但高尿酸尿存在一定的地域差异。例如，在以色列，尿酸结石在所有结石的构成比中占到40％。在东南亚农村儿童中尿酸性膀胱结石是常见形式。尿酸结石多见于男性，80~ 90％的高尿酸尿性含钙肾结石的患者是男性。痛风在男性多见，只有5％的病例发生在女性。

大多数尿酸结石与痛风无关，尿量不足和酸性尿是尿酸结石的重要原因。高尿酸尿性含钙肾结石和痛风素质通常见于中年，男性痛风发病的高峰年龄在45岁左右。高尿酸尿在儿童肾结石中占2-8%，高钙尿的病因包括骨髓增生障碍、慢性关节过度活动、胰岛素抵抗及单基因代谢性疾病，如Lesch-Nyhan 综合征等。

三、高尿酸尿症的病理生理

尿酸溶解度取决于其在尿中的浓度和尿pH。pH值低于5.5，尿酸几乎以不溶解的原形存在。尿酸结石形成的机制包括：（1）尿的酸性环境，（2）尿量不足，（3）高尿酸尿。持续酸性尿（pH值<5.5）是在尿酸结石患者中所观察到的最重要因素。

（1）尿的酸性环境

肾脏排泄尿酸的障碍可以引起尿酸结石，同时伴有酸性尿的产生。目前的分子生物学鉴定发现尿酸盐的转运包括人尿酸盐转运体1（hURAT1），并且对特发性低尿酸血症和尿酸结石的受试人群的调查发现，hURAT1 的功能也存在异常。事实表明高尿酸尿结石患者的肾小管可能有尿酸调控改变。80-90%的高尿酸性尿结石患者是男性，但是约70%的含钙石患者并无高尿酸尿。相比单纯草酸钙结石，尿酸和草酸钙复合性结石患者尿液PH值较低。尿酸在尿液的过饱和是尿酸结晶形成的主要原因。目前还没有已知的尿酸结晶抑制物，如果尿液中尿酸过饱和，晶体就将析出。不溶性尿酸的溶解度在37 ⁰ C时是100mg/l。正常24小时尿酸排泄量为500-600mg/L，尿液在PH<6时经常是过饱和。当PH=5时，1L尿液中可以溶解100mg尿酸，当PH=6时，能够溶解500mg。

尿酸结石患者一般尿液酸化周期变长。正常人群因餐后碱潮后尿液PH值高于6.5，其尿液PH值有所变化。尿酸结石患者尿液PH值为5.5 ± 0.4，草酸钙结石患者为6 ± 0.4。晚餐中外源性嘌呤的摄入导致固定酸的产生，降低PH值。在一项研究发现多达26%的正常人群的首日尿液PH值>5.7，而仅仅10%的痛风或尿酸结石患者首日PH>5.7。痛风患者相对于正常受试者排泄较少的氨和较多的可滴定酸。尿液较低铵的准确机制尚不清楚。氨由小管细胞经谷氨酰胺脱酰胺或去氨基作用产生。然后弥散进入管腔，与质子结合形成不可弥散的NH₄^＋离子。这个结果缓冲尿液酸性PH值，导致可滴定酸减少。谷氨酰胺脱氨作用的障碍导致肾脏NH₃产生不足和尿酸增加。NH₄⁺酸强度是9，因而NH₃能够接受PH<7的小管中的质子，而不降低PH值。尿液中NH₄ ⁺占据了尿酸分泌量的60-70%。因此，氨的减少能够广泛影响尿液PH值。

（2）高尿酸尿

尿酸通过加速成核来促进尿液草酸钙结晶。向过饱和的草酸钙溶液中添加尿酸晶体能够诱导一定的基于尿酸的草酸钙晶体的析出。尿酸钠和尿酸晶体能够促使溶液。Robertson提出尿酸钠可通过抑制草酸钙晶体生长抑制因子来诱导草酸钙结石生长。尿酸钠可以吸收诸如肝磷脂等葡萄糖胺聚糖和诸如糖肽等其它尿液大分子物质，从而抑制大分子物质在草酸钙晶体生长中的抑制作用。

过量嘌呤饮食的摄入是高尿酸尿的主要原因。此外一些患者容易产生过量的尿酸，可能与内源性嘌呤代谢旺盛有关。此类患者即使在去嘌呤饮食的情况，尿液尿酸的排泄也比正常人要多。绝大多数的草酸钙结石患者血液尿酸浓度正常。正常人群嘌呤摄入增多也只是在短期内导致血液尿酸水平在正常高值或异常水平。正常人群嘌呤超量饮食后其血液尿酸往往正常。痛风或尿酸结石患者呈现出两种代谢缺陷，尿酸产生过多和肾脏尿酸排泄障碍。原发性痛风患者尿酸产生过多的准确的机制尚不清楚。与尿酸生物合成的酶缺陷无关。可能是由于痛风或尿酸结石患者比无此类病症患者饮食更多的嘌呤。痛风患者也具有轻度的尿酸盐清除下降。痛风患者尿酸盐/胰岛素清除率比例与正常受试者相比在任何血尿酸盐浓度的条件下都低。

痛风素质的患者有持续性的酸性尿（pH值<5.5）和血清尿酸水平升高。这些患者尿液中尿酸水平可能会升高或在参考范围内。尽管目前对低尿pH值并不完全清楚，但最近的研究表明，正常尿pH的结石患者与酸性尿结石患者相比较，他们在糖尿病和胰岛素抵抗之间的关系上存在差异。因此，特发性尿酸结石患者可能是与胰岛素抵抗有关的全身性疾病。胰岛素抵抗的一项重要表现，是由于存在轻度的铵排泄障碍，而导致尿酸结石的形成。酸性尿和尿酸性结石在非胰岛素依赖型糖尿病患者中要比无糖尿病的尿结石患者中多见。这些患者表现为腹部肥胖、血脂升高、动脉高压、血糖异常、高尿酸尿、正常血尿酸和低尿pH值，这些导致尿酸结石形成的具体发病机制仍需要进一步的研究。尿pH昼夜变化的紊乱以及饮食因素也是酸性尿的重要因素。

高尿酸尿最常见的原因是增加饮食中嘌呤的摄入量，其它遗传性或后天因素（如痛风）也是重要因素，高尿酸尿患者可能会形成尿酸性或草酸钙结石，这与尿中尿酸的过饱和的关。纯尿酸结石的比例很低，大概只占5％，这可能是因为导致尿酸结石形成的低尿pH值，也容易导致草酸钙结晶的形成有关。尿酸结晶也可成草酸钙结石形成的异质核，由异质成核作用导致草酸钙结石的形成。尿酸钠可能是草酸钙结石异质形核的诱导因子，或诱导某些抑制剂的吸收。低尿量可以导致尿中尿酸的过饱和，有助于尿酸结石的形成。尿酸是嘌呤代谢的主要终未产物。相对不溶于水高动物性饮食也可以导致尿酸排泄增加和尿液pH值下降的重要原因。长期慢性腹泻也可能导致尿酸性肾结石，其机理主要是腹泻导致碱性液体丢失，使尿液减少和尿液pH值下降。Pak等认为纯尿酸结石与慢性腹泻和痛风体质关系大，而较少合并高尿钙和低枸橼酸尿；混合性的尿酸与草酸钙石则与痛风体质关系大。较多学者也认同尿酸结石的形成与痛风体质和慢性腹泻综合症有较紧密的联系。

特别在儿童，诸如急性白血病等骨髓增生障碍是严重高尿酸尿的重要成因。患者在治疗之前就应加用别嘌呤醇预防这种症状的形成。细胞毒化疗导致细胞坏死，释放大量核酸，核酸会被转变为尿酸。大量的高尿酸可能会导致晶体塞住肾内收集系统及双输尿管。这可能发生在无肾绞痛以及少尿或无尿的情况下。尿酸结石患者的评估需要观察每日尿PH值测定和各种排泄物的PH指示剂或试纸纪录，确定血液和尿液尿酸水平，估计嘌呤饮食摄入程度，并且分析工作和娱乐时脱水情况。如果患者有尿酸血症的证据，评估中需包含简单的调查来排除骨髓组织增殖或肿瘤性疾病。尿酸铵结石占所有结石的0.2%，有三种因素诱发这种少见结石。首先是过量尿酸排泄时存在尿素分解性感染，其次是尿液磷酸盐的缺乏，最后是发展中国家儿童的水摄入过少。治疗包括去除感染及去除感染石或恢复正常磷酸盐的代谢。尿酸铵肾结石见于有泻药滥用史的妇女。这些妇女排泄少量低纳，柠檬酸盐，钾的浓缩尿。长期胞外血容量的不足以及胞内酸中毒产生有利于产生尿酸铵结晶的尿液环境。